FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Clorhidrato de Duloxetina equivalente a 30 mg o 60 mg de Duloxetina
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antidepresivo.

La duloxetina está indicada para el tratamiento de la depresión. La duloxetina es efectiva para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento continuo hasta por 6 meses en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento.

La duloxetina está indicada para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

La duloxetina está indicada para el tratamiento de estados de dolor crónico asociados con:

• Neuropatía diabética periférica.

• Fibromialgia.

• Lumbalgia.

• Osteoartritis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Duloxetina es un potente y balanceado inhibidor de la recaptación de serotonina (5HT) y norepinefrina (NE) in vitro e in vivo. Duloxetina ha demostrado una inhibición relativamente balanceada y una inhibición potente de ambos sitios de transporte de la recaptación de 5HT y NE y un débil efecto en la recaptación de dopamina en dos estudios in vivo e in vitro.

Farmacocinética:

Absorción: La absorción de duloxetina inicia dos horas después de su administración, y la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza en aproximadamente 6 horas. La administración de Duloxetina con los alimentos no altera la Cmax, pero incrementa el pico de absorción de 6 a 10 horas y disminuye el ABC (área bajo la curva) en un 10%. La administración de duloxetina en la noche en vez de por las mañanas causa un retraso en la absorción de tres horas e incrementa su depuración en un 33%.

Distribución: Duloxetina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 90%) principalmente a la albúmina y a la α1-glucoproteína ácida, pero la unión a proteínas no se afecta por la insuficiencia renal o hepática.

Metabolismo: La duloxetina es ampliamente metabolizada y sus metabolitos son excretados principalmente en la orina.

La duloxetina experimenta un metabolismo rápido después de su absorción y tiene una vida media de aproximadamente 12 h (rango de 8-17 h). Se metaboliza principalmente por el citocromo CYP P-450 e isoenzimas 2D6 y 1A2. Se han identificado al menos 25 metabolitos, la mayoría de los cuales eran eliminados por vía renal en forma de conjugados glucurónicos. El mayor metabolito encontrado en plasma fue el glucurónido conjugado de 4-hidroxi-duloxetina (M6), el cual constituye el 16.9% de la mediana de la dosis total. Los metabolitos circulantes no son farmacológicamente activos .

Excreción: La vida media de eliminación de duloxetina es de 12.1 h. La depuración plasmática aparente de duloxetina es 101 L/h.

Poblaciones especiales:

Género: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (depuración plasmática aparente menor en mujeres), no se ha demostrado la necesidad de un ajuste de dosis basado únicamente en el género.

Edad: Aunque se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres de edad media y ancianas (el ABC es mayor y la vida media es más larga en el anciano), la magnitud del cambio no es suficiente para justificar un ajuste de la dosis basado únicamente en la edad (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis crónica intermitente tuvieron concentraciones máximas de duloxetina y valores de ABC del doble en comparación con sujetos sanos. Por lo tanto, se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia renal clínicamente significativa (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia hepática: Los pacientes con cirrosis hepática tuvieron una vida media de duloxetina sustancialmente más larga y su depuración fue aproximadamente 15% de la de sujetos sanos. Por lo tanto, se debe considerar una dosis menor en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa (véase Dosis y vía de administración).

Farmacodinamia: El mecanismo de acción de duloxetina es la inhibición de las proteínas acarreadoras que transportan la noradrenalina y la serotonina de regreso al interior de las neuronas. Esto aumenta de forma aguda las concentraciones de ambos neurotransmisores en la hendidura sináptica y de ese modo se genera una mayor y/o más duradera estimulación de los receptores para ambos neurotransmisores . La serotonina actúa sobre los receptores ionotrópicos (canales iónicos de ligando) y 13 subtipos de receptores metabotrópicos (receptores G acoplados a proteína), mientras que la noradrenalina actúa en nueve subtipos de receptores acoplados a proteína G.

La acción inhibitoria del dolor de duloxetina es resultado de la potencialización de las vías descendentes inhibidoras del dolor dentro del sistema nervioso central.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad: La duloxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a los componentes de la fórmula .

lnhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): La duloxetina no debe usarse en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa ni dentro de los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con un IMAO. Con base en la vida media de duloxetina, se deberá esperar cuando menos 5 días después de suspender la duloxetina para poder iniciar tratamiento con un IMAO.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en los humanos, este medicamento sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. Pueden presentarse síntomas de discontinuación (por ejemplo, hipotonía, temblor, inquietud, dificultades para la alimentación, dificultad respiratoria y convulsiones) en el recién nacido después del uso materno de duloxetina en las fases finales del embarazo. No hubo evidencia de teratogenicidad en los estudios en animales.

Madres amamantando: La duloxetina se excreta en la leche materna.

