FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La solución es estéril, transparente e incolora.
Cada 100 mL contienen:
Ácido zoledrónico monohidratado equivalente a 5 mg de Ácido Zoledrónico
Vehículo cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Tratamiento de Osteoporosis en mujeres post-menopáusicas para reducir la incidencia de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera e incrementar la densidad mineral ósea (DMO).

• Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera.

• Tratamiento de la osteoporosis en hombres.

• Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides.

• Prevención de la Osteoporosis post-menopáusica.

• Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo fármaco terapéutico: bisfosfonatos, Código ATC: M05B A08.

Mecanismo de acción: El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos nitrogenados y actúa principalmente en hueso.

Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

La acción selectiva de los bisfosfonatos en el tejido óseo se basa en su elevada afinidad por el hueso mineralizado. El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa es rápidamente distribuido en hueso y, al igual que los demás bisfosfonatos, se localiza de manera preferente en los sitios de alto remodelado óseo.

El blanco molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa, pero esto no excluye otros mecanismos. La relativa larga duración de acción del ácido zoledrónico es atribuible a su alta afinidad por el sitio activo en la enzima farnesil-pirofosfato-sintetasa y a su fuerte afinidad de unión al mineral óseo.

FARMACODINAMIA:

Osteoporosis: El tratamiento con ACLASTA® reduce rápidamente la tasa de remodelado óseo de niveles posmenopáusicos elevados alcanzando el punto más bajo a los 7 días para los marcadores de resorción ósea y a las 12 semanas para los marcadores de formación ósea. Posteriormente, los marcadores óseos se estabilizan dentro del rango pre-menopáusico. No hubo reducción progresiva de los marcadores de remodelado óseo con la administración de dosis anuales repetidas.

En estudios experimentales de larga duración, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar de manera adversa la formación, mineralización o las propiedades mecánicas del hueso. Los datos histomorfométricos obtenidos en estudios a largo plazo en ratas y monos revelan la típica respuesta del hueso a un agente antirresortivo, con una reducción de la dosis dependiente en la actividad osteoclástica y frecuencia de activación de nuevos sitios de remodelado, tanto en el hueso trabecular como en hueso haversiano. En todos los animales a los que se administraron dosis clínicamente significativas de ácido zoledrónico se ha observado un remodelado óseo continuo. No hubo evidencia de defectos en la mineralización, acumulación aberrante de osteoide ni hueso de apariencia fibrosa en los estudios de laboratorio con animales.

FARMACOCINÉTICA: La administración de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico a 64 pacientes de cáncer con metástasis ósea en infusiones únicas o múltiples de 5 y 15 minutos de duración produjo los siguientes datos farmacocinéticos, que resultaron ser independientes de la dosis. No están disponibles los datos farmacocinéticos en pacientes con osteoporosis y en la enfermedad ósea de Paget.

Una vez iniciada la infusión del ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio activo aumentan con rapidez y alcanzan su máximo al final de la infusión, tras lo cual tiene lugar un descenso rápido hasta < 10% de la concentración máxima al cabo de 4 horas y hasta < 1% de la concentración máxima después de 24 horas, con un periodo prolongado ulterior de concentraciones muy bajas que no superan el 0.1% de las concentraciones máximas.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general, con vida media de 0.24 horas (t½ α) y de 1.87 horas (t½ β), seguido por una larga fase de eliminación con una vida media de eliminación terminal de 146 horas (t½ ?). No se observa acumulación plasmática del principio activo tras la administración de dosis múltiples cada 28 días.

Las fases tempranas de eliminación (alfa y beta) presumiblemente corresponden a una rápida captación por el hueso y excreción vía renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en orina, mientras que el resto permanece unido principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera de nuevo con gran lentitud a la circulación general y se elimina por vía renal. La depuración total es de 5.04 ± 2.5 L/h, independiente de la dosis y no es afectada por el sexo, la edad, raza o peso corporal del individuo. La variación intraindividual e interindividual de la depuración plasmática de ácido zoledrónico es de 36% y de 34%, respectivamente. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos produce una disminución del 30% de la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión, pero no ejerce efecto alguno sobre el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas vs. tiempo.

