FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Tabletas

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de endometriosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos.

Código ATC: G03D.

Dienogest es un derivado de la nortestosterona con actividad antiandrogénica de aproximadamente un tercio de la del acetato de ciproterona y sin actividad androgénica. Dienogest se une al receptor de la progesterona del útero humano con sólo 10% de la afinidad relativa de la progesterona. A pesar de su baja afinidad por el receptor de la progesterona, dienogest tiene un intenso efecto progestágeno in vivo. Dienogest no tiene actividad androgénica, mineralocorticoide ni glucocorticoide significativa in vivo.

Dienogest actúa en la endometriosis reduciendo la producción endógena de estradiol y suprimiendo así los efectos tróficos del estradiol, tanto en el endometrio eutópico como en el ectópico. Cuando se administra continuamente, dienogest produce un ambiente hipoestrogénico, hipergestagénico endocrino, causando decidualización inicial del tejido endometrial seguida de atrofia de las lesiones endometriósicas. Propiedades adicionales, como efectos inmunológicos y antiangiogénicos, parecen contribuir a la acción inhibidora de dienogest sobre la proliferación celular.

Datos sobre eficacia: La superioridad de VISANNETTE sobre el placebo con respecto a la reducción del dolor pélvico asociado a endometriosis (DPAE) y la reducción clínicamente significativa del dolor, en comparación con los valores basales, se demostró en un estudio de 3 meses que incluyó 102 pacientes tomando VISANNETTE.

El estudio abierto de extensión de este estudio controlado con placebo mostró una mejoría continua del dolor pélvico asociado a endometriosis durante una duración del tratamiento de hasta 15 meses.

Además, se demostró la eficacia en el dolor pélvico asociado a endometriosis en un estudio comparativo de 6 meses de VISANNETTE frente al análogo de la GnRH acetato de leuprolida (AL), el estudio incluyó 120 pacientes tomando VISANNETTE . Se observó una reducción clínicamente significativa del dolor, en comparación con los valores basales, en ambos grupos de tratamiento. Se demostró no inferioridad (p < 0.0001) frente al AL basada en un margen predefinido de no inferioridad de 15 mm.

Tres estudios, que incluyeron un total de 252 pacientes que recibieron una dosis diaria de 2 mg de dienogest, demostraron una reducción sustancial de las lesiones endometriósicas después de 6 meses de tratamiento.

Un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupo paralelo (n=20 a 23 por grupo de dosis) investigó los efectos farmacodinámicos de cuatro dosis de dienogest (0.5, 1.0, 2.0 ó 3.0 mg/día) durante un máximo de 72 días. Se observaron ovulaciones en el 14% y el 4% de las mujeres de los grupos de 0.5 mg y 1 mg, respectivamente. No se observó ovulación en los grupos de 2 mg y 3 mg. En el grupo de 2 mg se confirmó ovulación en el 80% de las mujeres en las 5 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. No se ha estudiado la eficacia anticonceptiva de VISANNETTE en estudios más grandes.

• Datos sobre seguridad: Las concentraciones de estrógenos endógenos son suprimidas sólo moderadamente durante el tratamiento con VISANNETTE.

La densidad mineral ósea (DMO) se evaluó en 21 pacientes antes y después de 6 meses de tratamiento y no hubo una reducción de la DMO promedio.

No se observó impacto significativo en los parámetros estándar de laboratorio, incluyendo hematología, química sanguínea, enzimas hepáticas, lípidos y HbA1C, durante el tratamiento con VISANNETTE por hasta 15 meses (n = 168).

Propiedades farmacocinéticas:

• Absorción: Administrado por vía oral, dienogest es absorbido rápida y casi completamente.

Concentraciones séricas máximas de 47 ng/mL se alcanzan en aproximadamente 1.5 horas después de la ingestión única. La biodisponibilidad es aproximadamente de 91%. La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 1-8 mg.

• Distribución: Dienogest se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de las hormonas sexuales (GFHS) ni a la globulina fijadora de corticoides (GFC). El 10% de las concentraciones totales del fármaco en el suero se encuentran en forma de esteroide libre, el 90% está unido no específicamente a la albúmina.

El volumen aparente de distribución (Vd/F) de dienogest es 40 litros.

• Metabolismo: Dienogest es metabolizado completamente por las rutas conocidas del metabolismo de los esteroides, con la formación de metabolitos endocrinológicamente inactivos en su mayoría. Con base a los estudios in vitro e in vivo, CYP3A4 es la enzima principal implicada en el metabolismo de dienogest. Los metabolitos son excretados muy rápidamente, de modo que el dienogest inalterado en el plasma es la fracción dominante.

