FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Valsartán 40, 80, 160 y 320 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de la hipertensión arterial sistémica.

ACAVEXAL está indicado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca (NYHA clase II-IV).

En pacientes que reciben terapia estándar como diuréticos digitales y cualquier inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o beta bloqueadores, pero no ambos; la presencia de estas terapias no es mandatoria. Valsartán mejora la morbilidad en estos pacientes principalmente por la reducción en las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Valsartán también retarda la progresión de la insuficiencia cardiaca, mejora la clase funcional NYHA, la fracción de expulsión y los signos y los síntomas de insuficiencia cardiaca, además mejora la calidad de vida versus placebo.

Tratamiento del estado posterior al infarto del miocardio: Valsartán esta indicado para mejorar la sobrevida de pacientes clínicamente estables posterior al infarto del miocardio con signos, síntomas o evidencia radiológica de falla ventricular izquierda y/o con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Tras su administración oral, ésta es rápida, aunque la cantidad absorbida es muy variable.

La biodisponibilidad absoluta media de valsartán es de 23%. El valsartán presenta una cinética de eliminación multiexponencial (t½ a < 1 hora y t½ ß de aproximadamente 9 horas).

La farmacocinética de valsartán es lineal en el intervalo de dosis probadas. No se aprecian cambios en la cinética de valsartán con la administración repetida y la acumulación es reducida cuando se administra una vez por día. Las concentraciones plasmáticas son similares en ambos sexos.

Distribución: El valsartán se une fuertemente (94-97%) a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina. El volumen de distribución en estado estable es reducido (cerca de 17 L). La depuración plasmática es relativamente lenta (cerca de 2 L/h) en comparación con el flujo sanguíneo hepático (de unos 30 L/h). De la dosis absorbida de valsartán, el 70% se excreta en las heces y 30% en la orina, principalmente como compuesto inalterado.

Cuando valsartán se administra con alimentos, el área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas del fármaco disminuye en 48%, aunque aproximadamente a partir de las 8 horas posdosificación, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos alimentados y en ayuno. Esta reducción del ABC, empero, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que valsartán puede administrarse con o sin alimentos.

El promedio de tiempo transcurrido hasta la concentración máxima y la vida media de eliminación del valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a los observados en voluntarios sanos.

Las cifras de ABC y de Cmáx. del valsartán aumentan linealmente y son prácticamente proporcionales a la dosis creciente en la gama de dosificaciones clínicas (de 40 a 160 mg, dos veces por día). El factor de acumulación promedio es de aproximadamente 1.7. La depuración aparente del valsartán tras la administración oral es de aproximadamente 4.5 L/h. La edad no afecta a la depuración aparente en los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Poblaciones especiales:

Ancianos: En algunos ancianos, la exposición sistémica fue algo mayor en comparación con individuos jóvenes; sin embargo, esto no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.

Insuficiencia renal: Como cabe esperar de un compuesto cuya depuración renal representa sólo 30% de la depuración plasmática total, no se observó correlación alguna entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

No se realizaron estudios en pacientes sometidos a diálisis. No obstante, puesto que el valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado por diálisis. Insuficiencia hepática: Alrededor de 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como compuesto inalterado. El valsartán no experimenta mayor biotransformación y, como cabe esperar, la exposición sistémica a valsartán no se correlaciona con el grado de disfunción hepática. Así pues, no es preciso ajustar la dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se ha visto que el ABC de valsartán es de aproximadamente el doble en pacientes con cirrosis u obstrucción biliar.

Farmacodinamia: La hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona es la angiotensina II, formada a partir de la angiotensina I por acción de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Ejerce una amplia variedad de efectos fisiológicos entre los que pueden citarse, en particular, una participación tanto directa como indirecta en la regulación de la presión arterial. La angiotensina II, como vasoconstrictor potente, produce una respuesta presora directa. Además, fomenta la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.