Interacciones Medicamentosas: No se han efectuado estudios específicos de interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. Dado que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y tiene poca o ninguna capacidad de funcionar como inhibidor metabólico-dependiente directo e irreversible de las enzimas P450, es improbable que reduzca la depuración de sustancias que son metabolizadas por los sistemas enzimáticos del citocromo P450. No tiene una alta unión a proteínas (aproximadamente del 23% al 40% está unido) y su unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, es poco probable que existan interacciones como resultado del desplazamiento de fármacos con alta unión a proteínas.

Poblaciones especiales (ver Dosis y vía de administración):

Insuficiencia Renal: La depuración renal del ácido zoledrónico estuvo relacionada con la depuración de la creatinina y representa el 75 ± 33% de la depuración de esta última, cuya media en los 64 pacientes estudiados fue de 84 ± 29 mL/min (variación de 22 y 143 mL/min.). Los pequeños aumentos de entre el 30% y 40% que se observan en el ABC(0-24 hr) de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con el ABC(0-24 hr) de los pacientes con función renal normal, así como la ausencia de acumulación del fármaco tras la administración de dosis múltiples independientes de la función renal, indican que no es necesario ajustar la dosis de ácido zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal leve (Clcr = 50 a 80 mL/min.) y moderada (Clcr = 30 a 50 mL/min.). El uso de ACLASTA® en pacientes con depuración de creatinina < 35 mL/min está contraindicado debido al incremento en el riesgo de insuficiencia renal en esta población de pacientes (ver Contraindicaciones). No es necesario ajustar la dosis en pacientes cuya depuración de creatinina es ≥ 35 mL/min.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipocalcemia (ver Precauciones generales).

• Disfunción renal severa con depuración de creatinina < 35 mL/min (ver Precauciones generales).

• Embarazo y lactancia.

• Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de los excipientes o a cualquier bisfosfonato.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo, lactancia, potencial reproductivo de hombres y mujeres, Mujeres en edad fértil:

Embarazo:

Resumen de riesgos: El uso de ACLASTA® está contraindicado en el embarazo (ver Contraindicaciones). Los estudios en ratas han mostrado efectos tóxicos en la función reproductora. Se desconoce el riesgo para los seres humanos.

Existe un riesgo teórico de daño fetal (por ejemplo, anomalías esqueléticas y otros) si una mujer se embaraza mientras está recibiendo el tratamiento con bifosfonatos. No se han establecido el impacto de las variables tales como el tiempo entre la interrupción del tratamiento con bifosfonatos para la concepción, el bifosfonato en particular utilizado, y la vía de administración es este riesgo (ver Contraindicaciones y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Datos:

Datos en humanos: No existen datos sobre el uso de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas.

Datos en animales:

(véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia:

Resumen de riesgo: ACLASTA® está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones).

Potencial reproductivo de hombres y Mujeres: Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para que eviten quedar embarazadas mientras reciben ACLASTA®.

Infertilidad: La fertilidad se redujo en las ratas que recibieron 0.1 mg/kg/día de ácido zoledrónico por vía subcutánea. No hay datos disponibles en humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil toxicológico: Las reacciones adversas presentadas en esta sección se derivan de los estudios del programa clínico.

ACLASTA® fue estudiado:

• En osteoporosis post-menopáusica en el estudio pivote de fracturas, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional (HORIZON-PFT) que incluyó 7,736 mujeres y su estudio de extensión incluyó 2,456 mujeres.

• En dos estudios en enfermedad de Paget, doble ciego aleatorizados para evaluar la seguridad y eficacia, que involucraron a 357 pacientes.

• La prevención de fracturas clínicas en pacientes que sufrieron una fractura de cadera reciente asociada con un trauma menor, fue demostrada en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo, multinacional (HORIZON-PFT) en 2,127 hombres y mujeres.

• En el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego, estratificado controlado con activo en 833 hombres y mujeres.

• En hombres con osteoporosis u osteoporosis secundaria a hipogonadismo en un estudio aleatorizado, multicéntrico doble ciego, controlado con activo en 302 hombres.

• En la prevención de pérdida ósea en mujeres post-menopáusicas con osteopenia en un estudio aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 2 años en 581 mujeres post-menopáusicas.

