INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia: TOPAMAX® está indicado como Monoterapia en pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico o para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia.

TOPAMAX® está indicado como terapia adjunta en adultos y niños (de 2 años o mayores) con crisis de inicio parcial y crisis generalizadas tónico-clónicas.

TOPAMAX® también está indicado en adultos y niños como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Migraña: TOPAMAX® está indicado en adultos para el tratamiento profiláctico de la cefalea migrañosa. La utilidad de TOPAMAX® en el tratamiento agudo de cefaleas migrañosas no ha sido estudiada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

El nombre químico del Topiramato es sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-ß- D-fructopiranosa.

La fórmula empírica es C12H21NO8S. El peso molecular es 339.36. La fórmula estructural es:

El topiramato es un polvo blanco cristalino con sabor amargo. El topiramato es más soluble en soluciones alcalinas que contienen hidróxido de sodio o fosfato de sodio, y que tienen un pH de 9 a 10. Es libremente soluble en acetona, cloroformo, dimetilsulfóxido y etanol. La solubilidad en agua es 9.8 mg/mL. Una solución saturada tiene un pH de 6.3.

Propiedades farmacocinéticas: El perfil farmacocinético de Topiramato en comparación con otros fármacos antiepilépticos muestra una vida media plasmática larga, farmacocinética lineal, depuración predominantemente renal, ausencia significativa de unión a proteínas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

El topiramato no es inductor potente de enzimas metabolizadoras de fármacos, puede ser administrado sin considerar los alimentos y el monitoreo rutinario de concentraciones plasmáticas no es necesario. En estudios clínicos, no hubo una relación consistente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o eventos adversos.

Absorción: El topiramato se absorbe bien y de manera rápida. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a sujetos sanos, se alcanzó un pico de concentración plasmática promedio (Cmax) de 1.5 mcg/ml dentro de un periodo de tiempo de 2 a 3 horas (Tmáx). En base a la recuperación de la radiactividad en la orina, el porcentaje de absorción promedio de una dosis oral de 100 mg de 14C-topiramato fue al menos del 81%. No existió efecto clínicamente significativo de la comida sobre la biodisponibilidad de topiramato.

Distribución: Generalmente entre 13%-17% de topiramato está unido a proteínas plasmáticas. Se ha observado una baja capacidad en los sitios de unión de los eritrocitos para topiramato, los cuales se saturan por encima de concentraciones plasmáticas de 4 mcg/ml. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. El volumen aparente promedio de distribución fue 0.8 a 0.55 L/kg para dosis únicas varía de 100 a 1,200 mg. Se detectó un efecto del género sobre el volumen de distribución, siendo los valores para mujeres cerca de 50% de aquellos de los hombres. Esto se atribuye al mayor porcentaje de grasa corporal en mujeres y no es de consecuencia clínica.

Metabolismo: El topiramato no se metaboliza en forma extensa (~ 20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta en un 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado seis metabolitos producto de la hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación, caracterizados e identificados a partir de plasma, orina y heces en seres humanos. Cada metabolito representa menos del 3% de la radiactividad total excretada después de la administración de 14C-topiramato. Dos metabolitos, que conservan gran parte de la estructura de topiramato fueron analizados y se encontró que tenían una pequeña actividad anticonvulsiva o bien no tenían ninguna actividad.

Eliminación: En humanos, la principal ruta de eliminación de Topiramato sin cambios y sus metabolitos es el riñón (por lo menos el 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de una dosis de 14C-topiramato fue excretada sin cambios en la orina en un periodo de cuatro días. Después de una dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, la depuración renal media fue de aproximadamente 18 mL/min y 17 mL/min respectivamente.

Existe evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. Esto está soportado por estudios de ratas en donde el topiramato fue coadministrado con probenecid, y se observó un aumento significativo en la depuración renal de topiramato. En general, la depuración plasmática es aproximadamente de 20 a 30 mL/min en humanos después de la administración oral.

El topiramato presenta baja variabilidad inter-sujeto en las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética de topiramato es lineal con la depuración plasmática permaneciendo constante y el área bajo la curva de la concentración plasmática aumentando de manera proporcional a la dosis en un rango de dosis de 100 a 400 mg de dosis individuales en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardar de 4 a 8 días en alcanzar concentraciones plasmáticas de estado estacionario.

La Cmax media, después de la administración de dosis orales múltiples de 100 mg dos veces al día, en sujetos sanos fue de 6.76 mcg/mL. Después de la administración de dosis múltiples de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática fue aproximadamente 21 horas.

Uso con otros fármacos antiepilépticos: La administración de dosis múltiples de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, de manera concomitante con fenitoína o carbamazepina muestra incrementos en las concentraciones plasmáticas de topiramato proporcionales a la dosis.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: La depuración plasmática y renal de topiramato disminuye en pacientes con daño moderado y severo en la función renal (ClCR < 70 ml/min). Como resultado, se esperan concentraciones plasmáticas de topiramato en estado estacionario más altas para una dosis dada en pacientes con insuficiencia renal en comparación con aquellos con una función renal normal. Además, los pacientes con insuficiencia renal requerirán un tiempo más prolongado para alcanzar el estado estacionario con cada dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, se recomienda la mitad de la dosis habitual inicial y de mantenimiento (ver Dosis y vía de administración-Poblaciones especiales, Insuficiencia renal).

El topiramato es removido efectivamente del plasma por hemodiálisis. Un periodo prolongado de hemodiálisis puede causar que la concentración de topiramato disminuya por debajo de los niveles que se requieren para mantener el efecto anticonvulsivo. A fin de evitar rápidas disminuciones en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, se puede requerir una dosis complementaria de topiramato. El ajuste real debe tenerse en cuenta. 1) La duración del periodo de diálisis, 2) índice de eliminación del sistema de diálisis que se está utilizando, y 3) la depuración renal efectiva de topiramato en el paciente a ser dializado.

Insuficiencia hepática: La depuración plasmática de topiramato disminuye en una media del 26% en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. Por lo tanto, topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Adultos mayores: La depuración plasmática de topiramato no cambia en sujetos adultos mayores, en ausencia de padecimiento renal subyacente.

Población pediátrica (hasta los 12 años de edad): La farmacocinética de topiramato en niños, al igual que en los adultos que reciben terapia coadyuvante, es lineal, con la depuración independiente de la dosis y de las concentraciones plasmáticas en estado estacionario aumentando en proporción a la dosis. Los niños; sin embargo, tienen una depuración más alta y una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis mg/kg pueden ser menores en niños en comparación con adultos. Al igual que en adultos, los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones plasmáticas en estado estacionario.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos, Código ATC: N03AX11.

El topiramato es clasificado como un monosacárido-sulfamato sustituido. Se desconoce el mecanismo exacto a través del cual el topiramato ejerce su efecto anticonvulsivo y para profilaxis de la migraña. Mediante estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas se han identificado tres propiedades que potencialmente pudieran contribuir a la eficacia antiepiléptica del topiramato.

Se observó que el topiramato bloqueó los potenciales de acción cuando estos son generados de forma repetitiva a través de una despolarización neuronal sostenida de forma dependiente del tiempo, lo cual sugiere una acción de bloqueo de los canales de sodio estado dependiente. El topiramato incrementa la frecuencia a la cual el ácido g-aminobutírico (GABA) activa a los receptores GABAA, y mejoró la habilidad del GABA para inducir el flujo de iones de cloro a la neurona, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio.

Este efecto no fue bloqueado por flumazenil, un antagonista de las benzodiacepinas, de igual forma la duración del tiempo de apertura de canal no fue incrementado por topiramato, diferenciando el topiramato de los barbitúricos que modulan los receptores GABAA.