Valsartán es un antagonista, por vía oral activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II. Actúa exclusivamente sobre el subtipo de receptor AT1, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. El valsartán no muestra actividad agonista parcial alguna en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20,000 veces mayor) por ese receptor que por el AT2.

El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a la aparición de tos.

En los estudios clínicos en los que se ha comparado el valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente (P < 0.05) menor en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron inhibidores de la ECA (2.6% frente a 7.9%, respectivamente). En un estudio clínico con pacientes que habían experimentado tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo sufrieron tos 19.5% de los individuos tratados con valsartán y 19.0% de los tratados con diuréticos tiazídicos, en comparación con 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0.05). El valsartán no se une ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular.

Hipertensión arterial: La administración de valsartán en pacientes con hipertensión reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de pacientes, tras la administración por vía oral de una dosis única, la actividad antihipertensora comienza a manifestarse en un intervalo de 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensor persiste más de 24 horas tras la administración. Durante la administración continua, la reducción máxima de la presión arterial con una dosis cualquiera se alcanza generalmente en 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La asociación con hidroclorotiazida proporciona una reducción adicional y significativa de la presión arterial.

La suspensión repentina del tratamiento con valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni otros acontecimientos clínicos adversos. En los estudios con dosis múltiples en sujetos hipertensos, el valsartán no ejerció efectos notables sobre el colesterol total, los triglicéridos en ayunas, la glucosa sérica en ayunas o el ácido úrico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a valsartán o a cualquiera de sus componentes. Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se pueden descartar los riesgos para el feto. Se han descrito casos de lesión y muerte fetal tras la exposición in utero a los inhibidores de la ECA administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Han habido reportes de abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido, cuando las mujeres han tomado inadvertidamente valsartán. Como cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, valsartán no debe utilizarse durante el embarazo. Si llega a presentarse el embarazo durante el tratamiento, la administración de valsartán deberá interrumpirse lo antes posible.

No se sabe si el valsartán se excreta en la leche humana, pero sí se excreta en la leche de ratas lactantes. Por consiguiente, no es recomendable administrar valsartán a mujeres que estén en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, dolor abdominal y náusea.

Reacciones alérgicas: Edema angineurót ico, rash y prurito.

Reacciones hematológicas:

Infecciones: Infecciones del tracto respiratorio superior, faringitis, sinusitis poco común y muy raro rinitis.

Trastornos del sistema sanguíneo linfático: Neutropenia y muy raro trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Se presenta raramente hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero.

Trastornos del metabolismo y nutrición: Es poco común que se presente hipercaliemia.

Trastornos psiquiátricos: Se presenta raramente insomnio y disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: Vértigo postural y poco común síncope y vértigo y raramente cefalea.

Trastornos cardiacos: Se puede presentar poco común una falla cardiaca.

Trastornos vasculares: Comúnmente se presenta hipotensión ortostática y raramente hipotensión y vasculitis.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo: Dolor de espalda poco común y raramente artralgia y mialgia.

Trastornos renales y urinarios: Raramente se presenta deterioro renal, falla renal aguda e insuficiencia renal.

Trastornos generales y en el sitio de administración: Poco común se presenta fatiga, astenia y edema.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En varios estudios preclínicos de seguridad realizados en diversas especies de animales, no hubo señales de toxicidad sistémica o en órganos blanco distintas de la fetotoxicidad. Las crías de ratas que recibieron 600 mg/kg durante el último trimestre y en la lactancia acusaron una tasa de supervivencia algo reducida y un leve retraso del desarrollo. Los principales hallazgos de seguridad preclínicos se atribuyen a la acción farmacológica del compuesto y no se ha demostrado que revistan importancia clínica.

No hubo indicios de mutagenicidad, clastogenicidad ni carcinogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han hallado interacciones farmacológicas clínicamente significativas. Los compuestos que se han estudiado en los ensayos clínicos incluyen: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.