Tratamiento de osteoporosis en hombres y mujeres post-menopáusicas, prevención de fracturas clínicas, después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget:

En los estudios que avalan las indicaciones terapéuticas en osteoporosis en hombres y mujeres post-menopáusicas, prevención de fracturas clínicas después de fractura de cadera, tratamiento y prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad ósea de Paget, no existieron diferencias significativas en la incidencia general de eventos adversos serios comparado con placebo o un comparador, y la mayor parte de los eventos adversos fueron leves a moderados. ACLASTA® se administró una vez al año en todos los estudios mencionados.

Consistente con la administración de bisfosfonatos, ACLASTA® ha sido comúnmente asociado con los siguientes síntomas post-dosis (frecuencias derivadas del estudio en tratamiento de osteoporosis post-menopáusica): fiebre en 18.1 %, mialgia 9.4%, síntomas pseudo-gripales 7.8%, artralgia 6.8% y cefalea 6.5%, la mayoría de los cuales ocurrieron en los primeros 3 días después de la administración de ACLASTA®. La mayoría de estos síntomas fueron de naturaleza leve a moderada y se resolvieron en los siguientes 3 días después de su aparición, la incidencia de estos síntomas disminuyó marcadamente con las dosis anuales subsecuentes de ACLASTA®.

La incidencia de síntomas post-dosis ocurrieron en los 3 días después de la administración de ACLASTA®, la cual se puede reducirse aproximadamente 50% con la administración de paracetamol o ibuprofeno a dosis terapéuticas poco después de la administración de ACLASTA®.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos:

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos, ordenadas por sistema u órgano según la clasificación del diccionario MedDRA; se trata de reacciones adversas posiblemente relacionadas con ACLASTA® (según la evaluación de los investigadores), notificadas durante el conjunto de estudios clínicos que se efectuaron para justificar su uso en las siguientes indicaciones: tratamiento de la osteoporosis masculina y post-menopáusica, prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera causada por un traumatismo de baja intensidad, y tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y de la enfermedad de Paget (osteítis deformante). En cada clase de trastornos, las reacciones adversas se clasifican en orden de frecuencia decreciente. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa según la siguiente clasificación (CIOMS III): muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100, < 1/10); poco comunes (≥ 1/1000, < 1/100); raros (≥ 1/10,000, < 1/1000); muy raros (<1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Tabla 1. Reacciones adversas posiblemente relacionadas con ACLASTA® (evaluación del investigador) observadas en los estudios clínicos

* Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos individuales fueron: Muy frecuentes: mialgia artralgia, fatiga, dolor. Frecuentes: letargo., disnea, dispepsia, esofagitis, dolor abdominal, hiperhidrosis, rigidez musculoesquelética, hinchazón articular, dolor torácico musculoesquelético, rigidez articular, apetito disminuido, sed, reacción de fase aguda. Infrecuentes: uveítis.

Tabla 2. Reacciones adversas adicionales que fueron reportadas en los estudios individuales, pero no están incluidas en la tabla 6 (debido a una frecuencia más baja en el grupo de ACLASTA® comparado con el grupo placebo)

* Ver abajo la subsección ‘Fibrilación Auricular’ en la sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

Prevención de osteoporosis post-menopáusica:

El perfil de seguridad y tolerabilidad general de ACLASTA® en la prevención de la osteoporosis fue comparable con el perfil de reacciones adversas reportado en el estudio de ACLASTA® en el tratamiento de osteoporosis post-menopáusica, sin embargo, hubo mayor incidencia de síntomas post-dosis en los pacientes osteopénicos tratados con ACLASTA® que ocurrió en los 3 días subsecuentes a la infusión: dolor, fiebre, escalofríos, mialgia, nausea, cefalea, fatiga, mareo y artralgia. La mayoría de estos síntomas fueron de leves a moderados y se resolvieron en los 3 días del inicio de la reacción, la incidencia de estos síntomas disminuyó con las dosis subsecuentes de ACLASTA®. Las reacciones adversas sospechosas de asociación con ACLASTA® (evaluación del investigador) en la prevención de osteoporosis post-menopáusica que ocurrieron más de una vez y que no fueron incluidas en la Tabla 6 o reportadas con una mayor frecuencia en el estudio de prevención de osteoporosis post-menopáusica, son resumidas en la Tabla 3, utilizando la siguiente relación: Muy común (≥ 1/10); Comunes (≥ 1/100, < 1/10), Poco comunes(≥ 1/1000, ≥ 1/100).

