FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

SOLUCIÓN INYECTABLE:
Cada frasco ámpula contiene:
Cisplatino 10 mg, 50 mg, 100 mg
Vehículo cs 10 ml, 50 ml, 100 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ACCOCIT está indicado en lo siguiente:

Tumores testiculares metastásicos: Cisplatino está indicado en el tratamiento establecido convencional o en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos aprobados en el tratamiento de pacientes con tumores testiculares metastásicos quienes previamente recibieron tratamiento quirúrgico o radioterapéutico apropiado.

Tumores ováricos metastásicos: Cisplatino está indicado en el tratamiento convencional en combinación con otros agentes quimioterapéuticos apropiados en el tratamiento de pacientes con tumores ováricos metastásicos, quienes fueron tratados en forma apropiada con procedimientos quirúrgicos o radioterapéuticos. Cisplatino como agente individual está indicado como tratamiento de segunda línea en pacientes con tumores ováricos metastásicos refractarios a la quimioterapia habitual y que no recibieron previamente tratamiento con cisplatino.

Cáncer vesical avanzado: Cisplatino está indicado como agente terapéutico individual, en pacientes con cáncer vesical de células transicionales al que no se le puede ofrecer tratamientos locales como la cirugía y/o la radioterapia.

Carcinomas escamosos de cabeza y cuello: Cisplatino está indicado en el tratamiento combinado habitual con medicamentos quimioterapéuticos aprobados para su uso en pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello como adyuvante a la cirugía apropiada y/o a procedimientos radioterapéuticos.

Carcinoma pulmonar: Cisplatino está indicado en pacientes con cáncer pulmonar, tanto en el tipo histológico de células pequeñas como en el de células no pequeñas, en tratamiento combinado con medicamentos quimioterapéuticos aprobados o como adyuvante a la cirugía apropiada y/o procedimientos radioterapéuticos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El cisplatino es un agente antineoplásico que pertenece a una clase de agentes citotóxicos conocidos como complejos de coordinación del platino y que tiene propiedades similares a las de los agentes alquilantes.

El mecanismo exacto de acción no es conocido, pero se cree que actúa a través de la producción de uniones cruzadas intercordonales, interfiriendo con la función del DNA y en menor medida con el RNA.

El cisplatino parece penetrar a la célula por medio de difusión, y desplaza a los átomos de cloro al reaccionar con nucleótidos como los tioles; al producirse la hidrólisis de cloruro se forman las especies activadas del medicamento, probablemente esta reacción sea la responsable de la formación de estas especies. Las uniones cruzadas intercordonales son producidas de forma lenta, es probable que la forma cis más que la trans, sea capaz de producir estos entrecruzamientos.

El cisplatino no es específico de alguna fase de ciclo celular, aunque sus efectos son más prominentes durante la fase S. Los efectos tóxicos de nefrotoxicidad, ototoxicidad y la emesis intensa parecen ser consecuencia de las reacciones con los grupos tioles de las proteínas. El cisplatino ejerce posiblemente también actividad inmunosupresora.

El cisplatino no se absorbe cuando se administra por vía I.V.; al administrarse en bolo intravenoso, el cisplatino experimenta una vida media bifásica. Una fase inicial α que dura aproximadamente de 25 a 49 minutos y una fase β de posdistribución que dura de 58 a 73 h.

Más de 90% del platino se une a las proteínas plasmáticas. El cisplatino sufre una rápida conversión no enzimática a metabolitos no activos. La distribución hacia los tejidos corporales es alta en riñón, hígado, intestinos y testículos, pero hay poca penetración en el SNC. La duración de acción del cisplatino se prolonga por varios días posterior a la administración del medicamento. La excreción es por vía renal y sólo una pequeña porción es recuperable por la orina durante las primeras 6 h y después del 5º día es posible recuperar hasta 43% del medicamento. Cuando se administra por infusión I.V. la vida media plasmática es más corta y la cantidad excretada es mayor.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula a otros compuestos que contengan platino, pacientes mielosuprimidos, con disfunción renal, neuropatía periférica auditiva, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Primer trimestre: Durante este periodo, generalmente se recomienda evitar, siempre que sea posible, el uso de antineoplásicos, especialmente la quimioterapia combinada, sobre todo durante el primer trimestre. Si bien la información es limitada, se debe considerar el potencial mutagénico, teratogénico, carcinogénico de estos medicamentos. En general, se recomienda el uso de anticonceptivos no hormonales durante la terapia con drogas citotóxicas.