Dado que valsartán no es metabolizado en grado significativo, no es de esperar que ocurran interacciones fármaco-fármaco clínicamente importantes con valsartán, ya en forma de inducción metabólica o de inhibición del sistema del citocromo P-450. Si bien valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, los estudios in vitro no han indicado ninguna interacción con una serie de moléculas que también se unen extensamente a proteínas, como diclofenaco, furosemida y warfarina.

El uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos salinos que contengan potasio puede incrementar el potasio sérico y en insuficiencia cardiaca la creatinina sérica. Si la co-medicación se estima necesaria, es aconsejable tener precaución.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En raras ocasiones, el valsartán puede asociarse con disminuciones de la hemoglobina y del hematócrito. En los estudios clínicos controlados, 0.8 y 0.4% de pacientes que recibieron valsartán presentaron disminuciones significativas (> 20%) del hematócrito y la hemoglobina, respectivamente. En comparación, el 0.1% de pacientes que recibieron placebo experimentó disminuciones tanto del hematócrito como de la hemoglobina.

Se observó neutropenia en 1.9% de pacientes tratados con valsartán, frente a 1.6% de pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. En estudios clínicos controlados con pacientes hipertensos, se observaron, respectivamente, aumentos significativos de la creatinina sérica, potasio y bilirrubina total en 0.8, 4.4 y 6% de pacientes tratados con valsartán, frente a 1.6, 6.4 y 12.9% de los tratados con un inhibidor de la ECA.

En los pacientes que se encuentran en fase pos-infarto del miocardio, se han observado incrementos hasta del doble de las concentraciones de creatinina sérica en 4.8% de los pacientes tratados con la combinación de valsartán + captopril; y de 3.4% en los pacientes tratados con captopril.

En los pacientes con hipertensión arterial sistémica tratados con valsartán se observaron elevaciones ocasionales de las cifras de la función hepática.

No es necesaria la monitorización especial de los parámetros de laboratorio en los pacientes con hipertensión idiopática tratados con valsartán.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca se observaron aumentos de más de 50% en la creatinina sérica en 3.9% de pacientes tratados con valsartán y en 0.9% de pacientes tratados con placebo. En estos pacientes, se observaron aumentos de más de 20% en el potasio sérico en 10.0% de pacientes tratados con valsartán y en 5.1% de pacientes tratados con placebo.

En los ensayos de insuficiencia cardiaca se observaron aumentos de más del 50% en el nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) en 16.6% de pacientes tratados con valsartán y en 6.3% de pacientes tratados con placebo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pacientes con hipovolemia o con hiponatremia: Los pacientes con una depleción pronunciada de sodio y/o de volumen como los que son tratados con altas dosis de diuréticos, quizás experimenten hipotensión sintomática en raras ocasiones tras el inicio del tratamiento con valsartán. La hiponatremia y la hipovolemia deben ser corregidas antes de iniciar el tratamiento con valsartán, por ejemplo, reduciendo la dosis del diurético.

En caso de hipotensión, se colocará el paciente en decúbito dorsal y, si fuera necesario, se le administrará una infusión intravenosa de solución salina. Una vez que la presión arterial ha sido estabilizada, se puede proseguir con el tratamiento.

Como con otros agentes antihipertensivos, es recomendable avisar a los pacientes de tener cuidado en el manejo de automóvil o maquinaria.

Estenosis de la arteria renal: La administración a corto plazo de valsartán a pacientes con hipertensión renovascular secundaria a la estenosis unilateral de la arteria renal no produjo ningún cambio significativo en la hemodinamia renal, concentraciones de creatinina sérica o nitrógeno ureico en sangre (BUN). Sin embargo, dado que otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosteron a pueden aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal, se aconseja la vigilancia de ambos parámetros como medida de seguridad.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, como no se dispone de datos en los casos graves (depuración de creatinina < 10 ml/min), se aconseja cautela.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. El valsartán se elimina principalmente inalterado en la bilis, y los pacientes con trastornos obstructivos biliares acusaron una menor depuración de valsartán. Se debe tener especial cuidado cuando se administra valsartán a estos pacientes.