Tabla 3. Sospechas de reacciones adversas a ACLASTA® (evaluación del investigador) en la prevención de la osteoporosis post-menopáusica. Las reacciones adversas enlistadas son ya sea en adición o reportadas con una mayor frecuencia que las de la Tabla 1

DESCRIPCIÓN DE REACCIONES ADVERSAS SELECCIONADAS:

INSUFICIENCIA RENAL: El tratamiento con bisfosfonatos administrados por vía intravenosa, incluyendo ácido zoledrónico, se ha asociado con disfunción renal manifestada como deterioro en la función renal (incremento en creatinina sérica) y, en casos raros, con falla renal aguda. Se ha observado disfunción renal después de la administración de ácido zoledrónico, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa o factores adicionales de riesgo (p. ej., edad avanzada, pacientes oncológicos tratados con quimioterapia, coadministración de medicamentos nefrotóxicos o diuréticos, deshidratación grave, donde la mayoría de ellos recibieron una dosis de 4 mg cada 3 a 4 semanas), pero también se ha observado en pacientes que han recibido una administración única.

En el estudio primordial HORIZON-PFT, la modificación de la depuración de creatinina (medida anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia y disfunción renales en los grupos de ACLASTA® y del placebo fueron comparables durante un periodo de 3 años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina sérica alrededor de 10 días después de la administración en el 1.8% de las pacientes tratadas con ACLASTA® frente a un 0.8% de las tratadas con placebo.

En la extensión del estudio HORIZON-PFT de 3 años, el 2.9% de los pacientes que siguieron recibiendo ACLASTA® (por ejemplo, 6 años continuos de exposición para ACLASTA®) vs. el 0.65% de los pacientes que suspendieron el tratamiento (es decir, 3 años de ACLASTA® en el estudio primordial y luego 3 años con placebo en el estudio de extensión) tuvo aumentos transitorios en la creatinina sérica. Sin embargo, el cambio medio desde el inicio en la creatinina sérica con el tiempo era < 0.5 micromol/L para ambos grupos de tratamiento al final del estudio (es decir, +0.4 y -0.26 micromol/L para ambos tratamientos respectivamente).

En los estudios que avalan las indicaciones para prevención de fracturas clínicas después de una fractura en cadera en hombres y mujeres, el tratamiento de osteoporosis en hombres, tratamiento y en prevención de osteoporosis inducida por glucocorticoides, el cambio en la depuración de creatinina sérica (medida anualmente previa a la infusión), y la incidencia de daño y falla renales fue comparable para ambos grupos de tratamiento. (ACLASTA® y placebo o comparador).

En el estudio de prevención de osteoporosis post-menopáusica, el cambio en la depuración de creatinina (medido anualmente antes de la infusión y a un mes después de la primera dosis) y la incidencia de daño y falla renal fueron comparables en los grupos de tratamiento de ACLASTA® y placebo.

Hipocalcemia: En el estudio HORIZON-PFT, aproximadamente el 0.2% de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1.87 mmol/L) después de la administración de ACLASTA®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En la extensión del estudio HORIZON-PFT, 0.4% de los pacientes que recibieron placebo durante la parte principal del estudio y que recibieron ACLASTA® durante la extensión del estudio habían confirmado eventos de hipocalcemia. No hubo eventos de hipocalcemia confirmados en los otros grupos de tratamiento. Todos los casos fueron asintomáticos y no se requirió ningún tratamiento o intervención.

En el estudio HORIZON-RFT y en los de tratamiento de la osteoporosis en hombres y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio inferiores a 1.87 mmol/L como resultado del tratamiento.

En el estudio de prevención de osteoporosis post-menopáusica hubo un paciente con valores emergentes al tratamiento de calcio sérico por debajo de 1.87 mmol/L.

En los estudios de la enfermedad ósea de Paget se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1% de los pacientes, la cual remitió en todos los casos.

