FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Zafirlukast 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Zafirlukast 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ACCOLATE® está indicado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma bronquial y prevención de la broncoconstricción inducida por el esfuerzo físico en adultos y niños mayores de 5 años.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Las concentraciones plasmáticas máximas de zafirlukast se alcanzan alrededor de tres horas después de la administración oral de ACCOLATE®.

Después de la administración de ACCOLATE® (de 30 a 80 mg dos veces al día), la acumulación de zafirlukast en el plasma fue baja (desde niveles no detectables hasta 2.9 veces los valores alcanzados después de la primera dosis; promedio 1.45; mediana 1.27). La vida media de eliminación terminal de zafirlukast es de aproximadamente 10 horas. Las concentraciones plasmáticas de zafirlukast en el estado de equilibrio fueron proporcionales a la dosis y predecibles a partir de los datos farmacocinéticos obtenidos con la administración de una dosis única.

La farmacocinética de zafirlukast en adolescentes y adultos con asma fue similar a la observada en adultos sanos de sexo masculino. Después de efectuar el ajuste según el peso corporal, la farmacocinética de zafirlukast no es significativamente diferente entre hombres y mujeres.

La farmacocinética de zafirlukast de una o múltiples dosis en niños de 5 a 11 años fue similar a la observada en personas mayores de 12 años. Aunque la eliminación ajustada con base al peso corporal fue algo mayor en niños que en adultos, la eliminación oral aparente fue un poco menor. De ahí que, los niños tendrán una exposición sistémica ligeramente mayor que los adultos sin ninguna traducción clínica para una dosis equivalente de zafirlukast. Zafirlukast no se acumuló significativamente en el plasma y no hubo evidencia de cambios farmacocinéticos con dosis múltiples en función del tiempo.

La administración de ACCOLATE® junto con los alimentos incrementó la variación de la biodisponibilidad de zafirlukast y en la mayoría de los sujetos (75%) la disminuyó. La reducción neta fue de aproximadamente 40%.

Zafirlukast se metaboliza considerablemente. Después de la administración de una dosis marcada radioactivamente, la excreción urinaria representó alrededor de 10% de la dosis y la excreción fecal 89%. Zafirlukast no se detecta en la orina. En un estudio convencional sobre la actividad in vitro se determinó que los metabolitos identificados en el plasma humano son por lo menos 90 veces menos potentes que zafirlukast.

Los sujetos de edad avanzada y aquellos con cirrosis alcohólica estable mostraron un aumento de aproximadamente dos veces en la concentración máxima (Cmáx.) y el Área Bajo la Curva (AUC) en comparación con sujetos normales que recibieron las mismas dosis de ACCOLATE®.

No se observan diferencias significativas en la farmacocinética de zafirlukast entre pacientes con insuficiencia renal y sujetos normales.

Zafirlukast se une aproximadamente en 99% a proteínas plasmáticas humanas, sobre todo a albúmina, con concentraciones de 0.25 a 4.0 µg/mL.

Propiedades farmacológicas: Se ha implicado la producción de Leucotrienos (LT) y la ocupación de sus receptores como elementos de la fisiopatología del asma. Los efectos observados incluyen contracción del músculo liso, edema de las vías respiratorias y alteración de la actividad celular asociada con el proceso inflamatorio, incluyendo la entrada de eosinófilos en los pulmones. Estos efectos contribuyen y correlacionan con los signos y síntomas del asma. ACCOLATE® actúa como un agente antiinflamatorio, bloqueando la acción de algunos mediadores proinflamatorios y reduciendo el efecto de éstos.

ACCOLATE® se administra por vía oral y es un potente, competitivo y muy selectivo antagonista de los receptores de leucotrienos peptídicos LTC4, LTD4 y LTE4, que son componentes de la sustancia de reacción lenta de la anafilaxia. Estudios in vitro han demostrado que ACCOLATE® antagoniza en la misma medida la actividad contráctil de los tres leucotrienos peptídicos (leucotrieno C4, D4, y E4) en el músculo liso humano de las vías respiratorias de conducción. Estudios realizados en animales han demostrado que ACCOLATE® es efectivo para prevenir el aumento de la permeabilidad vascular inducida por los leucotrienos peptídicos, lo cual causa edema de las vías respiratorias e inhibe la entrada de eosinófilos en las vías respiratorias inducida por los leucotrienos peptídicos.

En estudios clínicos se ha demostrado la especificidad de la acción de ACCOLATE® sobre los receptores de leucotrienos, sin efecto alguno sobre los receptores de prostaglandinas, tromboxano, histamina o colinérgicos.