Lactancia: Aunque hay muy poca información sobre la excreción de agentes antineoplásicos en leche materna, no se recomienda amamantar mientras se administra cisplatino, ni durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Nefrotoxicidad: La insuficiencia renal que es relacionada con la dosis y es acumulativa, constituye la mayor limitante por toxicidad de cisplatino. Se ha observado toxicidad renal en 28 a 36% de pacientes tratados con una sola dosis de 50 mg/m2.

Es observada por primera vez durante la segunda semana que sigue a la primera dosis y es manifestada por elevaciones en BUN y creatinina, ácido úrico sérico y/o de la tasa de filtración de creatinina. La toxicidad renal es más prolongada y severa conforme se administran repetidamente los ciclos del medicamento. La función renal debe normalizarse antes de administrar una nueva dosis de cisplatino.

El deterioro de la función renal ha sido asociado con daño tubular renal. Para reducir la nefrotoxicidad se ha utilizado la administración de cisplatino con manitol e hidratación intravenosa por 6 a 8 horas. Sin embargo, la toxicidad renal aún puede ocurrir después de la utilización de estos procedimientos.

Ototoxicidad: Puede ser significativa la ototoxicidad, la cual puede ser más pronunciada en niños manifestándose por zumbido y/o pérdida de la audición de frecuencias altas y ocasionalmente sordera. Debido a que la ototoxicidad es acumulativa, deben realizarse pruebas audiométricas antes de iniciar la terapia y antes de cada ciclo subsiguiente con el medicamento.

Se ha observado ototoxicidad hasta en 31% de pacientes tratados con una sola dosis de 50 mg/m2 de cisplatino, manifestándose por tinnitus y/o presbiacusia (4,000 a 8,000 Hz). Ocasionalmente puede presentarse hipoacusia. Los efectos ototóxicos pueden ser más severos en los niños que reciben cisplatino. La acusia puede ser unilateral o bilateral, tendiendo a ser más frecuente y severa con dosis repetidas; sin embargo, rara vez ha sido reportada sordera después de una dosis inicial de cisplatino. La ototoxicidad puede intensificarse con la irradiación previa o simultánea al cráneo y podría estar relacionada con el pico de concentración plasmática máxima de cisplatino.

No está aclarado aún si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible.

Debe realizarse un cuidadoso control por audiometría antes de iniciar el tratamiento y antes de la administración de dosis subsecuentes de cisplatino. También ha sido reportada toxicidad vestibular.

Hematológica: La mielosupresión ocurre en 25 a 30% de los pacientes tratados con cisplatino. El nadir en plaquetas y leucocitos circulantes es entre los días 18 y 23 (margen de 7.5 a 45), con la recuperación de la mayor parte de los pacientes para el día 39 (margen de 13 a 62). A dosis mayores (> 50 mg/m2), la leucopenia y la trombocitopenia son más pronunciadas.

La anemia (disminución de 2 g de hemoglobina/100 ml) ocurre aproximadamente en la misma frecuencia y tiempo que la leucopenia y la trombocitopenia. Ha sido demostrado que cisplatino sensibiliza los glóbulos rojos sanguíneos, resultando en ocasiones una anemia hemolítica positiva a la prueba de Coombs directa. La incidencia, severidad y relativa importancia de este efecto en relación con otra toxicidad hematológica no ha sido aún establecida, pero la posibilidad de un proceso hemolítico debe ser considerado si existe una disminución inexplicable en la cifra de hemoglobina en una persona que está recibiendo cisplatino. El proceso hemolítico revierte al cesar la terapeútica.

En raras ocasiones se ha reportado en humanos la presentación de leucemia aguda, coincidente con el uso de cisplatino. En estos reportes generalmente cisplatino ha sido dado en combinación con otros agentes leucemógenos.

Gastrointestinal: Ocurre marcada náusea y vómito en casi todos los pacientes tratados con cisplatino, y en ocasiones tan severa que el medicamento debe ser descontinuado. La náusea y el vómito usualmente comienzan dentro de la primera y cuarta hora después del tratamiento y dura hasta 24 horas. Pueden persistir por más de una semana después del tratamiento varios grados de vómito, náusea y/o anorexia.

Náusea y vómito retardados (que comiencen o persistan 24 horas o más de la quimioterapia) han ocurrido en aquellos pacientes con un control emético completo en el día de tratamiento con cisplatino.

También ha sido reportada diarrea.