Reacciones locales: En el estudio HORIZON-PFT se notificaron reacciones locales en el sitio de la infusión con una incidencia del 0.7%, tales como enrojecimiento, hinchazón o dolor seguida de la administración del ácido zoledrónico.

En el estudio HORIZON-RFT se observaron porcentajes equivalentes de reacciones locales en los grupos de ACLASTA® y del placebo.

En el estudio sobre el tratamiento de la osteoporosis masculina se observó una incidencia de reacciones locales del 2.6% en el grupo del ácido zoledrónico y del 1.4% en el grupo del alendronato.

En el estudio sobre el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides no se notificaron reacciones locales.

En el estudio sobre la prevención de la osteoporosis post-menopáusica se observó una incidencia de reacciones locales del 1.1% en el grupo de ACLASTA® frente al 2.0% en el grupo placebo.

Osteonecrosis de mandíbula: Se han reportado casos de osteonecrosis (principalmente de mandíbula) predominantemente en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico (infrecuente). Muchos de estos pacientes tenían signos de infección local incluyendo osteomielitis, y la mayoría de los reportes estaban referidos a pacientes con cáncer con antecedentes de extracciones dentales u otros procedimientos quirúrgicos dentales. La osteonecrosis de mandíbula tiene múltiples factores de riesgo perfectamente documentados y que incluyen: diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (quimioterapia, fármacos anti-angiogénicos, radioterapia, corticosteroides) y condiciones de comorbilidad (anemia, coagulopatías, infecciones, enfermedad dental preexistente). Aunque la causalidad no ha sido determinada, es prudente evitar los procedimientos quirúrgicos ya que puede prolongarse la recuperación (ver Precauciones generales).

En el estudio principal HORIZON-PFT en el que participaron 7,736 pacientes con intención de tratamiento (ITT), se notificó osteonecrosis de la mandíbula en una paciente tratada con ACLASTA® y en una que recibió el placebo; ambos casos se resolvieron.

En el estudio de extensión HORIZON-PFT en 2,456 pacientes ITT, hubo dos casos confirmados de osteonecrosis de la mandíbula, uno en el grupo de pacientes que recibieron ACLASTA® durante el estudio primordial y en la extensión del estudio (es decir, 6 años de exposición total a ACLASTA®) y uno en el grupo de los pacientes que recibieron placebo en el estudio primordial y ACLASTA® en la extensión del estudio (es decir, 3 años de exposición a ACLASTA®). Ambos pacientes tenían un historial de mala higiene dental y ambos tuvieron una recuperación completa.

No se notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en el estudio HORIZON-RFT ni en los estudios sobre el tratamiento de la osteoporosis en hombres, el tratamiento y la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides y la prevención de la osteoporosis post-menopáusica.

Fibrilación Auricular: En un estudio de 3 años en mujeres post-menopáusicas con osteoporosis (HORIZON-PFT), la incidencia global de todos los eventos adversos de fibrilación auricular fue de 2.5 % (96 de 3,862) en el grupo de ACLASTA® vs. 1.9% (75 de 3,852) en el grupo placebo grupo. La tasa de eventos adversos graves de fibrilación auricular fue de 1.3% (51 de 3,862) en pacientes tratados con ACLASTA® en comparación con el 0.6% (22 de 3,852) en los pacientes que recibieron placebo. El mecanismo detrás del aumento de la incidencia de la fibrilación auricular es desconocido. El desequilibrio observado en este estudio no se ha observado en otros estudios clínicos con ácido zoledrónico.

En la extensión del estudio HORIZON-PFT, la incidencia de eventos adversos de fibrilación auricular fue de 3.4 % (21 de 613) en el grupo de pacientes que recibieron ACLASTA® en el estudio primordial y en la extensión del estudio (es decir, 6 años de exposición total a ACLASTA®) vs. 2.1 % (13 de 616) en los pacientes que recibieron ACLASTA® en el estudio primordial (es decir, 3 años de exposición) y placebo en la extensión del estudio. La tasa de eventos adversos graves de fibrilación auricular fue de 2% (12 de 613) en los pacientes que recibieron 6 años de ACLASTA® en comparación con el 1.1% (7 de 616) en los pacientes que recibieron ACLASTA® durante 3 años y luego de 3 años de placebo. Estos desequilibrios no fueron estadísticamente significativos.