Debido a que el perfil antiepiléptico de topiramato difiere notoriamente del de las benzodiacepinas, éste pudiera modular un subtipo de receptor GABAA no sensible a benzodiacepinas. El topiramato antagonizó la habilidad del kainato para activar al receptor kainato/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4 propiónico), que es un subtipo de receptor del aminoácido excitatorio (glutamato), pero no tiene un efecto aparente sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en el subtipo de receptor de NMDA. Estos efectos de topiramato fueron dependientes de la concentración en un intervalo de 1 mcM a 200 mcM, con actividad mínima observada en 1 mcM a 10 mcM.

Además, el topiramato inhibe a algunas de las isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica conocido y no se piensa que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica de topiramato.

En estudios de modelos animales, el topiramato tiene una actividad anticonvulsiva en las pruebas de crisis convulsiva por “electroshock” en ratas y ratones (MES, por sus siglas en inglés “mouse maximal electroshock seizure) y es efectivo en los modelos de epilepsia en roedores, lo cual incluye a las crisis tónicas y de ausencia presentes en las ratas con crisis epilépticas espontáneas (SER, por sus siglas en inglés “spontaneous epileptic rat”) y en las crisis tónico clónicas inducidas en ratas a través de estimulación eléctrica repetida (kindling) en la amígdala o por isquemia global. El Topiramato es sólo débilmente efectivo en el bloqueo de las convulsiones clónicas inducidas por el antagonista del receptor GABAA, pentilentetrazol.

En los estudios en ratones en los cuales se administró topiramato y carbamacepina o fenobarbital de manera concomitante, se observó una actividad anticonvulsiva sinérgica, mientras que con la combinación con fenitoína se obtuvo una actividad anticonvulsiva aditiva. En los estudios controlados de terapia adjunta, no se ha demostrado una correlación entre la concentración plasmática mínima de topiramato y su eficacia clínica. No hay evidencia de tolerancia en el hombre.

Estudios clínicos sobre Epilepsia: Los resultados de estudios clínicos controlados establecieron la eficacia de TOPAMAX® Tabletas como monoterapia para adultos y niños (6 años de edad y mayores) con epilepsia, como terapia coadyuvante en adultos y pacientes pediátricos de 2-16 años de edad con crisis parciales de inicio o convulsiones tónico clónicas primariamente generalizadas, y en pacientes de 2 años de edad y mayores con convulsiones asociadas a síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia: La efectividad de topiramato como monoterapia en adultos y niños de 6 años de edad y mayores con reciente diagnóstico de epilepsia fue establecida en 4 estudios aleatorizados, paralelos, de doble ciego. El estudio EPMN-106 fue conducido en 487 pacientes (6 a 83 años de edad) quienes tuvieron diagnóstico reciente de epilepsia (parcial de inicio o generalizada) o un diagnóstico de epilepsia recurrente mientras no consumiera fármacos antiepilépticos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir topiramato 50 mg/día o topiramato 400 mg/día. Los pacientes permanecieron en la fase doble ciego hasta que experimentaban una primera crisis parcial o convulsión tónico-clónica generalizada, hasta el término de la fase doble ciego 6 meses después de la aleatorización del último sujeto, o hasta el abandono por razones específicas del protocolo. La valoración de eficacia primaria fue basada en la comparación entre los grupos con dosis de topiramato con respecto al tiempo de aparición de la primera crisis parcial o convulsión tónico-clónica generalizada durante la fase doble-ciego. La comparación de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo de aparición de la primera convulsión favoreció a topiramato 400 mg/día sobre topiramato 50 mg/día (p = 0.0002, prueba log rank). La separación entre grupos en favor del grupo con dosis más altas ocurrió tempranamente en la fase de ajuste de la dosis y fue estadísticamente significativa tan pronto como a las 2 semanas post-aleatorización (p = 0.046), cuando, siguiendo el esquema semanal de ajuste de dosis, los sujetos en el grupo con la dosis mayor alcanzaron una dosis máxima de topiramato de 100 mg/día. El grupo con dosis mayores también fue superior comparado con el grupo de dosis más bajas con respecto a la proporción de sujetos que permanecieron sin convulsiones, basados en estimaciones de Kaplan-Meier, por un mínimo de 6 meses de terapia (82.9% contra 71.4%; p = 0.005), y por un mínimo de 1 año de terapia (75.7% contra 58.8%; p = 0.001). La proporción del estimado de la tasa de riesgo en el tiempo para la aparición de la primera convulsión fue de 0.516 (Intervalo de Confianza 95%, 0.364 a 0.733). Los efectos del tratamiento con respecto al tiempo para la aparición de la primera convulsión fueron consistentes a los largo de varios subgrupos de sujetos definidos por edad, sexo, región geográfica, peso corporal basal, tipo de convulsión basal, tiempo transcurrido desde el diagnóstico y uso de fármaco antiepiléptico basal.

En el estudio YI, un estudio monocéntrico, en pacientes con edades de los 15 a los 63 años, con convulsiones parciales de inicio refractarias (n = 48) fueron cambiados de su tratamiento existente a TOPAMAX® 100 mg/día o 1000 mg/día como monoterapia. El grupo con dosis altas fue estadísticamente superior al grupo de dosis bajas por variables de eficacia. 54% de los pacientes con dosis altas cumplieron la monoterapia comparados con 17% en el grupo de dosis bajas con la diferencia entre las dosis siendo estadísticamente significativa (p = 0.005). La media de tiempo para la salida fue significativamente superior en el grupo con dosis altas (p = 0.002). El investigador y las evaluaciones globales del sujeto para la respuesta clínica favorecieron estadísticamente al grupo con dosis altas (≤ 0.002).

En el estudio EPMN-104, los pacientes pediátricos y adultos (6-85 años de edad) con diagnóstico reciente de epilepsia (n = 252) fueron aleatorizados en los grupos de dosis bajas (25 a 50 mg/día) o de dosis altas (200 o 500 mg/día) basados en su peso corporal. En total, 54% de los pacientes con dosis altas y 39% de los pacientes con dosis bajas fueron reportados libres de convulsiones durante la fase de doble ciego (p = 0.022). El grupo con dosis altas fue también superior al de dosis bajas con respecto a la distribución en la frecuencia de las convulsiones (p = 0.008) y en la diferencia en cuanto al tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera convulsión a lo largo de tres estratos de concentraciones plasmáticas de topiramato (p = 0.015).

En el estudio EPMN-105, pacientes con edades de los 6-84 años con diagnóstico reciente de epilepsia (n = 613) fueron aleatorizados para recibir tanto 100 o 200 mg/día de TOPAMAX® o tratamiento antiepiléptico estándar (carbamazepina o valproato). TOPAMAX® fue por lo menos tan eficaz como carbamazepina o valproato en la disminución de convulsiones en estos pacientes; los intervalos de confianza del 95% para la diferencia entre los dos grupos de tratamiento fueron estrechos e incluyeron el cero, indicando que no existía diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. Los dos grupos de tratamiento fueron incluso comparables con respecto a todos los criterios de valoración de eficacia y utilidad clínica incluyendo tiempo para la salida, proporción de sujetos libres de convulsiones y tiempo transcurrido a la primera convulsión.

Pacientes (n = 207; 32 con edades ≤ 16 años) quienes completaron la fase doble ciego del estudio YI y EPMN-104 fueron reclutados en un estudio de extensión a largo plazo con la mayoría de los pacientes recibiendo TOPAMAX® durante 2 a 5 años. En esos estudios, se demostró eficacia sostenida con la administración a largo plazo de TOPAMAX® como monoterapia. No existió algún cambio significativo en la dosificación durante el periodo de extensión y no hubo indicación de la efectividad de TOPAMAX® como monoterapia disminuida con exposición continua.