La dosis diaria estimada en lactantes con base en mg/kg es de 0.14% la dosis materna. Ya que no se conoce la seguridad de duloxetina en lactantes, no se recomienda la lactancia mientras se recibe duloxetina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trastornos endocrinos: Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Trastornos cardiacos: Arritmia supraventricular.

Trastornos del oído y laberinto: Tinnitus después de la discontinuación del tratamiento.

Trastornos oculares: Glaucoma.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia.

Trastornos del sistema inmune: Reacción anafiláctica, hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición: Hiponatremia, hiperglucemia (reportada principalmente en pacientes diabéticos).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Trismo, espasmo muscular.

Trastornos del sistema nervioso: Trastorno extrapiramidal, parestesia (incluye sensación tipo choque eléctrico) después de la discontinuación del tratamiento, síndrome de las piernas inquietas, síndrome serotoninérgico, convulsiones, convulsiones después de la discontinuación del tratamiento.

Trastornos psiquiátricos: Manía, agresión y enojo (principalmente al inicio del tratamiento o después de la discontinuación).

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: Sangrado ginecológico, galactorrea, hiperprolactinemia.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Edema angioneurótico, contusión, equimosis, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria.

Trastornos vasculares: Hipotensión ortostática y síncope (especialmente al inicio del tratamiento), crisis hipertensiva.

La FDA ha emitido un comunicado de seguridad acerca de la administración de triptanos (medicamentos utilizados para tratar la migraña), junto con ciertos tipos de medicamentos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina/norepinefrina (IRSN). Podría ocurrir una condición que potencialmente amenace la vida llamada síndrome de serotonina cuando se administren concomitantemente triptanos y un ISRS o un IRSN. El síndrome serotoninérgico se produce cuando el cuerpo tiene un exceso de serotonina, una sustancia química que se encuentra en el sistema nervioso. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir agitación, alucinaciones, pérdida de coordinación, latido cardiaco rápido, cambios rápidos en la presión arterial, aumento de la temperatura corporal, reflejos hiperactivos, náusea, vómito y diarrea. El síndrome serotoninérgico puede ocurrir de forma más probable cuando se inicia o aumenta la dosis de un triptano, ISRS o IRSN. La FDA ha determinado que el síndrome de serotonina se produce con el uso combinado de los tríptanos y un ISRS o IRSN. Cada uno de estos tipos de medicamento aumenta los niveles de serotonina por su cuenta.

Los pacientes que toman algún triplano junto con un ISRS o IRSN deben hablar con su médico antes de suspender su tratamiento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En un estudio realizado se administró duloxetina en la dieta de ratas y ratones por 2 años. En ratas, duloxetina no produjo ningún incremento en la incidencia de neoplasmas esperados o inusuales ni disminución en la latencia de cualquier tipo de tumor. En ratones hembra que recibieron duloxetina hubo un incremento en la incidencia de adenoma hepatocelular y de carcinoma sólo en el grupo de dosis altas (144 mg/kg/día), pero esto se consideró como secundario a la inducción de enzimas hepáticas con hipertrofia centrolobulillar asociada y vacuolización.

La importancia para el humano de estos datos en ratones no se conoce.

Mutagénesis: Duloxetina demostró no tener potencial mutagénico en una batería de pruebas de genotoxicidad tanto in vitro como in vivo.

Alteraciones de la fertilidad: El desempeño reproductor no se afectó en ratas macho que recibieron duloxetina (45 mg/kg/día).

En ratas hembra que recibieron duloxetina (45 mg/kg/día), la toxicidad reproductora se demostró por una disminución en el consumo materno de alimento y de peso corporal, disrupción del ciclo estral, depresión en los índices de nacidos vivos y en la sobrevida de la progenie y retardo en el crecimiento de la progenie.

El nivel de efecto no observado (NOEL) de toxicidad materna, toxicidad reproductora y toxicidad del desarrollo en el estudio de fertilidad femenina fue de 10 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos metabolizados por el CYP1A2: La farmacocinética de teofilina, un sustrato del CYP1A2, no se ve afectada en forma importante por la coadministración de duloxetina (60 mg dos veces al día).

lnhibidores de CYP1A2: Debido a que el CYP1A2 está involucrado en el metabolismo de duloxetina, su uso concomitante con inhibidores potentes del CYP1A2 es probable que resulte en mayores concentraciones de duloxetina. Fluvoxamina (100 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP1A2, disminuyó la depuración plasmática aparente de duloxetina en cerca de 77%.

Cuando se coadministre duloxetina con inhibidores del CYP1A2 (por ejemplo, algunos antibióticos del grupo de las quinolonas), se debe hacer con precaución, por lo que se debe utilizar una menor dosis de duloxetina.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se coadministra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un sustrato de CYP2D6, el ABC de desipramina se incrementó 3 veces.