Reacciones adversas comunicadas espontáneamente durante la farmacovigilancia:

Las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia post-comercialización con ACLASTA® mediante informes de casos espontáneos y los casos de la literatura. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar la frecuencia, por lo que se clasifican como de “frecuencia desconocida”. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4. Reacciones adversas al fármaco de reportes espontáneos y de la literatura (frecuencia desconocida)

* Sobre todo en pacientes con condiciones comprometedoras renales preexistentes u otros factores de riesgo como edad avanzada, uso concomitante con medicamentos nefrotóxicos, tratamiento diurético concomitante, o deshidratación en el periodo posterior a la infusión.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de toxicidad:

En los estudios de administración de bolos parenterales, el ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se inyectó por vía subcutánea (a ratas) o intravenosa (a perros) en dosis diarias de hasta 0.02 mg/Kg durante 4 semanas. La administración de 0.001 mg/Kg/día por vía subcutánea a ratas y de 0.005 mg/Kg por vía intravenosa cada 2-3 días a perros hasta por 52 semanas fue bien tolerada.

El riñón fue identificado como un órgano diana para la toxicidad en estudios parenterales con ácido zoledrónico. En los estudios de perfusión intravenosa, se observó tolerabilidad renal en ratas a dosis de hasta 0.6 mg/kg y en perros de hasta 0.5 mg/kg, pero los intervalos de dosificación eran diferentes.

El hallazgo más frecuente en los estudios con dosis repetidas fue un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de los huesos largos de los animales en desarrollo con casi todas las dosis, lo cual es un reflejo de la actividad antirresortiva del fármaco.

Toxicidad reproductiva: Se han llevado a cabo estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambos casos con ácido zoledrónico por vía subcutánea. En ratas se observaron efectos teratógenos con dosis ≥ 0.2 mg/kg/día, que se manifestaron con malformaciones externas, viscerales y óseas. Se observó distocia con la dosis más baja probada en ratas (0.01 mg/kg/día).

En el conejo no se observaron efectos teratogénicos, embrionarios ni fetales, si bien la toxicidad materna fue considerable con dosis de 0.1 mg/kg/día. Los efectos adversos en la madre fueron asociados, y pueden haber sido causados, con la hipocalcemia inducida por medicamentos.

Mutagenicidad: Las pruebas de mutagenia in vitro e in vivo mostraron que el ácido zoledrónico no es mutagénico.

Carcinogenicidad: En estudios orales de carcinogenicidad en roedores, el ácido zoledrónico no mostró potencial carcinogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios específicos para investigar interacciones farmacológicas con el ácido zoledrónico. El ácido zoledrónico no es metabolizado sistémicamente y no afecta las enzimas del citocromo humano P450 in vitro (ver Farmacocinética). El ácido zoledrónico no tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (aproximadamente 23%-40%), de modo que es poco probable que ocurran interacciones como resultado de un desplazamiento de fármacos con gran porcentaje de unión a proteínas. El ácido zoledrónico se elimina por vía renal.

Medicamentos que pueden incidir potencialmente en la función renal: Se debe tener precaución cuando se administre ACLASTA® en forma concomitante con medicamentos que puedan producir daño renal (por ejemplo, aminoglucósidos o diuréticos que puedan producir deshidratación).

Medicamentos que se excretan primordialmente por el riñón: En pacientes con daño renal, puede ser mayor la exposición sistémica a los medicamentos concomitantes que se excretan primariamente por el riñón.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En el estudio HORIZON-PFT, aproximadamente el 0.2% de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1.87 mmol/L) después de la administración de ACLASTA®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática.

En la extensión del estudio HORIZON-PFT, 0.4% de los pacientes que recibieron placebo durante la parte principal del estudio y que recibieron ACLASTA® durante la extensión del estudio habían confirmado eventos de hipocalcemia. No hubo eventos de hipocalcemia confirmados en los otros grupos de tratamiento. Todos los casos fueron asintomáticos, y no se requirió ningún tratamiento o intervención.

En el estudio HORIZON-RFT y en los de tratamiento de la osteoporosis en hombres y de tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, ningún paciente presentó concentraciones plasmáticas de calcio inferiores a 1.87 mmol/L como resultado del tratamiento.