Terapia coadyuvante:

Ensayos controlados en pacientes con crisis parciales de inicio:

Adultos con crisis parciales de inicio: La efectividad de topiramato como tratamiento adyuvante para adultos con crisis parciales de inicio fue establecida en seis estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, dos estudios comparando varias dosis de topiramato y placebo, y cuatro comparando dosis únicas con placebo en pacientes con historial de crisis parciales de inicio, con o sin crisis secundariamente generalizadas.

A los pacientes en estos estudios se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos adicionales a TOPAMAX® Tabletas o placebo. En cada estudio, los pacientes fueron estabilizados a dosis óptimas de sus concomitantes fármacos antiepilépticos durante la fase basal con duración de 4 a 12 semanas. Los pacientes que experimentaban un número mínimo pre especificado de crisis parciales de inicio, con o sin generalización secundaria, durante la fase basal (12 convulsiones para la base de 12 semanas, 8 para la base de 8 semanas o 3 para la base 4 semanas) fueron asignados de manera aleatoria a placebo o a dosis específica de TOPAMAX® Tabletas en adición a sus otros fármacos antiepilépticos.

Enseguida de la aleatorización, los pacientes iniciaron la fase doble ciego del tratamiento. En cinco de los seis estudios, los pacientes recibieron el medicamento activo comenzando a los 100 mg por día; la dosis se incrementó posteriormente en 100 mg o 200 mg/día semanalmente o cada 2 semanas hasta que la dosis asignada se alcanzaba, a menos que la intolerancia previniera incrementos. En el sexto estudio (119), las dosis iniciales de 25 o 50 mg/día de topiramato continuaron con sus respectivos incrementos semanales de 25 o 50 mg/día hasta alcanzar las dosis meta de 200 mg/día. Después del ajuste de la dosis, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 4, 8 o 12 semanas. Los números de pacientes aleatorizados a cada dosis, y la media actual así como dosis medianas en el periodo de estabilización se muestran en las tablas 2 y 3.

Pacientes pediátricos en edades de 2-16 años de edad con crisis parciales de inicio: La efectividad de topiramato como tratamiento coadyuvante para pacientes pediátricos en edades de los 2 a 16 años con crisis parciales de inicio fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, que comparaba topiramato y placebo en pacientes con historia de crisis parciales de inicio, con o sin convulsiones secundariamente generalizadas.

Los pacientes en este estudio podían recibir un máximo de dos fármacos antiepilépticos adicionales a TOPAMAX® Tabletas o placebo. En este estudio, los pacientes fueron estabilizados a dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante una fase basal de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron por lo menos seis crisis parciales, con o sin convulsiones secundariamente generalizadas, durante la fase basal fueron asignados aleatoriamente a placebo o TOPAMAX® Tabletas en adición a sus otros fármacos antiepilépticos.

Posterior a la aleatorización, los pacientes iniciaron la fase doble ciego del tratamiento. Los pacientes recibieron el medicamento activo iniciando con 25 o 50 mg por día; la dosis fue aumentada en incrementos de 25 mg a 150 mg/día cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis asignada de 125, 175, 225 o 400 mg/día basada en el peso de los pacientes hasta alcanzar a una dosis de 6 mg/kg/día, a menos que la intolerancia previniera los incrementos. Después del ajuste, los pacientes entraban en un periodo de estabilización de 8 semanas.

Estudios controlados en pacientes con convulsiones tónico-clónicas primariamente generalizadas: La efectividad del topiramato como tratamiento adyuvante para convulsiones tónico- clónicas primariamente generalizadas en pacientes de 2 años de edad y mayores fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que comparaba dosis únicas de topiramato y placebo.

Los pacientes en este estudio podían recibir un máximo de dos fármacos antiepilépticos adicionales a TOPAMAX® o placebo. Los pacientes fueron estabilizados a dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante una fase basal en 8 semanas. Los pacientes que experimentaron por lo menos tres crisis convulsivas tónico-clónicas primariamente generalizadas durante la fase basal fueron asignados de manera aleatoria a placebo o TOPAMAX® en adición a sus otros fármacos antiepilépticos.

Posterior a la aleatorización, los pacientes iniciaron una fase doble ciego del tratamiento. Los pacientes recibieron el medicamento activo iniciando con 50 mg/día para cuatro semanas; la dosis se incrementó posteriormente en incrementos de 50 a 150 mg/día cada 2 semanas hasta la dosis asignada de 175, 225 o 400 mg/día basado en el peso corporal del paciente hasta aproximarse a dosis de 175, 225 o 400 mg/día basado en el peso corporal del paciente hasta alcanzar la dosis de 6 mg/kg por día, a menos que la intolerancia previniera el incremento. Después del ajuste, los pacientes entraban en un periodo de estabilización de 12 semanas.

Ensayos controlados en pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut: La efectividad de topiramato como terapia coadyuvante para las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut fue establecido en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo comparando una sola dosis de topiramato con placebo en pacientes de 2 años de edad o mayores.

Los pacientes en este estudio podían recibir un máximo de dos fármacos antiepilépticos adicionales a TOPAMAX® o placebo. Los pacientes que experimentaban por lo menos 60 convulsiones mensuales antes de entrar al estudio, fueron estabilizados en dosis óptimas de sus fármacos antiepilépticos concomitantes durante una fase basal de cuatro semanas. Posterior al estado basal, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a placebo o TOPAMAX® en adición a sus otros fármacos antiepilépticos. El medicamento activo fue ajustado iniciando con 1 mg /kg/día durante una semana; la dosis fue aumentada a 3 mg/kg/día durante una semana y luego a 6 mg/kg/día. Después del ajuste de dosis, los pacientes entraron en un periodo de estabilización de 8 semanas. Las mediciones primarias de efectividad fueron el porcentaje de reducción en crisis que provocan caídas y una escala parental global de la intensidad de las convulsiones.

En todos los estudios con terapia de adición, la reducción en la tasa de convulsiones desde el estado basal durante toda la fase de doble ciego fue medida. La mediana del porcentaje de reducciones en las tasas de convulsión y las tasas de respuesta (fracción de los pacientes con por lo menos 50% de reducción) por grupo de tratamiento para cada estudio se muestran más adelante en la tabla 1. Como se describió previamente, la mejoría global en la severidad de las convulsiones también fue valorada en el estudio de Lennox-Gastaut.

Tabla 1. Resultados de eficacia en estudios de epilepsia doble ciego, controlados por placebo de adición

Comparación con placebo: a p = 0.080; b p ≤ 0.010; c p ≤ 0.001; d p ≤ 0.050; e p = 0.065; f p ≤ 0.005; g p = 0.071;

h El % mediano de reducción y el % de respondedores se reportan para convulsiones TCPG;

i % mediano de reducción y % de respondedores para crisis que provocan caídas, por ejemplo crisis tónicas y atónicas;

j Porcentaje de sujetos que mejoraron mínimamente, bastante, o mucho del estado basal.

* Para protocolos YP y YTC, las dosis objetivo específicas para el protocolo (< 9.3 mg/kg/día) fueron asignadas en base al peso de los sujetos a una dosis aproximada de 6 mg/kg/día; estas dosis corresponden a dosificaciones mg/día de 125, 175, 225, y 400 mg/día.

Los análisis de los subconjuntos de la eficacia antiepiléptica de TOPAMAX® Tabletas en estos estudios no mostró diferencias en función del género, raza, edad, tasa basal de convulsiones, o fármacos antiepilépticos concomitantes.