La coadministración de duloxetina (40 mg dos veces al día) incrementó el ABC en estado estable de tolterodina (2 mg dos veces al día) en 71%, pero no afectó la farmacocinética del metabolito 5-hidroxilo.

Por lo tanto, si duloxetina se coadministra con medicamentos que sean metabolizados predominantemente por el sistema del CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico estrecho, se debe hacer con precaución.

lnhibidores del CYP2D6: Debido a que el CYP2D6 está involucrado en el metabolismo de duloxetina, su uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 puede ocasionar concentraciones más elevadas de duloxetina.

Paroxetina (20 mg una vez al día) disminuyó la depuración plasmática aparente de duloxetina en 37%. Si duloxetina es coadministrada con inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo, ISRS) se debe hacer con precaución.

Medicamentos con acción sobre el SNC: Si duloxetina es administrada en combinación con otros medicamentos o sustancias con acción central, especialmente aquellas con mecanismo de acción similar, incluyendo alcohol, se recomienda hacerlo con precaución.

El uso concomitante de otros medicamentos con actividad serotonérgica (por ejemplo, ISRSs, IRSNs, triptanos o tramadol) puede ocasionar síndrome serotoninérgico.

Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas: Duloxetina se une en forma importante a las proteínas plasmáticas (> 90%), por lo tanto, la administración de duloxetina a un paciente que esté tomando otro medicamento que también se una de forma importante a las proteínas, puede causar un incremento en las concentraciones libres de cualquiera de ellos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El tratamiento con duloxetina en estudios clínicos controlados realizados con placebo se asoció con pequeños incrementos de la basal al punto final en TGO, TGP y CPK; se observaron valores anormales infrecuentes, transitorios de estos parámetros en pacientes tratados con duloxetina, en comparación con los pacientes tratados con placebo.

En tres estudios clínicos realizados de duloxetina en el tratamiento del dolor por neuropatía diabética periférica, la duración promedio de la diabetes fue aproximadamente de 12 años, el nivel promedio de glucosa plasmática en ayuno fue de 176 mg/dl y el nivel promedio basal de hemoglobina glucosilada (HbA1c) fue de 7.81%.

En la fase de tratamiento agudo de 12 semanas de esos estudios, se observaron pequeños incrementos en los niveles de glucosa plasmática en ayuno en los pacientes tratados con duloxetina y la HbA1c permaneció estable, tanto en los pacientes tratados con duloxetina como en los pacientes tratados con placebo.

En la fase de extensión de estos estudios que duró hasta las 52 semanas, hubo un incremento en la HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el grupo tratado con cuidados rutinarios, pero dicho incremento fue 0.3% mayor en el grupo de duloxetina.

Hubo un pequeño incremento en glucosa plasmática en ayuno y en colesterol total en los pacientes tratados con duloxetina, mientras que dichas pruebas de laboratorio mostraron una pequeña disminución en el grupo con cuidados de rutina.

Elevación de enzimas hepáticas: En algunos pacientes tratados con duloxetina durante los estudios clínicos se observó un incremento en los niveles de enzimas hepáticas (véase Reacciones secundarias y adversas). Por lo general, este incremento fue transitorio y autolimitado y se resolvió después de suspender la duloxetina.

Muy rara vez se han reportado elevaciones importantes de las enzimas hepáticas (más de 10 veces el límite superior normal) o lesión hepática con un patrón colestásico o mixto, asociado en algunos casos con la ingesta excesiva de alcohol.

La duloxetina debe ser manejada con precaución en pacientes con ingesta excesiva de alcohol o con enfermedad hepática preexistente.

Muy rara vez (< 0.01%) se han recibido reportes espontáneos de incremento de aminotransferasa de alanina, fosfatasa alcalina, aminotransferasa de aspartato y bilirrubina.

PRECAUCIONES GENERALES:

Activación de manía/hipomanía: Como sucede con otros medicamentos activos sobre el sistema nervioso central, la duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía.

Convulsiones: Como sucede con otros medicamentos activos sobre el sistema nervioso central, la duloxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Midriasis: Se ha reportado midriasis en asociación con duloxetina; por lo tanto, cuando se prescriba duloxetina en pacientes con incremento de la presión intraocular o en pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho se deberá hacer con precaución.

Insuficiencia renal o hepática: En pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) o insuficiencia hepática severa, se observa un incremento en las concentraciones plasmáticas de duloxetina. Se debe utilizar una dosis inicial menor en dichos pacientes si es clínicamente importante (véase Dosis y vía de administración).