Alteraciones en los electrólitos séricos: Ha sido reportado en los pacientes tratados con cisplatino, y probablemente relacionado con daño tubular renal, una hipomagnesemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipocalemia e hipofosfatemia. Ocasionalmente ha sido reportada tetania en aquellos pacientes con hipocalcemia e hipomagnesemia. Generalmente son restaurados los niveles normales de electrólitos séricos al administrar suplementariamente electrólitos y descontinuar cisplatino. También ha sido reportado síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Hiperuricemia: Ha sido reportado hiperuricemia, la cual ocurre aproximadamente con la misma frecuencia conforme se incrementa el BUN y la creatinina sérica. Ésta es más pronunciada después de dosis mayores de 50 mg/m2 y los niveles pico de ácido úrico se presentan generalmente entre los días 3 a 5 después de la dosis. El tratamiento con alopurinol para la hiperuricemia, efectivamente reduce los niveles de ácido úrico.

Neurotoxicidad: Se han reportado casos de neuropatía severa en los pacientes en quienes emplearon dosis mayores de cisplatino o bien, en quienes se aplicó con una mayor frecuencia a la recomendada.

Esta neuropatía puede ser irreversible y se manifiesta como parestesia en distribución de calceta o guante, arreflexia y pérdida de las sensaciones propioceptiva y vibratoria. También ha sido reportada la pérdida de la función motora.

En algunos pacientes ha ocurrido neurotoxicidad, usualmente caracterizada por neuropatías periféricas.

Las neuropatías pueden ocurrir después de una terapia prolongada (4 a 7 meses); sin embargo, se han reportado síntomas neurológicos que aparecen después de una sola dosis. A pesar que normalmente durante el tratamiento se desarrollan síntomas y signos, en raras ocasiones éstos pueden comenzar después de la última dosis de cisplatino. La neuropatía puede progresar después de suspender el tratamiento.

También ha sido reportado signo de Lhermitte, mielopatía de columna dorsal y neuropatía autonómica. Debe ser descontinuado el tratamiento con cisplatino cuando se observen los primeros síntomas. La evidencia preliminar sugiere que la neuropatía periférica puede ser irreversible en algunos pacientes.

Han sido reportados calambres musculares de inicio súbito y de corta duración. Estos se han observado generalmente en aquellos pacientes que han recibido una dosis acumulativa relativamente alta de cisplatino, y quienes han tenido una etapa relativamente avanzada de neuropatía periférica. También han sido reportados ageusia y convulsiones.

Toxicidad ocular: Han sido reportados infrecuentemente neuritis óptica, papiledema o anopsia bilateral cerebral en los pacientes tratados con cisplatino a las dosis habituales recomendadas. Generalmente se obtiene mejoría y/o recuperación total después de la suspensión de cisplatino. Se han utilizado esteroides con o sin la combinación con manitol; sin embargo, su utilidad no ha sido establecida. Se han reportado visión borrosa y discromatopsias al utilizar regímenes con cisplatino a dosis más altas o a mayor frecuencia de las dosis, que lo recomendado. La alteración en la percepción de los colores se manifiesta por pérdida en la capacidad de discriminación del color, particularmente en el rango del azul-amarillo. El único descubrimiento en el examen de fundoscopia, es una pigmentación irregular de la retina en el área macular.

Reacciones anafilactoides: Reacciones anafilactoides han sido reportadas ocasionalmente en pacientes previamente expuestos a cisplatino. Las reacciones consisten en edema facial, taquipnea, taquicardia e hipotensión dentro de los primeros minutos después de la administración del medicamento. Las reacciones pueden ser controladas mediante la utilización de epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos. Debido a la posibilidad de presentarse reacciones de tipo anafiláctico, los pacientes que reciben cisplatino deberán estar bajo una cuidadosa observación, por lo que se deberá contar con la medicación y el equipo de soporte necesario en caso de que se presentara tal eventualidad.

Hepática: Puede ocurrir una elevación temporal de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina durante la administración de cisplatino a las dosis recomendadas.

Otras toxicidades: En raras ocasiones se ha reportado toxicidad vascular coincidente con el uso de cisplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos. Los eventos son clínicamente heterogéneos y pueden incluir infarto miocárdico, accidente cerebrovascular, microangiopatía trombótica (síndrome urémico hemolítico), o arteritis cerebral.

Se han propuesto varios mecanismos que expliquen estas complicaciones vasculares.