Estudios clínicos de migraña: El programa de desarrollo clínico para evaluar la eficacia de TOPAMAX® en la profilaxis de migraña incluyó dos estudios pivote multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, paralelos conducidos en Norte América (MIGR-001 y MIGR-002). El objetivo primario de la eficacia fue la reducción de la frecuencia de la cefalea migrañosa, medida por el cambio en la tasa de 4 semanas de migraña de la fase basal a la fase de tratamiento doble ciego en cada grupo de tratamiento con TOPAMAX® comparado con el placebo en la población que se intentó de tratar (ITT por sus siglas en inglés).

Los resultados agrupados de los dos estudios pivote evaluando las dosis de TOPAMAX® de 50 (N = 233), 100 (N = 244) y 200 mg/día (N = 228) encontraron la reducción del porcentaje mediano en la tasa del periodo mensual promedio de migraña de 35%, 51% y 49%, respectivamente, comparada con el 21% para el grupo placebo (N = 229). Los 100 y 200 mg/día de TOPAMAX® fueron estadísticamente mejores que el placebo. Notablemente, 27% de los pacientes que recibieron TOPAMAX® 100 mg/día alcanzaron por lo menos el 75% de reducción en la frecuencia de migraña, mientras que el 52% alcanzaron por lo menos un 50% de reducción.

Un estudio de soporte adicional, el MIGR-003, demostró que TOPAMAX® 100 mg/día fue comparable en términos de eficacia con propanolol 160 mg/día. No existió diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en el objetivo primario de eficacia.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad-Toxicología reproductiva y de desarrollo). En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria.

No existen estudios controlados y adecuados del uso de TOPAMAX® en mujeres embarazadas.

TOPAMAX® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos de los registros de embarazo indican que los recién nacidos expuestos a topiramato in utero tienen mayor riesgo de malformaciones congénitas (p. ej. defectos craneofaciales como labio y paladar hendido; hipospadias y anormalidades que involucran varios sistemas corporales). Esto se ha reportado con la monoterapia de topiramato y topiramato como parte de un régimen de politerapia.

Además, los datos de otros estudios indican que, en comparación con monoterapia, existe un mayor riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos en terapia de combinación.

En comparación al grupo de referencia que no tomó medicamentos antiepilépticos, los datos de registro para TOPAMAX® como monoterapia muestran una mayor prevalencia de bajo peso al nacer (< 2500 gramos). Un registro de embarazos reportó un incremento en la frecuencia de recién nacidos que fueron pequeños para la edad gestacional (SGA, por sus siglas en inglés; definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 corregido para la edad gestacional, estratificado por sexo) entre aquellos expuestos in utero a topiramato como monoterapia. Las consecuencias a largo plazo de los hallazgos de SGA no pudieron determinarse. No se ha establecido una relación causal para bajo peso al nacer y SGA.

TOPAMAX® deberá ser utilizado durante el embarazo sólo si el potencial beneficio justifica el riego potencial para el feto. Al tratar y asesorar a mujeres que potencialmente puedan embarazarse, el médico que prescribe debe de evaluar los beneficios de la terapia contra los riesgos y considerar opciones terapéuticas alternativas. Si el medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el tratamiento con este medicamento, se debe de advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Topiramato se excretó en la leche de ratas lactando. La excreción de topiramato en la leche humana no ha sido evaluada en estudios controlados. Las observaciones limitadas en pacientes sugieren una amplia excreción de topiramato en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A través de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron razonablemente asociados con el uso de topiramato basándose en una evaluación completa de la información disponible de eventos adversos. Una relación con topiramato no puede ser confiablemente establecida en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, las proporciones de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos del fármaco no se pueden comparar directamente con las proporciones observadas en la práctica clínica.

Datos de estudios clínicos: La seguridad de TOPAMAX® fue evaluada a partir de la base de datos de estudios clínicos que incluye 4111 pacientes (3182 tratados con TOPAMAX® y 929 con placebo) quienes participaron en 20 estudios doble ciego y 2847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos, respectivamente, para el tratamiento de crisis tónico clónicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia de diagnóstico reciente o migraña. La información que se presenta en esta sección proviene de datos combinados.

La mayoría de las reacciones adversas fueron de una intensidad de leve a moderada.

Datos de estudios de terapia adjunta para epilepsia, doble ciego, controlados con placebo-Pacientes adultos: En la tabla 2 se muestran los eventos adversos reportados en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX® en estudios de terapia adjunta para epilepsia en estudios doble ciego, placebo controlados. Los eventos adversos con una incidencia > 5% en el rango de dosis recomendadas (200 a 400 mg/día) en los estudios de terapia adjunta para epilepsia, doble ciego, controlados con placebo, por orden descendente de frecuencia fueron somnolencia, mareo, fatiga, irritabilidad, disminución de peso, bradifrenia, parestesias, diplopía, alteraciones de la coordinación, náusea, nistagmo, letargo, anorexia, disartria, visión borrosa, disminución del apetito, alteraciones de la memoria y diarrea.

Tabla 2. Reacciones adversas reportadas por ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX® en estudios de terapia adjunta para epilepsia, doble ciego, controlados con placebo

La dosis recomendada para terapia adjunta en epilepsia en adultos es de 200-400 mg/día.

Datos de estudios de terapia adjunta en epilepsia, doble ciego, controlados con placebo-Pacientes pediátricos: Las reacciones adversas reportadas en > 2% en los pacientes pediátricos (2 a 16 años de edad) tratados con TOPAMAX® en los estudios de terapia adjunta en epilepsia, doble ciego, controlados con placebo se muestran en la Tabla 3. Las reacciones adversas con una incidencia > 5% con el rango de dosis recomendada (5 a 9 mg/kg/día) con orden de frecuencia descendente incluyeron: disminución del apetito, fatiga, somnolencia, letargo, irritabilidad, alteraciones de la atención, pérdida de peso, agresión, rash, alteraciones de la conducta, anorexia, alteraciones del equilibrio y constipación.

Tabla 3. Reacciones adversas reportadas en ≥ 2% de los pacientes pediátricos tratados con TOPAMAX® en estudios de terapia adjunta de epilepsia, doble ciego, controlados con placebo

La dosis recomendada para terapia adjunta en epilepsia en niños (2-16 años de edad) es de 5 a 9 mg/kg/día.

Datos de estudios de monoterapia en epilepsia, doble ciego, controlados con placebo en adultos: Las reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX® en estudios de monoterapia para epilepsia doble ciego, controlados con placebo se muestran en la Tabla 4. Las reacciones adversas con una incidencia > 5% a la dosis recomendada (400 mg/día) por orden descendente de frecuencia incluyeron parestesia, disminución de peso, fatiga, anorexia, depresión, alteraciones de la memoria, ansiedad, diarrea, astenia, disgeusia e hipoestesia.

Tabla 4. Eventos adversos reportados en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX® en estudios de monoterapia para epilepsia doble ciego, controlados

La dosis recomendada para monoterapia en adultos es de 400 mg/día.

Datos de estudios de monoterapia en epilepsia doble ciego controlados-Pacientes pediátricos: Las reacciones adversas reportadas en ≥ 2% de los pacientes pediátricos (10 a 16 años de edad) tratados con TOPAMAX® en los estudios de monoterapia en epilepsia, doble ciego, controlados se muestran en la Tabla 5. Las reacciones adversas con incidencia > 5% con la dosis recomendada (400 mg/día) por orden descendente de frecuencia incluyeron: disminución de peso, parestesias, diarrea, alteraciones de la atención, pirexia, y alopecia.