En estudios clínicos se ha demostrado que ACCOLATE® tiene propiedades antiinflamatorias. El tratamiento con ACCOLATE® durante cinco días redujo los componentes celulares y no celulares de la inflamación en las vías respiratorias inducida por la estimulación de un antígeno. En un estudio controlado con placebo en el que se realizó una estimulación bronquial segmentaria con un alergeno seguida de un lavado broncoalveolar 48 horas después, zafirlukast redujo el aumento de los basófilos, linfocitos e histamina y disminuyó la estimulación de la producción de superóxido por los macrófagos alveolares. ACCOLATE® atenuó el aumento de la hiperrespuesta bronquial que se observa después de la estimulación con un alergeno inhalado y la broncoconstricción inducida por el factor activador de plaquetas. Además, el tratamiento a largo plazo con 20 mg de zafirlukast dos veces al día disminuyó la sensibilidad a metacolina. Por otra parte, en estudios clínicos donde se evaluó el tratamiento crónico con ACCOLATE®, el examen de la función pulmonar medida cuando los niveles plasmáticos se encontraban en el nivel más bajo reveló una mejoría respecto al estado inicial, la cual fue compatible con una reducción sostenida de la obstrucción causada por componentes inflamatorios.

Estudios en niños de 5 a 11 años mostraron que la administración de ACCOLATE® 10 mg dos veces al día mejoró significativamente la función pulmonar comparada con placebo (con mejorías en VEF1, PEF matutino, nocturno y reducción total en el uso diario de ß-agonistas). Estas mejorías se mantuvieron e incrementaron durante el uso continuo de ACCOLATE® 10 mg dos veces al día en un periodo hasta de un año.

ACCOLATE® muestra una inhibición dependiente de la dosis en la broncoconstricción inducida por el leucotrieno D4 inhalado. Los pacientes asmáticos son aproximadamente 10 veces más sensibles a la actividad broncoconstrictora del leucotrieno D4 inhalado. Una sola dosis oral de ACCOLATE® puede hacer que un paciente asmático inhale 100 veces más leucotrieno D4 y muestra una protección significativa después de 12 y 24 horas.

ACCOLATE® inhibe la broncoconstricción causada por varios tipos de estímulos, como la respuesta a bióxido de azufre, ejercicio y aire frío. ACCOLATE® atenúa la reacción inflamatoria de fase temprana y fase tardía causada por distintos antígena como pasto, pelo de gato, polen de las plantas y antígena mixta. En algunos pacientes, ACCOLATE® previene totalmente el inicio de los ataques de asma inducidos por el ejercicio y los alérgenos.

ACCOLATE® está indicado como terapia de mantenimiento de primera línea, en pacientes asmáticos que no han sido controlados adecuadamente con la terapia ß-agonista (administrada por razón necesaria). En pacientes sintomáticos, ACCOLATE® mejora los síntomas disminuyendo la manifestación de asma durante el día y la noche, mejora la función pulmonar, disminuye la necesidad de medicación ß-agonista concomitante y reduce la frecuencia en la incidencia de exacerbaciones.

En estudios clínicos, se observó un efecto significativo de la primera dosis sobre el tono broncomotor basal en un plazo de dos horas después de la dosis, cuando todavía no se habían alcanzado las concentraciones plasmáticas máximas. Los síntomas de asma empezaron a mejorar en la primera semana y frecuentemente durante los primeros días de tratamiento con ACCOLATE®.

ACCOLATE® se administra por vía oral dos veces al día, por lo tanto, puede ser particularmente útil en pacientes que experimentan dificultades para cumplir con su tratamiento de mantenimiento con agentes inhalados o que tienen problemas con su administración.

CONTRAINDICACIONES: ACCOLATE® no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus ingredientes.

ACCOLATE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática, incluyendo cirrosis hepática.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la seguridad de ACCOLATE® durante el embarazo humano. Deben valorarse los riesgos potenciales respecto a los beneficios de continuar el tratamiento durante el embarazo, ACCOLATE® deberá administrarse durante el embarazo sólo si es estrictamente necesario.

Zafirlukast se excreta en la leche materna, ACCOLATE® no debe administrarse durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas que han sido asociadas al tratamiento con ACCOLATE® son mostradas en la tabla No. 1.

Tabla 1. Reacciones adversas por frecuencia, clase
de sistema-órgano: adultos y niños (12 años de edad y mayores)

1 Estos eventos son usualmente resueltos después de la suspensión del tratamiento.

2 Frecuencia basada en datos post-comercialización.

Efectos hepáticos: Elevados niveles de transaminasas en suero se han observado en estudios clínicos con ACCOLATE®. Dichos trastornos se resolvieron sin interrumpir el tratamiento, o bien, después de la suspensión del mismo. Rara vez el perfil de transaminasas ha sido consistente con una hepatitis inducida por medicamentos, la cual se resolvió después de suspender el tratamiento con ACCOLATE®. También se ha asociado la hiperbilirrubinemia sin pruebas de función hepática elevada, con el uso de ACCOLATE®.