La tasa de depuración metabólica del suero Cl/F es 64 ml/min.

• Eliminación: Las concentraciones séricas de dienogest disminuyen en dos fases. La fase de disposición terminal se caracteriza por una vida media de aproximadamente 9-10 horas. Dienogest es excretado en forma de metabolitos, los que se excretan en una relación orina a heces de aproximadamente 3:1 después de la administración oral de 0.1 mg/kg. La vida media de excreción de los metabolitos urinarios es de 14 horas. Después de la administración oral, aproximadamente 86% de la dosis administrada es eliminada en 6 días, la mayor parte de este cantidad se excreta en las primeras 24 horas, principalmente en la orina.

• Condiciones de estado estable: La farmacocinética de dienogest no es influenciada por las concentraciones de GFHS. Después de la toma diaria, las concentraciones séricas del fármaco aumentan unas 1.24 veces, alcanzando las condiciones de estado estable después de 4 días de tratamiento. La farmacocinética de dienogest, después de la administración repetida de VISANNETTE, se puede predecir de la farmacocinética de dosis única.

CONTRAINDICACIONES: VISANNETTE no se debe utilizar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación, las que se deducen parcialmente de la información de otras preparaciones con sólo progestágeno. El tratamiento se debe suspender inmediatamente si se presentara cualquiera de las condiciones enlistadas abajo, durante el uso de VISANNETTE.

• Embarazo conocido o sospechado.

• Lactancia.

• Trastorno tromboembólico venoso activo.

• Presencia o antecedente de enfermedad arterial y cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, evento vascular cerebral, cardiopatía isquémica).

• Diabetes mellitus con compromiso vascular.

• Presencia o antecedente de enfermedad hepática severa en tanto que los valores de la función hepática no se hayan normalizado.

• Presencia o antecedente de tumor hepático (benigno o maligno).

• Neoplasias, conocidas o sospechadas, dependientes de hormonas sexuales.

• Sangrado vaginal de causa desconocida.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay datos suficientes sobre el uso de dienogest en mujeres embarazadas. Los estudios en animales y los datos de mujeres expuestas a dienogest durante el embarazo no revelaron riesgos especiales sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, nacimiento o desarrollo posterior al nacimiento en humanos. Sin embargo, VISANNETTE no debe administrarse a la mujer embarazada porque no es necesario tratar la endometriosis durante el embarazo.

Lactancia: La administración de VISANNETTE está contraindicada durante la lactancia.

Se desconoce si dienogest es excretado en la leche materna. Los datos en animales han demostrado la excreción de dienogest en la leche de rata.

Se debe tomar la decisión entre interrumpir la lactancia o abstenerse de tomar el tratamiento con VISANNETTE, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad: Con base a los datos disponibles, la ovulación es inhibida en la mayoría de las pacientes durante el tratamiento con VISANNETTE. Sin embargo, VISANNETTE no es un anticonceptivo.

Si la anticoncepción es necesaria, debe utilizarse un método no hormonal (ver Precauciones Generales).

Con base a los datos disponibles, el ciclo menstrual se normaliza dentro de los 2 meses siguientes a interrumpir el tratamiento con VISANNETTE.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos son más frecuentes durante los primeros meses después de empezar la toma de VISANNETTE y remiten al continuar con el tratamiento. Se han reportado los siguientes efectos adversos en usuarias de VISANNETTE.

Los efectos adversos comunicados más frecuentemente durante el tratamiento que se consideraron al menos posiblemente relacionados con VISANNETTE fueron cefalea (9.0%), molestias mamarias (5.4%), humor deprimido (5.1%) y acné (5.1%).

En la tabla siguiente (Tabla 1) se resumen las frecuencias de los eventos adversos (EA), según las clasificaciones por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA) reportadas con VISANNETTE. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada grupo. Las frecuencias se definen como frecuentes (≥1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Las frecuencias se basan en datos combinados de cuatro estudios clínicos que incluyen 332 pacientes (100.0%).