Insuficiencia cardiaca/posinfarto del miocardio: Los pacientes con insuficiencia cardiaca/postinfarto del miocardio que toman valsartán acusan normalmente un cierto descenso de la presión arterial, pero la interrupción del tratamiento debido a hipotensión sintomática generalmente no es necesaria si se observan las pautas de dosificación. Debe tenerse cuidado cuando se inicie el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o en estado posinfarto al miocardio.

A consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los individuos susceptibles pueden presentar cambios en la función renal. En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas del receptor de la angiotensina se ha asociado con oliguria o hiperazoemia progresiva y (ocasionalmente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca o en estado postinfarto del miocardio siempre debe incluir valoración de la función renal.

Debe tenerse cuidado con el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca, cuando se maneja la triple asociación de inhibidores de la ECA, un beta-bloqueador y un antagonista del receptor de angiotensina II.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Hipertensión arterial sistémica: La dosis de inicio con valsartán, que se recomienda para iniciar el tratamiento del paciente hipertenso de cualquier edad, género o raza, es de 80 o 160 miligramos en una sola toma al día.

El efecto antihipertensivo se presenta dentro de un plazo de 2 semanas y los efectos máximos se observan al cabo de 4 semanas. En los pacientes en quienes la presión arterial no se controla adecuadamente, puede aumentarse la dosis diaria hasta 320 mg o añadirse un diurético.

Valsartán puede administrarse asimismo con otros antihipertensivos.

Insuficiencia cardiaca: La dosis de inicio recomendada de valsartán es de 40 mg dos veces por día. El ajuste ascendente de la dosis hasta 80 y 160 mg dos veces por día debe hacerse hasta la máxima dosis tolerada por el paciente. Se debe tomar en consideración la reducción de la dosis de los diuréticos concomitantes. La dosis diaria máxima administrada en los ensayos clínicos es de 320 mg en dosis divididas.

La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca siempre debe incluir valoración de la función renal.

Estado postinfarto del miocardio: El tratamiento debe iniciar en etapas tan tempranas como 12 horas posteriores al infarto del miocardio. Luego de una dosis inicial de 20 mg dos veces al día, el tratamiento con valsartán debe ajustarse a 40, 80 y 160 mg dos veces al día dentro de un periodo de pocas semanas. La dosis inicial puede proporcionarse con la tableta ranurada de 40 mg.

La titulación a la dosis máxima de 160 mg dos veces al día. En general, se recomienda que los pacientes alcancen una dosis de 80 mg dos veces al día después de 2 semanas iniciando el tratamiento y que la dosis objetivo máxima se alcance a los 3 meses, debe basarse en la tolerancia del paciente al medicamento durante el ajuste de las dosis. Deberá considerarse disminuir la dosis en caso de presentarse hipotensión sintomática o insuficiencia renal.

El tratamiento con valsartán puede emplearse en aquellos pacientes que reciban otros medicamentos en el estado posinfarto al miocardio, por ejemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores y estatinas.

La evaluación de los pacientes de posinfarto del miocardio debe siempre incluir la valoración de la función renal.

No se ha determinado su inocuidad ni eficacia en niños.

Nota para todas las indicaciones: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis.

Uso en niños y adolescentes: La seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños y adolescentes (menores a 18 años).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Aunque no se tienen datos de intoxicaciones con valsartán, el principal signo que cabría esperar es una hipotensión pronunciada la cual puede ir acompañada de disminución del estado de conciencia, colapso circulatorio y/o shock. Valsartán es poco probable que sea eliminado por hemodiálisis.

Si la ingestión es reciente, se debe inducir el vómito, de lo contrario, el tratamiento habitual debe ser una infusión intravenosa de solución fisiológica. Es poco probable que el valsartán se elimine por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 15, 28 o 30 tabletas de 40, 80, 160 y 320 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni la lactancia. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos

Hecho en India por:

Torrent Pharmaceuticals Ltd

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