Tabla 5. Reacciones adversas reportadas en ≥ 2% de los pacientes pediátricos tratados con TOPAMAX® en los estudios de monoterapia de epilepsia doble ciego, controlados

La dosis recomendada de monoterapia en niños de 10 años de edad y mayores es de 400 mg/día.

Datos de estudios para profilaxis de migraña doble ciego controlados con placebo-Pacientes Adultos: Las reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX® en estudios de profilaxis de migraña, doble ciego controlados con placebo se presentan en la Tabla 6. Las reacciones adversas con incidencia > 5% a la dosis recomendada (100 mg/día) por orden de frecuencia descendente incluyeron: parestesias, fatiga, náusea, diarrea, disminución de peso, disgeusia, anorexia, disminución del apetito, insomnio, hipoestesias, alteraciones de la atención, ansiedad, somnolencia, alteraciones en la expresión del lenguaje.

Tabla 6. Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAX® en estudios profilácticos de migraña doble ciego, controlados con placebo

La dosis recomendada para profilaxis de migraña es de 100 mg/día.

Otros datos de ensayo clínico-Pacientes adultos: Las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos doble ciego controlados en < 1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAX® o cualquier proporción en ensayos clínicos de etiqueta abierta en pacientes adultos tratados con TOPAMAX® se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. Reacciones adversas reportadas en ensayos clínicos doble ciego controlados en < 1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAX® o en cualquier proporción en ensayos clínicos de etiqueta abierta de pacientes adultos tratados con TOPAMAX®

Otros datos de ensayos clínicos-pacientes pediátricos: Las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos doble ciego controlados en < 2% de pacientes pediátricos tratados con TOPAMAX® o cualquier proporción en ensayos clínicos de etiqueta abierta en pacientes pediátricos tratados con TOPAMAX® se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8. Reacciones adversas reportadas en ensayos clínicos doble ciego controlados en < 2% de los pacientes pediátricos tratados con TOPAMAX® o en cualquier proporción en ensayos clínicos de etiqueta abierta de pacientes pediátricos tratados con TOPAMAX®

Datos post comercialización: Los eventos adversos primeramente identificados como reacciones adversas durante la experiencia post comercialización con TOPAMAX® se incluyen en la Tabla 9. En esta tabla, las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:

En la Tabla 9, las reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basado en proporciones de reportes espontáneos.

Tabla 9. Reacciones adversas identificadas durante la experiencia de post comercialización con TOPAMAX® por categoría de frecuencia estimada de las proporciones espontáneas de reporte

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La exposición aguda y a largo plazo en ratones, ratas, perros y conejos a topiramato fue bien tolerada. Se observó hiperplasia de las células epiteliales gástricas sólo en roedores y en ratas fue reversible después de 9 semanas sin tratamiento.

Carcinogenicidad y mutagenicidad: Se observaron tumores de origen de músculo liso de vejiga solo en ratones (dosis orales de hasta 300 mg/kg durante 21 meses) y parecen ser únicos de la especie. Estos hallazgos no fueron considerados clínicamente relevantes debido a que no existe una contraparte humana. En el estudio de carcinogenicidad en ratas (dosis orales hasta 120 mg/kg/día durante 24 meses) no se encontraron estos resultados. Otros efectos toxicológicos y patológicos de topiramato observados en estos estudios pueden estar relacionados con la débil inducción de enzimas metabolizadoras de fármacos o a la débil inhibición de la anhidrasa carbónica.

En una batería de ensayos de mutagenicidad in vitro e in vivo, topiramato no demostró ningún potencial genotóxico.

Fertilidad: A pesar de la toxicidad materna y paterna con dosis tan bajas como 8 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas machos y hembras win dosis de hasta 100 mg/kg/día.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo: En estudios preclínicos, el topiramato mostró tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, con una dosis de 500 mg/kg/día, además, de toxicidad materna se observó reducción en el peso fetal y en la osificación del esqueleto. En general el número de malformaciones fetales en ratones se incrementaron para todos los grupos tratados con el fármaco (20, 100 y 500 mg/kg/día), pero no se observaron diferencias significativas o relaciones dosis-respuesta para malformaciones generales o específicas, sugiriendo que pueden estar involucrados otros factores tales como la toxicidad materna.

En ratas, la toxicidad materna relacionada con la dosis y la toxicidad embrio/fetal (reducción en el peso fetal y/o en la osificación del esqueleto) fueron observadas con dosis de 20 mg/kg/día con efectos teratogénicos (defectos de extremidades y dígitos) con dosis de 400 mg/kg/día y superiores . En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis se advirtió por debajo de los 10 mg/kg/día con toxicidad embriológica/fetal (letalidad aumentada) con dosis de 35 mg/kg/día, y a dosis de 120 mg/kg/día se encontraron efectos teratogénicos (malformaciones de costillas y vértebras).

Los efectos teratogénicos encontrados en ratas y conejos fueron similares a aquellos observados con los inhibidores de anhidrasa carbónica, los cuales no se han asociado con malformaciones en humanos. Efectos en el crecimiento fueron indicados como bajo peso al nacer y durante la lactancia en las crías de ratas hembras tratadas con dosis de 20 ó 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, el topiramato cruza la barrera placentaria.

En ratas jóvenes, la administración oral diaria de topiramato en dosis de hasta 300 mg/kg/día durante el periodo de desarrollo correspondiente a la infancia, niñez y adolescencia resultó en toxicidad similar a aquellas en animales adultos (disminuyó el consumo de alimentos junto con disminución de ganancia de masa corporal, hipertrofia centrolobular hepatocelular, y hiperlasia urotelial leve en la vejiga urinaria). No hay efectos relevantes en el crecimiento del hueso largo (tibia) o en la densidad mineral del hueso (fémur), en el desarrollo durante el periodo previo a suspender la lactancia y reproductivo, en el desarrollo neurológico (incluyendo valoraciones en la memoria y aprendizaje), en el apareamiento y fertilidad o en parámetros histerotómicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: (Para propósitos de esta sección, una dosis sin efecto se define como un cambio ≤ 15%).

Efectos de TOPAMAX® sobre Otros Fármacos Antiepilépticos: La adición de TOPAMAX® a otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto en sus concentraciones plasmáticas de estado estacionario, excepto en el paciente ocasional, donde la adición de TOPAMAX® a fenitoína puede conducir a un aumento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto es posiblemente debido a la inhibición enzimática de una isoforma polimórfica específica (CYP2C19). En consecuencia, en cualquier paciente bajo tratamiento con fenitoína que muestre signos o síntomas de toxicidad, deben monitorearse los niveles de fenitoína.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con epilepsia indicó que la adición de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática de estado estacionario de lamotrigina a dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no hubo cambios en la concentración plasmática en estado estacionario de topiramato durante o después de la suspensión del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día).

Efectos de Otros Fármacos Antiepilépticos sobre TOPAMAX®: La fenitoína y la carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de TOPAMAX®. La adición o el retiro de fenitoína o carbamazepina durante la terapia con TOPAMAX®, puede requerir un ajuste en la dosis de este último. Esto debe realizarse mediante titulación al efecto clínico. La adición o el retiro de ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones de TOPAMAX® en plasma y, por lo tanto, no justifica un ajuste en la dosificación de TOPAMAX®. Los resultados de estas interacciones se resumen a continuación:

« = Sin efecto sobre la concentración plasmática (cambio ≤ 15%).

** = Aumento en la concentración plasmática en casos individuales.

¯ = Disminución de la concentración plasmática.

NE = No estudiado.

AED = Fármaco antiepiléptico.