Tabla 1. Frecuencia relativa categorizada de mujeres con RFA, por COS MedDRA, grupo de dienogest de 2 mg basada en datos combinados de cuatro ensayos clínicos que incluyeron a 332 pacientes

Irregularidades en el sangrado uterino: Se observaron los siguientes patrones de sangrado: amenorrea, sangrado poco frecuente, sangrado frecuente, sangrado irregular, sangrado prolongado, sangrado normal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano con base a los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

• Efectos de otros medicamentos en VISANNETTE:

Inductores o inhibidores enzimáticos (CYP3A4) individuales: Los progestágenos, incluyendo dienogest, son metabolizados principalmente por el sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) localizado en la mucosa intestinal y en el hígado. Por tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de los fármacos progestágenos.

Un aumento de la depuración de las hormonas sexuales, debido a inducción enzimática, puede reducir el efecto terapéutico de VISANNETTE y puede ocasionar efectos adversos, p. ej., cambios en el perfil de sangrado uterino.

Una disminución de la depuración de las hormonas sexuales, debida a inhibición enzimática, puede aumentar la exposición a dienogest y puede ocasionar efectos adversos.

• Sustancias con propiedades inductoras enzimáticas: Se pueden producir interacciones con fármacos (p. ej., fenitoína, barbituratos, primidona, carbamazepina, rifampicina y, también posiblemente, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, nevirapina y productos que contienen la hierba de San Juan) que inducen las enzimas microsomales (p. ej., enzimas del citocromo P450), lo que puede ocasionar un aumento de la depuración de las hormonas sexuales.

La inducción enzimática máxima no se observa en general durante 2-3 semanas, pero entonces puede ser sostenida durante al menos 4 semanas después de la interrupción del tratamiento.

• Sustancias con propiedades inhibidoras enzimáticas: Los inhibidores conocidos del CYP3A4 como antifúngicos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, fluconazol), cimetidina, verapamilo, macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina y roxitromicina), diltiazem, inhibidores de la proteasa (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir), antidepresivos (p. ej., nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los progestágenos y ocasionar efectos adversos.

• Efectos de dienogest en otros medicamentos: Con base a los estudios de inhibición in vitro, es improbable una interacción clínicamente relevante de VISANNETTE con el metabolismo, mediado por las enzimas del citocromo P450, de otros medicamentos.

• Interacciones entre fármacos y alimentos: Una comida estándar rica en grasas no afectó la biodisponibilidad de VISANNETTE.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de progestágenos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, que incluyen los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) p. ej., las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Los cambios generalmente permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Antes de iniciar el tra-tamiento con VISANNETTE se debe de excluir un embarazo (ver Contraindicaciones). Si la anticoncepción es necesaria, se aconseja a las pacientes utilizar métodos anticonceptivos no hormonales (p. ej., método de barrera) durante el tratamiento.

Los embarazos que se producen en usuarias de preparaciones con sólo progestágeno utilizadas como anticonceptivos tienen más probabilidad de ser ectópicos que los que ocurren en quienes utilizan anticonceptivos orales combinados. Por tanto, en mujeres con antecedentes de embarazo extrauterino o una deficiencia de la función tubárica, el empleo de VISANNETTE debe decidirse solo después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio.

Debido a que VISANNETTE es una preparación con sólo progestágeno, puede suponerse que las advertencias y precauciones especiales de empleo de otras preparaciones con sólo progestágeno son también válidas para el uso de VISANNETTE, aunque no todas las advertencias y precauciones se basan en hallazgos respectivos en los estudios clínicos con VISANNETTE.

Trastornos circulatorios: A partir de estudios epidemiológicos existe poca evidencia de una asociación entre las preparaciones con sólo progestágeno y un incremento en el riesgo de infarto de miocardio o de tromboembolismo cerebral. El riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrales está relacionado más bien con una mayor edad, hipertensión arterial y tabaquismo. En mujeres con hipertensión arterial, el riesgo de evento vascular cerebral puede estar ligeramente aumentado por las preparaciones con sólo progestágeno.

Algunos estudios indican que puede existir un riesgo ligeramente elevado, pero no estadísticamente significativo, de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar) asociado con el uso de preparaciones con sólo progestágeno. Los factores de riesgo generalmente reconocidos para tromboembolismo venoso (TEV) incluyen un antecedente personal o familiar positivo (TEV en un hermano o un progenitor a una edad relativamente temprana), edad, obesidad, inmovilización prolongada, cirugía mayor o traumatismo mayor. En caso de una inmovilización prolongada es recomendable suspender el uso de VISANNETTE (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudar el tratamiento hasta dos semanas después de la rehabilitación completa.

Es preciso tener en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolismo en el puerperio.