Durante la experiencia de post-comercialización rara vez se han reportado síntomas de hepatitis, con y sin hiperbilirrubinemia, asociados con el uso de ACCOLATE®. Dichos trastornos se resolvieron sin interrumpir el tratamiento o bien después de la suspensión del mismo. La mayoría de los casos se han reportado en mujeres. En muy pocos casos se ha reportado hepatitis fulminante e insuficiencia hepática, algunas veces con un desenlace fatal.

Infección: En estudios clínicos controlados con placebo se ha observado un aumento de la incidencia de infección en pacientes de edad avanzada tratados con ACCOLATE®. Las infecciones generalmente fueron leves, afectando principalmente las vías respiratorias y no fue necesario suspender el tratamiento con ACCOLATE®.

Niños de 5 a 11 años: En estudios clínicos con niños de 5 a 11 años, el perfil de seguridad de ACCOLATE® fue similar al observado en niños mayores y adultos. No hubo elevación clínicamente significativa de enzimas hepáticas. En estudios con tratamientos prolongados, con un número limitado de niños hasta de un año de edad, el perfil de seguridad no cambió. El patrón de reportes post-comercialización en este grupo de edades es similar al observado en adultos, incluyendo elevación de enzimas hepáticas y otros eventos hepáticos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios realizados en animales, zafirlukast no ejerció efectos aparentes sobre la fertilidad y no parece ejercer efectos teratogénicos ni tóxicos selectivos en el feto. Sin embargo, no se ha establecido la seguridad de ACCOLATE® durante el embarazo humano.

Se observó en ratas, ratones y perros, después de múltiples dosis de más de 40 mg/kg/día hasta por 12 meses, crecimiento hepático asociado con cambios grasos/degenerativos o depósitos de glucógeno. En los perros, los agregados histiocíticos se observaron en diversos tejidos.

Los ratones macho a los que se les administraron 300 mg/kg de zafirlukast diariamente, tuvieron un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares en comparación con los animales control. Las ratas a las que se les administraron 2,000 mg/kg de zafirlukast diariamente, tuvieron un incremento en la incidencia de papilomas en la vejiga urinaria en varias pruebas. Es incierta la significancia clínica de estos hallazgos en el tratamiento a largo plazo con ACCOLATE®. Zafirlukast no fue mutagénico en un rango de pruebas. Los resultados tanto en ratones como en ratas demostraron grandes márgenes de seguridad, un claro umbral sobre el nivel de dosis no efectivo, la ausencia de genotoxicidad y la restricción a una especie. Se concluye que la inducción de tumores de vejiga en ratas y de hígado en ratones es poco probable que sea relevante en el hombre.

No hay otros hallazgos notables en las pruebas preclínicas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: ACCOLATE® puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados rutinariamente para el tratamiento de asma y alergia. Esteroides inhalados, broncodilatadores inhalados y orales, antibióticos y antihistamínicos son ejemplos de medicamentos que se han administrado de manera concomitante con ACCOLATE® sin que se observaran interacciones indeseables. ACCOLATE® puede administrarse con anticonceptivos orales sin que ocurran interacciones adversas.

La administración concomitante con ácido acetilsalicílico puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de zafirlukast, de aproximadamente 45%. Es poco probable que dicho aumento se asocie con efectos clínicamente significativos.

La administración concomitante con eritromicina reduce aproximadamente 40% los niveles plasmáticos de zafirlukast.

La coadministración de teofilina puede reducir en aproximadamente 30% los niveles plasmáticos de zafirlukast, pero no se afectan los niveles plasmáticos de teofilina. Un estudio en niños de 5 a 11 años confirmó que zafirlukast no altera los niveles de teofilina. Sin embargo, vigilando este comportamiento durante su comercialización, ha habido casos raros de pacientes que han experimentado aumento en los niveles de teofilina.

La administración de terfenadina provoca un decremento de 54% en el AUC de zafirlukast, pero no afecta los niveles plasmáticos de terfenadina.

La coadministración de warfarina provoca un incremento en el tiempo máximo de protrombina de aproximadamente 35%. Por lo tanto, se recomienda que si ACCOLATE® se administra concomitantemente con warfarina, se supervise estrechamente el tiempo de protrombina. Probablemente la interacción se debe a la inhibición que genera zafirlukast en el sistema de isoenzima citocromo P-450 2C9.

La coadministración con fluconazol, un inhibidor moderado de la CYP2C9, resultó en un incremento en los niveles plasmáticos de zafirlukast, con aproximadamente 66%. El significado clínico de la interacción es desconocido.

La coadministración con itraconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, no causó cambios en los niveles de plasmáticos de zafirlukast.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede presentarse elevación en los niveles séricos de transaminasas durante el tratamiento con ACCOLATE®. Estas alteraciones son generalmente asintomáticas y transitorias, pero pueden representar evidencia temprana de hepatotoxicidad.