En el estudio de prevención de osteoporosis post-menopáusica hubo un paciente con valores emergentes al tratamiento de calcio sérico por debajo de 1.87 mmol/L.

En los estudios de la enfermedad ósea de Paget se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1% de los pacientes, la cual remitió en todos los casos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generalidades: La dosis de 5 mg de ácido zoledrónico debe administrarse durante al menos 15 minutos.

ACLASTA® contiene el mismo ingrediente activo de Zometa® (ácido zoledrónico), mismo que es utilizado en indicaciones oncológicas, por lo tanto, un paciente que esté siendo tratado con Zometa® no deberá recibir ACLASTA®.

Antes de la administración de ACLASTA®, los pacientes deben ser hidratados de manera apropiada. Esta medida es particularmente importante en pacientes de la tercera edad y en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos. Antes de iniciar el tratamiento con ACLASTA®, se debe tratar la hipocalcemia preexistente con un complemento adecuado de calcio y vitamina D (ver Contraindicaciones). De la misma manera, es necesario tratar debidamente cualquier otro trastorno del metabolismo mineral (ejemplo, disminución de reserva paratiroidea, la cirugía tiroidea, la cirugía paratiroidea y la mala absorción intestinal de calcio). Los médicos deberán considerar la supervisión clínica de estos pacientes.

Insuficiencia renal: El uso de ACLASTA® en pacientes con disfunción renal severa (depuración de creatinina < 35 mL/min) está contraindicado debido al incremento en el riesgo de insuficiencia renal en esta población de pacientes.

Se ha observado disfunción renal después de la administración de ACLASTA® (ver Reacciones secundarias y adversas), especialmente en pacientes con daño renal preexistente u otros factores de riesgo, incluyendo a los pacientes de edad avanzada, el uso concomitante de medicamentos potencialmente nefrotóxicos, diuréticos, (ver Interacciones medicamentosas y de otro género) o que sufren deshidratación después de la administración de ACLASTA®. El daño renal se ha observado después de una administración única. Muy rara vez se ha observado daño renal que requiera diálisis o que ha tenido un desenlace mortal en pacientes con daño renal preexistente o con cualquiera de los factores de riesgo antes mencionados.

Se deben tener en cuenta las siguientes precauciones para minimizar el riesgo de eventos adversos renales:

• Es necesario calcular la depuración de creatinina (p. ej., mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) antes de administrar cada dosis de ACLASTA®. Los aumentos transitorios de la creatinina sérica pueden ser mayores en los pacientes con disfunción renal subyacente; debe considerarse la realización de controles intermedios de la creatinina sérica en los pacientes con factores de riesgo.

• ACLASTA® debe utilizarse con precaución cuando el paciente esté en tratamiento con otro medicamento que potencialmente pueda tener impacto sobre la función renal (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Todos los pacientes, especialmente los pacientes geriátricos y aquellos que estén en tratamiento con diuréticos, deben ser hidratados en forma apropiada antes de la administración de ACLASTA®.

• La dosis de ACLASTA® no debe ser mayor de 5 mg y la duración de la infusión no debe ser menor de 15 minutos (ver Dosis y vía de administración).

Suplementos de calcio y de vitamina D:

Tratamiento y prevención de la osteoporosis: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D a los hombres y mujeres con osteoporosis, o en tratamiento para la prevención de la osteoporosis post-menopáusica, si la ingesta dietética es inadecuada.

Prevención de fracturas clínicas en hombres y mujeres después de una fractura de cadera: Es importante proporcionar una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en los pacientes que reciben tratamiento para prevenir las fracturas clínicas después de una fractura de cadera.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget: La enfermedad de Paget se caracteriza por un elevado recambio óseo. Debido al rápido inicio de acción del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede haber hipocalcemia transitoria, algunas veces asintomática, que generalmente tiene su máximo a los 10 días después de la infusión de ACLASTA® (ver Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda la ingesta de vitamina D cuando se administre ACLASTA®.

Además se recomienda ampliamente una ingesta adecuada de calcio correspondiendo al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día debiéndose asegurar esta ingesta al menos por 10 días posteriores a la infusión de ACLASTA®. Es necesario informar a los pacientes de los síntomas de hipocalcemia. Los médicos deben considerar la supervisión clínica de los pacientes en riesgo.