Otras Interacciones Medicamentosas:

Digoxina: En un estudio de dosis única, el área bajo la curva de concentración plasmática de digoxina sérica (ABC) disminuyó en un 12% debido a la administración concomitante de TOPAMAX®. La relevancia clínica de esta observación aún no ha sido establecida. Cuando se agrega o suspende TOPAMAX® en pacientes bajo terapia con digoxina se debe de prestar especial atención al monitoreo de rutina de digoxina en suero.

Depresores del sistema nervioso central (SNC): La administración concomitante de TOPAMAX® y alcohol u otros medicamentos depresores del SNC no ha sido evaluada en estudios clínicos. Se recomienda no emplear TOPAMAX® concomitantemente con alcohol y otras drogas depresoras del SNC.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos con administración concomitante de anticonceptivos orales de combinación conteniendo 1 mg de noretindrona (NET) más 35 mcg de etinil estradiol (EE), TOPAMAX® administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (ABC) a cualquier componente del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE se redujo de manera estadísticamente significativa a dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administró como terapia adjunta en pacientes que tomaron ácido valproico. En ambos estudios TOPAMAX® (50 mg/día a 800 mg/día) no afectó significativamente la exposición a NET. Aunque hubo una disminución dependiente de la dosis en exposición de EE para dosis entre 200-800 mg/día, no hubo un cambio significativo dependiente de la dosis en exposición de EE para dosis de 50-200 mg/día. El significado clínico de los cambios observados se desconoce. Se debe considerar la posibilidad de una disminución en la eficacia anticonceptiva y aumento en el sangrado en pacientes que toman anticonceptivos orales en combinación con TOPAMAX®. Se deberá solicitar a las pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos, que reporten cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede verse disminuida aun en la ausencia de sangrado.

Litio: En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% para ABC) en la exposición sistémica para el litio durante la administración concomitante con topiramato 200 mg/día. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética de litio no se vio afectada durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg/día; sin embargo, hubo un aumento observado en la exposición sistémica (26% para ABC) después de dosis de topiramato de hasta 600 mg/día. Los niveles de litio deberán ser monitoreados cuando se coadministran con topiramato.

Risperidona: Los estudios de interacción fármaco-fármaco, que se llevaron a cabo con condiciones de dosis única y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar dieron resultados similares. Cuando se administró de manera concomitante con topiramato a dosis de escalamiento de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción en la exposición sistémica (16% y 33% para ABC de estado estacionario en las dosis de 250 y 400 mg/día respectivamente) de risperidona (administrada como dosis de 1 a 6 mg/día). Se observaron alteraciones mínimas en la farmacocinética de la fracción activa total (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y no se observaron alteraciones para 9-hidroxirisperidona. No se encontraron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de la fracción activa total de risperidona o de topiramato, por lo tanto, no es probable que esta interacción tenga un significado clínico.

Hidroclorotiazida (HCTZ): Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estacionario de HCTZ (25 mg cada 24 h) y topiramato (96 mg cada 12 h) cuando se administraron solos y de manera concomitantemente. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmax de topiramato aumentó en un 27% y el ABC aumentó en 29% cuando se añadió HCTZ a topiramato. El significado clínico de este cambio se desconoce. La adición de HCTZ a la terapia con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocinética de HCTZ en estado estacionario no se vio influida significativamente por la administración concomitante de topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminuciones en el potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, que fueron mayores cuando HCTZ y topiramato fueron administrados en combinación.

Metformina: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estacionario de metformina y topiramato en plasma cuando se administró metformina sola y cuando se administraron simultáneamente metformina y topiramato. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmax media y ABC0-12h media de metformina aumentaron 18% y 25% respectivamente, mientras que la CL/F media disminuyó en 20% cuando la metformina fue coadministrada con topiramato. El topiramato no afectó la tmax de metformina. El significado clínico del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina no está claro. La depuración plasmática oral de topiramato parece estar reducida cuando se administra con metformina. Se desconoce la magnitud en el cambio de la depuración. El significado clínico del efecto de metformina sobre la farmacocinética de topiramato no está claro. Cuando TOPAMAX® se añade o suspende en pacientes en terapia con metformina, se debe prestar especial atención al monitoreo de rutina para el control adecuado del estado de evolución de la diabetes.

Pioglitazona: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estacionario de topiramato y pioglitazona cuando se administraron solos y de forma concomitantemente. Se observó una disminución del 15% en el ABC?,ss de pioglitazona sin alteración en Cmax,ss. Este hallazgo no fue estadísticamente significativo. Además, se advirtió una disminución del 13% y del 16% en Cmax,ss y ABC?,ss respectivamente, del metabolito hidroxi activo así como una disminución de 60% en Cmax,ss y ABC?,ss del metabolito ceto-activo. El significado clínico de estos hallazgos se desconoce. Cuando TOPAMAX® se agrega a la terapia con pioglitazona o pioglitazona se añade a la terapia con TOPAMAX®, se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado del estado de evolución de la diabetes.

Gliburida: Un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 evaluó la farmacocinética de estado estacionario de gliburida (5 mg/día) solo y concomitantemente con topiramato (150 mg/día). Hubo una reducción del 25% en ABC24 de gliburida durante la administración con topiramato. La exposición sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), también se redujeron en 13% y 15% respectivamente. La farmacocinética de estado estacionario de topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida. Cuando se añade topiramato a la terapia con gliburida o cuando la gliburida se añade a la terapia con topiramato, se debe prestar atención cuidadosa al monitoreo de rutina de pacientes para el control adecuado del estado de evolución de la diabetes.

Otras formas de interacción:

Agentes que predisponen a nefrolitiasis: Cuando TOPAMAX® se administra concomitantemente con otros agentes que predisponen a nefrolitiasis, se puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis. Cuando se utiliza TOPAMAX® se deben de evitar este tipo de agentes ya que pueden crear un ambiente fisiológico que incrementa el riesgo en la formación de cálculos renales.

Ácido Valproico: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en aquellos pacientes que previamente han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas disminuyeron con la descontinuación de cualquiera de los dos fármacos (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Esta reacción adversa no es debido a una interacción farmacocinética.

Se han reportado casos de hipotermia, definido como una disminución no intencional en la temperatura corporal < 35°C, con el uso concomitante de topiramato y ácido valproico (AVP) ambos en conjunto con hiperamonemia o en la ausencia de la misma. Este evento adverso en aquellos pacientes que utilizan tanto topiramato como valproato puede ocurrir después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de incrementar la dosis diaria de topiramato.

Estudios Farmacocinéticos de Interacción con Otros Fármacos: Se han realizado estudios clínicos para evaluar el potencial de interacción farmacocinética entre topiramato y otros fármacos. A continuación, se resumen los cambios en Cmax o ABC como resultado de las interacciones. La segunda columna (concentración de fármaco concomitante) describe qué pasa a la concentración del fármaco concomitante listado en la primera columna cuando se añade topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo la coadministración de un fármaco listado en la primera columna modifica la concentración de topiramato.

Resumen de Resultados de Estudios Adicionales de Farmacocinética Clínica de Interacción de Fármacos

a % valores son los cambios en Cmax o ABC promedio del tratamiento con respecto a la monoterapia.

« = Sin efecto sobre Cmax y ABC (≤15% cambio) del compuesto principal.

NE = No estudiado.

* DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-desmetil diltiazem.

b Flunarizina incrementó 14% ABC en sujetos que tomaron únicamente flunarizina. El incremento en la exposición puede atribuirse a la acumulación mientras se logra el estado estacionario.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los datos de estudios clínicos indican que topiramato se ha asociado con una reducción de los niveles de bicarbonato en suero de 4 mmol/L en promedio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Suspensión de TOPAMAX®: En pacientes con o sin historia de convulsiones o epilepsia, los fármacos antiepilépticos, incluyendo TOPAMAX®, deben de retirarse gradualmente para minimizar el potencial de convulsiones o la posibilidad de que se incremente la frecuencia de convulsiones. En estudios clínicos, las dosis diarias se redujeron en intervalos semanales en 50 a 100 mg en adultos con epilepsia y en 25 a 50 mg en adultos que recibieron TOPAMAX® en dosis de hasta 100 mg/día para profilaxis de migraña. En estudios clínicos en niños, TOPAMAX® se retiró gradualmente en un periodo de 2 a 8 semanas. En situaciones en las que se requiere el rápido retiro de TOPAMAX® por indicación médica, se recomienda un monitoreo apropiado.

Insuficiencia Renal: La principal vía de eliminación de topiramato sin cambios y sus metabolitos es el riñón. La eliminación renal es dependiente de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa pueden requerir de 10 a 15 días para alcanzar concentraciones plasmáticas en estado estacionario, comparado con 4 a 8 días en pacientes con función renal normal.

Al igual que todos los pacientes, el programa de titulación se debe guiar por los resultados clínicos (p. ej. control de crisis, evitando efectos adversos) con el conocimiento de que los pacientes con insuficiencia renal conocida pueden requerir un tiempo mayor para alcanzar el estado de equilibrio en cada dosis (ver Dosis y vía de administración-Poblaciones especiales, Insuficiencia renal y Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas, Poblaciones especiales, Insuficiencia renal).

Hidratación: Se ha reportado oligohidrosis (reducción de la sudoración) y anhidrosis en asociación con el uso de topiramato. La reducción de la sudoración e hipertermia (aumento en la temperatura corporal) pueden ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos en ambiente de altas temperaturas (ver Reacciones secundarias y adversas).

Es muy importante la hidratación adecuada mientras se toma topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver Precauciones generales-Nefrolitiasis). La hidratación adecuada antes y durante las actividades como ejercicio o la exposición a temperaturas altas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor (ver Reacciones secundarias y adversas).

Alteraciones del Estado de Ánimo/Depresión: Se ha observado un aumento en la incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con topiramato.

Intento suicida/ideación suicida: Los medicamentos antiepilépticos, incluyendo TOPAMAX®, incrementan el riesgo de ideación o conductas suicidas en los pacientes que toman estos medicamentos por cualquier indicación. Un metaanálisis que incluyó estudios de medicamentos antiepilépticos, aleatorizados, placebo controlados, mostró un incremento en el riesgo de ideación y conducta suicida (0.43% para los medicamentos antiepilépticos en comparación con 0.24% para placebo). El mecanismo por el cual se genera este riesgo se desconoce.

En las fases doble ciego de estudios clínicos, los eventos relacionados con suicidio (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0.5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de 8,652 pacientes tratados) comparado con el 0.2% de los pacientes tratados con placebo (8 de 4,045 pacientes tratados). Se reportó un caso de suicidio en un paciente que recibía topiramato dentro de un estudio doble ciego sobre trastorno bipolar.

Por esta razón los pacientes deben de ser monitorizados para identificar signos de ideación y conducta suicida y considerar el tratamiento apropiado. Debe recomendarse a los pacientes (y cuando sea conveniente, a cuidadores de pacientes) sobre la necesidad de buscar evaluación médica inmediata si aparecen signos de comportamiento o ideación suicida.

Nefrolitiasis: Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden estar en mayor riesgo de formación de cálculos renales y signos y síntomas asociados tales como cólicos renales, dolor renal o dolor en el costado.

Los factores de riesgo para nefrolitiasis incluyen formación de cálculos previos, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos riesgos puede realmente predecir la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato.

Además, en los pacientes que están tomando otros medicamentos asociados con nefrolitiasis se puede incrementar el riesgo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género-Otras formas de interacción, Agentes que predisponen a nefrolitiasis).

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, el topiramato se debe administrar con precaución ya que la depuración de topiramato puede disminuir (ver Dosis y vía de administración-Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática y Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).

Miopía Aguda y Glaucoma Secundario de Ángulo Cerrado: Se ha reportado un síndrome que consiste en miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado en pacientes que recibieron TOPAMAX®. Los síntomas incluyen reducción de la agudeza visual y/o dolor ocular de inicio agudo. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, estrechamiento de cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento en la presión intraocular. Puede o no haber midriasis. Este síndrome puede estar asociado con efusión supraciliar resultando en desplazamiento anterior de la lente e iris con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas ocurren típicamente dentro de 1 mes del inicio de la terapia con TOPAMAX®. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, que es raro en personas menores de 40 años de edad, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con topiramato se ha reportado en pacientes pediátricos y en adultos. El tratamiento incluye descontinuación de TOPAMAX® tan rápido como sea posible a juicio del médico tratante, y medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente resultan en una disminución de la presión intraocular.

La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no es tratada, puede producir secuelas serias incluyendo pérdida permanente de la visión.

Defectos del campo visual: Se han reportado defectos del campo visual en pacientes que recibieron topiramato, independiente de la presión intraocular elevada. En los ensayos clínicos, la mayoría de estos eventos fueron reversibles después de suspender el topiramato. Si se presentan problemas visuales en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, debe considerarse suspender el fármaco.

Acidosis Metabólica: La acidosis metabólica, hiperclorémica, de brecha no aniónica (esto es bicarbonato sérico disminuido por debajo del rango de referencia normal en la ausencia de alcalosis respiratoria) está asociada al tratamiento con topiramato. Esta disminución en el bicarbonato sérico es debido al efecto inhibitorio de topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, la disminución en el bicarbonato ocurre de manera temprana en el tratamiento, aunque puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Estas disminuciones son normalmente leves a moderadas (disminución promedio de 4 mmol/L a dosis de 100 mg/día o mayor en adultos y aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Raramente, los pacientes han experimentado disminuciones a valores por debajo de 10 mmol/L. Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (tales como enfermedad renal, alteraciones respiratorias severas, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, o ciertos fármacos) pueden ser aditivos a los efectos del topiramato sobre la disminución del bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. El efecto de topiramato sobre el crecimiento y las secuelas relacionadas con los huesos no han sido sistemáticamente investigadas en poblaciones pediátricas o de adultos.

Dependiendo de las condiciones subyacentes, con la terapia con topiramato se recomienda la evaluación apropiada, incluyendo los niveles séricos de bicarbonato. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se deberá considerar reducir la dosis o descontinuar el topiramato (utilizando disminución gradual de la dosis).

Hiperamonemia y encefalopatía: Se ha reportado hiperamonemia con o sin encefalopatía con el tratamiento de topiramato (ver Reacciones secundarias y adversas). El riesgo de hiperamonemia con topiramato parece estar relacionado con la dosis. Se ha reportado hiperamonemia con más frecuencia cuando topiramato se utiliza concomitantemente con ácido valpróico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamonémica con frecuencia incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o la función cognitiva con letargia. En la mayoría de los casos, la encefalopatía hiperamonémica disminuyó con la suspensión del tratamiento. En pacientes que desarrollan letargo de forma inexplicable, o cambios en el estado mental asociado con monoterapia o terapia adjunta con topiramato, se recomienda considerar la encefalopatía hiperamonémica y la cuantificación de los niveles de amonio.

Suplementación nutricional: Se puede considerar una dieta suplementaria o aumento en la ingesta de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras toma este medicamento.