PRECAUCIONES GENERALES: ACCOLATE® debe tomarse regularmente para obtener un beneficio, aun durante los periodos asintomáticos. El tratamiento con ACCOLATE® debe continuar normalmente durante las exacerbaciones agudas del asma.

Al igual que con los esteroides inhalados y las cromonas (cromoglicato de sodio, nedocromil sódico), ACCOLATE® no está indicado para la reversión del broncoespasmo en los ataques agudos de asma. ACCOLATE® no se ha evaluado en el tratamiento del asma inestable. Los corticosteroides inhalados u orales no deben ser suspendidos abruptamente posterior al inicio del tratamiento con ACCOLATE®.

En raras ocasiones, los pacientes con asma y en tratamiento con medicamentos antileucotrieno, incluyendo ACCOLATE®, pueden presentar eosinofilia sistémica, neumonía eosinofílica o con características clínicas de vasculitis sistémicas, consistente con el síndrome de Churg-Strauss. Las manifestaciones pueden involucrar varios sistemas corporales, como exantema vascular, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas o neuropatía. Estos eventos, por lo general, pero no siempre, han sido asociados con las reducciones y/o retirada del tratamiento con esteroides. La posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos, incluyendo ACCOLATE®, pueden estar asociados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss no puede excluirse ni establecerse.

Durante el tratamiento con ACCOLATE® pueden presentarse elevaciones de las transaminasas séricas. Éstas son generalmente asintomáticas y transitorias, que pueden representar evidencia temprana de hepatotoxicidad y rara vez se han asociado con daño hepatocelular severo, hepatitis fulminante e insuficiencia hepática; algunas de los cuales tuvieron desenlace fatal. Se han reportado casos extremadamente raros de hepatitis fulminante e insuficiencia hepática en pacientes en quienes no fueron reportados síntomas clínicos o signos sugestivos de disfunción hepática, como antecedente a las observaciones anteriores.

Si ocurren signos o síntomas clínicos indicativos de disfunción hepática (por ejemplo, anorexia, náuseas, vómito, dolor en cuadrante superior derecho, fatiga, letargia, síntomas similares a la gripe, crecimiento hepático, prurito o ictericia), ACCOLATE® deberá ser suspendido. Se deben medir inmediatamente las transaminasas, en particular la ALT sérica y manejar al paciente como corresponda. Los médicos deben considerar el valor de las pruebas de funcionamiento hepático. El monitoreo periódico de transaminasas séricas no ha probado el prevenir daños serios, pero generalmente se cree que la detección temprana de una lesión hepática inducida por fármacos, junto con la interrupción inmediata del medicamento del cual se sospecha, puede aumentar la probabilidad de recuperación. Los pacientes a quienes se les ha retirado ACCOLATE® debido a su hepatotoxicidad sin que exista otra causa atribuible, no deberán volverse a exponer a ACCOLATE®.

La seguridad y la eficacia de ACCOLATE® en niños menores de 5 años no se ha establecido.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No hay evidencia de que ACCOLATE® afecte la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos y niños mayores de 12 años: El tratamiento debe iniciar con una dosis de 20 mg dos veces al día. La dosis de mantenimiento usual es de 20 mg dos veces al día. Es posible obtener un beneficio adicional, incrementando la dosis hasta un máximo de 40 mg dos veces al día. No se debe exceder la dosis máxima recomendada.

Niños de 5 a 11 años: El tratamiento debe iniciarse con 10 mg dos veces al día. La dosis de mantenimiento recomendada es de 10 mg dos veces al día.

Ya que los alimentos pueden reducir la biodisponibilidad de zafirlukast, ACCOLATE® no debe tomarse con las comidas.

Pacientes de edad avanzada: La depuración de zafirlukast disminuye en los pacientes de edad avanzada (más de 65 años), de tal forma que la Cmáx. y el AUC son aproximadamente el doble que en adultos jóvenes. Sin embargo, no es evidente la acumulación de zafirlukast en los pacientes de edad avanzada. En estudios clínicos, los pacientes de edad avanzada que recibieron una dosis de 20 mg dos veces al día no mostraron un aumento en la incidencia global de reacciones adversas o de abandonos a causa de reacciones adversas. El tratamiento puede iniciar con dosis de 20 mg dos veces al día y ajustarse según la respuesta clínica de los pacientes.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han recibido reportes de sobredosis con ACCOLATE®. En reportes con dosis excesivas de ACCOLATE® no se observaron síntomas significativos. El tratamiento debe ser de apoyo. Puede ser útil eliminar el exceso de medicamento mediante un lavado gástrico.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 o 30 tabletas de 10 o 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Súper Avenida Lomas Verdes No. 67
Fracc. Lomas Verdes
C.P. 53120, Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 360M97, SSA IV

133300415D0092/RM 2013