Debe suspenderse el tratamiento de inmediato si aparecen síntomas de un evento trombótico arterial o venoso, o se sospecha de él.

Tumores: En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se comunicó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están utilizando actualmente anticonceptivos orales (AO), principalmente preparaciones de estrógeno y progestágeno. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años siguientes a la suspensión del empleo de los anticonceptivos orales combinados (AOC). Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso en la cantidad de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño con relación al riesgo total de cáncer de mama. El riesgo de que se diagnostique cáncer de mama en usuarias de la píldora con sólo progestágeno es posiblemente de magnitud similar al asociado con los AOC. Sin embargo, para las preparaciones con sólo progestágeno, la evidencia se basa en poblaciones mucho más pequeñas de usuarias y, por tanto, es menos concluyente que la de los AOC. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de riesgo aumentado puede deberse a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de AO, a los efectos biológicos de los AO o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado.

En casos raros se han comunicado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente tumores hepáticos malignos, en usuarias de sustancias hormonales como la contenida en VISANNETTE. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales.

Cambios en el patrón de sangrado: El tratamiento con VISANNETTE afecta el patrón de sangrado menstrual en la mayoría de las mujeres (ver Reacciones secundarias y adversas).

El sangrado uterino, por ejemplo, en mujeres con adenomiosis uterina o leiomiomas uterinos, puede agravarse con el empleo de VISANNETTE. Puede presentarse anemia (severa en algunos casos) si el sangrado es abundante y continuo a lo largo del tiempo. En tales casos debe considerarse la interrupción de VISANNETTE.

Otras condiciones: Las pacientes con antecedentes de depresión deben ser observadas cuidadosamente e interrumpirse el medicamento si la depresión reaparece en un grado severo.

En general, VISANNETTE no parece afectar la presión arterial en mujeres normotensas. Sin embargo, si aparece hipertensión clínicamente significativa y sostenida durante el uso de VISANNETTE, es aconsejable suspender VISANNETTE y tratar la hipertensión.

La recurrencia de ictericia colestásica y/o prurito que se presentaron por primera vez durante el embarazo o el uso previo de esteroides sexuales exige la suspensión de VISANNETTE .

VISANNETTE puede tener un ligero efecto en la resistencia periférica a la insulina y en la tolerancia a la glucosa. Las mujeres diabéticas, especialmente las que tienen antecedente de diabetes mellitus gestacional, deben ser observadas cuidadosamente mientras toman VISANNETTE .

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia a cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen VISANNETTE.

Durante el uso de VISANNETTE pueden aparecer folículos ováricos persistentes (a menudo denominados quistes ováricos funcionales). La mayoría de estos folículos son asintomáticos, aunque algunos pueden ir acompañados de dolor pélvico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: oral.

La toma de tabletas puede iniciarse cualquier día del ciclo menstrual.

La dosis de VISANNETTE es de una tableta diaria sin interrupción, tomado preferentemente a la misma hora todos los días, con un poco de líquido si es necesario. Las tabletas deben tomarse de manera continua, independientemente del sangrado vaginal. Cuando se termine un envase, se debe comenzar el siguiente sin interrupción.

La eficacia de VISANNETTE puede disminuir en el caso de olvidar tomar tabletas, vómito y/o diarrea (si ocurre en el plazo de 3-4 horas después de la toma de la tableta). En caso de olvidar una o más tabletas, la mujer debe tomar solamente una tableta tan pronto como se acuerde y, después, continuar el próximo día la toma de tabletas a su hora habitual. Una tableta no absorbida debido a vómito o diarrea debe sustituirse igualmente por otra tableta.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Población pediátrica: VISANNETTE no está indicado en las niñas antes de la menarca.

Población geriátrica: No hay ninguna indicación relevante para el empleo de VISANNETTE en la población geriátrica.

Pacientes con insuficiencia hepática: VISANNETTE está contraindicado en las pacientes con enfermedad hepática severa actual o pasada (ver Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes con insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios de toxicidad aguda realizados con VISANNETTE no indicaron riesgo de efectos adversos agudos en el caso de la toma inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria. No hay ningún antídoto específico. La ingesta de 20-30 mg de dienogest al día (dosis 10 a 15 veces mayores que en VISANNETTE ) fue muy bien tolerada durante 24 semanas de uso.

PRESENTACIONES: Caja con 14 tabletas y caja con 28 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

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Reg. Núm. 157M2012 SSA IV

No. de Oficio: 143300415D0340

Fecha de autorización: 02.07.15