También hay reportes que se ha presentado fenómeno de Raynaud en pacientes tratados en combinación con bleomicina y vinblastina con o sin cisplatino. Se ha sugerido que la hipomagnesemia que se manifiesta coincidentemente con el uso de cisplatino es un factor agregado, aunque no esencial, asociado con este evento. Sin embargo, actualmente se desconoce si la causa del fenómeno de Raynaud en estos casos es la propia enfermedad, un compromiso vascular subyacente, la bleomicina, la vinblastina, la hipomagnesemia o una combinación de cualquiera de estos factores.

Otras toxicidades reportadas que infrecuentemente ocurren son anormalidades cardiacas, hipo, amilasa sérica elevada y salpullido.

También, se ha reportado alopecia.

En raras ocasiones se ha reportado una toxicidad local en los tejidos blandos, seguida a la extravasación de cisplatino.

De la infiltración de las soluciones con cisplatino, puede resultar celulitis, fibrosis y necrosis tisular.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios controlados que sean concluyentes acerca de si el cisplatino es carcinogénico. Sin embargo, se ha demostrado malignidad secundaria con el uso de otros agentes antineoplásicos.

El cisplatino es mutagénico en bacterias y ha demostrado que causa aberraciones cromosómicas en cultivos tisulares de células animales. El cisplatino es embriotóxico y teratogénico en ratones y puede causar daño fetal en humanos. El cisplatino puede causar supresión gonadal produciendo amenorrea y azoospermia, lo que puede interferir con la fertilidad.

Se recomienda una cuidadosa manipulación tanto en la preparación como en la manipulación de los antineoplásicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las siguientes interacciones con medicamentos y/o problemas relacionados se han seleccionado con base en su significancia clínica potencial.

Debido a que el cisplatino causa inmunosupresión, no debe administrarse con vacunas de virus vivos, el uso del cisplatino con antibióticos aminoglucósidos puede aumentar la nefrotoxicidad y ototoxidad. Las combinaciones conteniendo cualquiera de los siguientes medicamentos, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con el cisplatino.

Alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazona: El cisplatino puede aumentar la concentración de ácido úrico en sangre, puede ser necesario regular la dosis de los agentes antigotosos para controlar la hiperuricemia y la gota. También se recomienda ajustar la dosis cuando se esté aplicando en conjunto con radioterapia u otros medicamentos mielodepresores.

Antihistamínicos, buclicina, ciclina, loxapina, medicina, fenotiazinas, tioxantinas, trimetobenzamida: Su administración junto con cisplatino puede enmascarar los síntomas de ototoxicidad, como tinnitus, desvanecimiento o vértigo.

Bleomicina: El daño de la función renal inducido por el cisplatino puede provocar toxicidad por la bleomicina, aun a bajas dosis, se recomienda precaución debido a la frecuente combinación de estos dos agentes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se puede presentar elevación transitoria de la transaminasa glutámico oxalacética (TGO) y de las bilirrubinas. También pueden incrementarse los niveles sanguíneos del nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico. Se debe poner atención especial en estos casos, ya que estos parámetros podrían indicar nefrotoxicidad.

PRECAUCIONES GENERALES: Cisplatino produce nefrotoxicidad acumulativa que es potenciada por los antibióticos aminoglucósidos. Se recomienda la hidratación con solución fisiológica y solución glucosada a 5% durante 12 horas previas a la administración de cisplatino para disminuir el riesgo de nefrotoxicidad. De igual forma, se puede prevenir la nefropatía por ácido úrico con una hidratación adecuada y con alopurinol en algunos casos. Si persiste la hiperuricemia puede ser necesaria la alcalinización urinaria. No se deberá repetir un curso de cisplatino hasta que los recuentos plaquetarios y de leucocitos se encuentren dentro de parámetros normales.

La administración de cisplatino debe ser bajo la supervisión de personal especializado en el manejo de agentes quimioterapéuticos y se debe contar con lo necesario para el manejo de posibles reacciones anafilácticas. Se tiene que evitar el contacto de cisplatino con aluminio, ya que puede provocar la formación de precipitados.

Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales, ampolletas y el medicamento no utilizado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Nota: No deberán utilizarse las agujas o los equipos intravenosos que contengan partes de aluminio que puedan llegar a tener contacto en la preparación o en la administración de cisplatino.

El aluminio reacciona con cisplatino, causando formación de precipitados y pérdida de la potencia.

Tumores testiculares metastásicos: La dosis que usualmente se utiliza de cisplatino para el tratamiento de cáncer testicular en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados es de 20 mg/m2 IV diario por 5 días cada 3 semanas por un mínimo de 4 ciclos.