Efectos en la habilidad para manejar y utilizar maquinaria: TOPAMAX® actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. También puede producir trastornos visuales y/o visión borrosa. Estos eventos adversos pueden ser potencialmente peligrosos en pacientes que manejan un vehículo u operan maquinaria, particularmente hasta que se establezca la experiencia individual del paciente con el medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: Se recomienda que la terapia se inicie con una dosis baja y posteriormente se titule para lograr a una dosis efectiva.

TOPAMAX® se encuentra disponible en tabletas para administración oral. Se recomienda no partir las tabletas de TOPAMAX®.

No es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar la terapia con TOPAMAX®. En raras ocasiones, la adición de TOPAMAX® a fenitoína puede requerir de un ajuste de la dosis de fenitoína para alcanzar el óptimo resultado clínico. Puede requerirse ajustar la dosis de TOPAMAX® durante la adición o suspensión de fenitoína y carbamazepina en la terapia adjunta con TOPAMAX®.

TOPAMAX® puede tomarse independientemente de los alimentos.

Terapia adjunta en epilepsia:

Adultos: Se debe iniciar la terapia con 25 a 50 mg por la noche durante una semana. Se ha reportado el uso de dosis iniciales más bajas, pero no han sido estudiadas sistemáticamente. Subsecuentemente, a intervalos de una o dos semanas, la dosis debe ser incrementada en 25 a 50 [a 100] mg/día y tomarse en dos dosis divididas. La titulación de la dosis se debe guiar por el resultado clínico. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con una sola dosis al día.

En estudios clínicos de terapia adjunta, 200 mg fueron efectivos siendo la dosis más baja estudiada. Por lo tanto, se considera la dosis mínima efectiva. La dosis usual diaria es 200 a 400 mg en dos dosis divididas. Pacientes individuales han recibido dosis tan altas como de 1600 mg/día.

Estas recomendaciones de dosificación aplican a todos los adultos incluyendo ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente (ver Precauciones generales-Insuficiencia renal).

Niños mayores de 2 años: La dosis total recomendada de TOPAMAX® como terapia adjunta es aproximadamente de 5 a 9 mg/kg/día en dos dosis divididas. La titulación deberá empezar con 25 mg (o menos, basado en un rango de 1 a 3 mg/kg/día) cada noche durante la primera semana. Después la dosis será incrementada en intervalos de 1 a 2 semanas con aumentos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en dos dosis divididas), para alcanzar la respuesta clínica óptima. El incremento de la dosificación debe guiarse por los resultados clínicos.

Se han estudiado dosis de hasta 30 mg/kg/día, las cuales fueron generalmente bien toleradas.

Monoterapia en epilepsia: Cuando se retiran otros medicamentos antiepilépticos (MAE) concomitantes para alcanzar la monoterapia con topiramato, se deben considerar los efectos que esto puede tener para el control de las crisis. A menos que por cuestiones de seguridad se requiera retirar el MEA concomitante de manera abrupta, se recomienda suspender gradualmente en una proporción aproximada de una tercera parte de la dosis del MAE concomitante cada 2 semanas (ver Precauciones generales-Retiro de TOPAMAX®).

Cuando se retiran fármacos que inducen enzimas hepáticas, los niveles de topiramato se incrementan. Se puede requerir disminuir la dosis de TOPAMAX® si clínicamente está indicado.

Adultos: La titulación se deberá iniciar con una dosis de 25 mg cada noche por 1 semana. Después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1-2 semanas con aumentos de 25 o 50 mg/día administrada en dos dosis divididas. Si el paciente no tolera el régimen de titulación, se puede usar incrementos menores o intervalos más largos. El incremento de la dosis y de la titulación se debe realizar con base en la respuesta clínica.

La dosis inicial ideal recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con topiramato a dosis de 1,000 mg/día. Estas dosis recomendadas aplican a todos los adultos incluyendo pacientes de edad avanzada, sin antecedentes de enfermedad renal.

Niños de dos años y más: El tratamiento en niños de 2 años en adelante, se debe iniciar con 0.5 a 1 mg/kg por las noches durante la primera semana. Después la dosis se puede incrementar en intervalos de 1 ó 2 semanas con aumentos de 0.5 a 1 mg/kg/día, administrado en dos dosis divididas. Si el niño no tolera el régimen de titulación, se pueden usar incrementos menores o intervalos más largos. El régimen de titulación debe estar basado en la respuesta clínica.

El rango de dosis recomendada para iniciar la monoterapia con topiramato en niños de dos años o más es 100 a 400 mg/kg/día. Los niños con diagnóstico reciente de crisis de inicio parcial han recibido dosis de hasta 500 mg/día.

Migraña:

Adultos: La dosis total diaria recomendada de topiramato para la profilaxis de cefalea migrañosa es de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas. La titulación se deberá iniciar con 25 mg por las noches durante 1 semana. Después la dosis se puede incrementar en aumentos de 25 mg/día administrados en intervalos de 1 semana. Si el paciente no tolera el régimen de titulación, se pueden utilizar intervalos más largos entre los ajustes de dosis.

Algunos pacientes pueden presentar una mejoría con la dosis total diaria de 50 mg/día. Los pacientes han recibido una dosis total diaria de hasta 200 mg/día. La dosis y tasa de titulación se deberá realizar de acuerdo con el resultado clínico (ver Propiedades farmacodinámicas-Estudios clínicos de migraña).

Poblaciones especiales:

Insuficiencia Renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa (CLCR < 70 mL/min) pueden requerir una reducción de la dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y de mantenimiento (ver Propiedades farmacodinámicas-Poblaciones especiales, Insuficiencia renal).

Debido a que TOPAMAX® se elimina del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis complementaria de TOPAMAX® equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria durante los días de hemodiálisis. La dosis complementaria debe administrarse en dosis divididas en el comienzo y terminación del procedimiento de hemodiálisis. La dosis complementaria puede diferir en base a las características del equipo de diálisis que se está utilizando (ver Propiedades farmacodinámicas-Poblaciones especiales, Insuficiencia renal).

Insuficiencia hepática: Se debe administrar con precaución topiramato en pacientes con insuficiencia hepática (ver Propiedades farmacodinámicas-Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática).

Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Cada TABLETA contiene:

Cada TABLETA contiene:

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Se han reportado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, vértigo, alteraciones del habla, visión borrosa, diplopía, deterioro mental, letargia, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareos y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron severas en la mayoría de los casos, pero se han reportado muertes después de sobredosis con fármacos múltiples que involucraron a topiramato.

La sobredosis con topiramato puede llevar a acidosis metabólica severa (ver Precauciones generales-Acidosis metabólica).

La mayor sobredosis de topiramato reportada, fue calculada entre 96 y 110 gramos, resultando en coma de 20 a 24 horas de duración, seguido por recuperación total después de 3-4 días.

Tratamiento: En caso de sobredosis aguda con topiramato, si la ingestión es reciente, se debe de realizar inmediatamente un vaciado gástrico por lavado o por inducción de emésis. El carbón activado ha mostrado adsorber el topiramato in vitro. El tratamiento deberá ser de soporte. La hemodiálisis ha mostrado ser un medio efectivo para eliminar el topiramato del cuerpo. El paciente deberá estar bien hidratado.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con frasco de polietileno de alta densidad con 20, 60 o 100 tabletas de 25, 50 o 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la humedad. Consérvese el frasco bien cerrado. Protéjase de la luz. Contiene un desecante. No ingerible, consérvese dentro del envase. Al almacenar el medicamento no se mezcle con alimentos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en menores de 2 años. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para el médico. Prohibida la venta fraccionada del producto. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

atencionaclientes@its.jnj.com

JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

TOPAMAX® Tabletas:

Reg. Núm. 437M97, SSA IV

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