Aumento de la presión arterial: Duloxetina se asocia con un incremento de la presión arterial en algunos pacientes. En pacientes con hipertensión arterial conocida y/u otra enfermedad cardiaca, se recomienda la vigilancia de la presión arterial conforme el médico lo considere apropiado.

Suicidio: La posibilidad de suicidio es inherente a la depresión y a otras enfermedades psiquiátricas y puede persistir hasta que ocurra una remisión significativa. La supervisión cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar el tratamiento con medicamentos. Al igual que con otros medicamentos con acción farmacológica similar (inhibidores de la recaptura de serotonina [ISRS] o inhibidores de la recaptura de serotonina y norepinefrina [IRSN], se han reportado casos de ideación suicida y comportamiento suicida en los primeros meses de tratamiento durante la terapia con duloxetina, en forma temprana después de la suspensión del tratamiento o como resultado del cambio de dosis. El clorhidrato de duloxetina no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años y no está indicado para utilizarse en este grupo de edad. Aunque no se ha establecido un papel causal de la duloxetina en la inducción de dichos eventos, algunos análisis de datos agrupados de antidepresivos en trastornos psiquiátricos indicaron un incremento en el riesgo de ideación suicida y/o comportamientos suicidas en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (< 25 años) en comparación con placebo. Los médicos deben recomendar a sus pacientes de todas edades que reporten cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Duloxetina puede asociarse con eventos indeseados de sedación y mareo. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria , incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con duloxetina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Depresión: Duloxetina debe iniciarse a una dosis de 60 mg una vez al día con o sin alimentos.

Trastorno de ansiedad generalizada: Duloxetina debe iniciarse a una dosis de 60 mg una vez al día con o sin alimentos.

Estados de dolor crónico asociados con neuropatía diabética periférica, fibromialgia, lumbalgia y osteoartritis: Duloxetina debe iniciarse a una dosis de 60 mg una vez al día con o sin alimentos .

En todas las indicaciones, algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis por arriba de la dosis recomendada de 60 mg diarios, hasta una dosis máxima de 120 mg por día dividida en dos dosis diarias. Las dosis por arriba de 120 mg diarios no se han evaluado en forma sistemática.

En aquellos pacientes en los que la tolerabilidad puede ser motivo de preocupación se puede considerar una dosis de inicio menor.

En dichos pacientes, puede ser deseable iniciar con una dosis de 30 mg una vez al día por una semana, para permitir que el paciente se adapte al medicamento antes de incrementar a la dosis recomendada de 60 mg.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis inicial debe ser de 30 mg una vez al día en pacientes con enfermedad renal terminal (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis inicial debe ser menor o menos frecuente en pacientes con cirrosis.

Edad: No se recomienda un ajuste de dosis únicamente con base en la edad. Duloxetina no se ha estudiado, en menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia en humanos: Se han reportado muertes con sobredosis agudas, principalmente con sobredosis mixtas, pero también con duloxetina sola a dosis de aproximadamente 1,000 mg.

Los signos y síntomas de sobredosis (con duloxetina sola o con otros medicamentos) incluyen somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómito y taquicardia.

Experiencia en animales: En estudios en animales, los principales signos de toxicidad por sobredosis están relacionados con los sistemas nervioso y gastrointestinal.

Éstos incluyeron efectos sobre el sistema nervioso como temblores, convulsiones clónicas, ataxia, emesis y disminución del apetito.

Manejo de la sobredosis: No se conoce un antídoto específico, pero si se desarrolla síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como ciproheptadina y/o control de temperatura).

Se debe establecer una vía aérea. Es recomendable vigilar los signos vitales y el ritmo cardiaco conjuntamente con otras medidas generales, sintomáticas y de sostén. El lavado gástrico pudiera estar indicado si se realiza poco tiempo después de la ingesta o en pacientes sintomáticos.

El carbón activado puede ser de utilidad para limitar la absorción. Duloxetina tiene un amplio volumen de distribución por lo que la diuresis forzada, la hemoperfusión o la perfusión de recambio es poco probable que sean de utilidad. En el manejo de la sobredosis se debe considerar la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples medicamentos.

PRESENTACIONES:

Caja con 7 cápsulas de 30 mg.

Caja con 14 cápsulas de 30 mg.

Caja con 28 cápsulas de 30 mg.

Caja con 14 cápsulas de 60 mg.

Caja con 28 cápsulas de 60 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre concomitantemente con inhibidores de la monoaminooxidasa. No se administre durante el embarazo o lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se use en menores de 18 años de edad. Prohibida la venta fraccionada del producto.

En caso de presentar alguna sospecha de reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx,

o al teléfono 800-800-2255.

SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

Calle 2 No. 30, Fracc. lndustrial Benito Juárez

C.P. 76120, Querétaro, Querétaro, México

Reg. Núm. 168M2014, SSA IV

173300415L0123