Tumores ováricos metastásicos: La dosis que usualmente se utiliza de cisplatino para el tratamiento de tumores ováricos metastásicos, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos aprobados es de 75 a 100 mg/m2 IV una vez cada 3 a 4 semanas por un mínimo de 4 ciclos.

Como agente único, cisplatino puede ser administrado a dosis de 100 mg/m2 IV una vez cada 4 semanas.

Cáncer vesical avanzado: Cisplatino puede ser administrado como agente único a una dosis de 50 a 70 mg/m2 IV una vez cada 3 a 4 semanas dependiendo la intensidad de la exposición a radioterapia y/o quimioterapia previa.

Para pacientes fuertemente pretratados, se recomienda una dosis inicial de 50 mg/m2 repetidos cada 4 semanas.

Carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello: La dosis usual de cisplatino para el tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en combinación con otros agentes quimioterápicos aprobados es de 60 a 100 mg/m2 IV una vez cada 3 semanas.

Carcinoma de pulmón: La dosis usual de cisplatino para el tratamiento del carcinoma de pulmón, en combinación con otros agentes quimioterápicos, es de 60 a 100 mg/m2 IV dosis única cada 3 a 4 semanas.

Administración: Se deben tomar en consideración los siguientes principios de importancia, cuando se administre cisplatino:

• Para minimizar la nefrotoxicidad con cisplatino, se debe mantener una diuresis de 100 mL/hora o mayor. Esto puede ser logrado con una prehidratación de 2 lt. de una solución intravenosa apropiada, y una poshidratación similar después de la administración del cisplatino (recomendado 2,500 ml/m2/24 horas). Si la hidratación es insuficiente para el mantenimiento de un volumen de diuresis adecuado, debe administrarse un diurético osmótico (por ejemplo, manitol).

Se debe administrar cisplatino en infusión a una frecuencia de 1 mg/min con pre y poshidratación como se recomendó en el párrafo anterior. Alternativamente, cisplatino puede ser administrado en 6 a 8 horas con suficientes soluciones como para mantener un adecuado volumen urinario durante y después de su administración.

La administración de cisplatino ha sido asociada a desequilibrios electrolíticos, incluyendo hipomagnesemia sintomática. Es por esto que se recomienda una monitorización de los electrólitos séricos antes, durante y después de cada ciclo con cisplatino.

No debe repetirse otro ciclo con cisplatino, hasta que tenga una cifra de creatinina sérica menor de 1.5 mg/100 mL y/o BUN menor de 25 mg/100 mL. No se debe repetir otro ciclo hasta que los elementos sanguíneos circulantes se encuentren en niveles aceptables (cuenta plaquetaria mayor o igual que 100,000 células/mm3, cuenta leucocitaria mayor o igual que 4,000 células/mm3).

No deben administrarse dosis subsecuentes de cisplatino hasta que se realicen análisis audiométricos que muestren que la agudeza auditiva se encuentra dentro de límites normales.

Pueden ocurrir reacciones dérmicas asociadas a una exposición accidental al cisplatino. Se recomienda el uso de guantes. Se recomienda lavar copiosamente con agua y jabón la piel o la mucosa que tuvieran contacto con la solución de cisplatino.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han determinado antídotos. En el caso de una sobredosis o reacción tóxica se deben tomar medidas sintomáticas sustentadas. Las complicaciones que pueden surgir primero son nefrotoxicidad, ototoxicidad, neurotoxicidad y hematoxicidad. Los pacientes deben ser monitoreados por 3 ó 4 semanas después de la administración, por la demora de la toxicidad, la cual es en ocasiones irreversible, no existe antídoto específico y el tratamiento es sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un frasco ámpula ámbar con tapón de silicón y sello flip off transparente, con 10 mg/10 mL; 50 mg/50 mL; 100 mg/100 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No ingerible. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Medicamento de alto riesgo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Protéjase de la luz. No utilizar materiales que contengan aluminio. Hecha la mezcla de infusión, el producto se conserva durante 24 horas a temperatura ambiente.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx.

Hecho en India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Plot 5, 6, 7 Pharmez Near Village-Matoda,

Tal-Sanand, City: Matoda, Dist. Ahmedabad, India.

Importado y distribuido por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2,

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Jaime Balmes No. 11, Torre D, Int. 300,

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Alcaldía Miguel Hidalgo,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 231M2013, SSA IV