Dolor osteomuscular: Se ha reportado de manera poco frecuente dolor muscular, articular u óseo severo ocasionalmente incapacitante en pacientes que toman bisfosfonatos, incluyendo ACLASTA®.

Osteonecrosis de mandíbula (ONM): Se ha reportado osteonecrosis de mandíbula predominante en pacientes con cáncer tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico. Muchos de esos pacientes también estaban siendo tratados con quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de los casos reportados han estado asociados con procedimientos dentales tales como extracciones y muchos tuvieron signos de infección local, incluyendo osteomielitis. Deberá considerarse la realización de un examen dental que incluya medidas odontológicas preventivas apropiadas antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos en aquellos pacientes con factores de riesgo asociados (ejemplo: cáncer, quimioterapia, fármacos anti-angiogénicos, corticosteroides, mala higiene dental).

Durante el tratamiento con ácido zoledrónico, es prudente mantener una buena higiene bucal, someterse a exámenes odontológicos regulares, y reportar de inmediato cualquier síntoma bucal. Cuando el paciente se encuentre en tratamiento con bisfosfonatos, deberán evitarse los procedimientos dentales invasivos en la medida de lo posible. En aquellos pacientes en quienes se desarrolle osteonecrosis de mandíbula mientras están en terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. En aquellos pacientes que requieran procedimientos dentales, no existen datos disponibles que sugieran si la descontinuación de los bisfosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico del médico tratante deberá guiar el plan terapéutico en cada paciente con base en una evaluación riesgo/beneficio.

Osteonecrosis de otros huesos: También se han reportado casos de osteonecrosis de otros huesos (incluyendo el fémur, cadera, rodilla y húmero); sin embargo, la causalidad no se ha determinado en la población tratada con ACLASTA®.

Fracturas atípicas del fémur: Se han reportado fracturas subtrocantéricas y diafisarias atípicas de fémur con la terapia con bisfosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas oblicuas o transversales cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, justo por debajo del trocánter y arriba del cóndilo femoral. Estas fracturas se producen tras un traumatismo mínimo o nulo y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o en la ingle semanas o meses antes de presentar una fractura femoral completa.

Las fracturas son a menudo bilaterales; por lo tanto el fémur contralateral debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que han sufrido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha reportado cicatrización deficiente de estas fracturas. Debe considerarse la suspensión del tratamiento con bisfosfonatos en los pacientes que se sospeche tengan una fractura atípica del fémur, considerando la evaluación del paciente, basada en una evaluación individual de riesgos y beneficios. No se ha establecido la causalidad de estas fracturas, debido a que también se presentan en pacientes con osteoporosis que no han sido tratados con bisfosfonatos.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos, incluyendo a ACLASTA®, se debe aconsejar a los pacientes a reportar cualquier dolor en el muslo, la cadera o la ingle y cualquier paciente que presente dichos síntomas debe ser evaluado en caso de posibles fracturas de fémur.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Generalidades: La incidencia de los síntomas posteriores a la dosis (que aparecen durante los tres días que siguen a la administración de ACLASTA®) puede reducirse con la administración de paracetamol o de ibuprofeno después de la infusión de ACLASTA®.

Antes de la administración de ACLASTA® los pacientes deben ser hidratados de forma apropiada. Esta medida es particularmente importante en pacientes geriátricos y en pacientes que reciben tratamiento con diuréticos (ver Precauciones generales).

Tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis post-menopáusica es la administración de una infusión intravenosa de ACLASTA®, 5 mg, una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y de vitamina D en las mujeres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente (ver Precauciones generales).

Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera:

Para la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera causada por un traumatismo de baja intensidad, la dosis recomendada es la administración de una infusión intravenosa de ACLASTA® 5 mg, una vez al año.

En los pacientes con una fractura de cadera reciente causada por un traumatismo de baja intensidad, se recomienda administrar una dosis de carga de 50,000 a 125,000 UI de vitamina D por vía oral o por vía intramuscular antes de la primera infusión de ACLASTA® (ver Farmacodinamia).

La ingesta de suplementos de calcio y vitamina D se recomienda para pacientes tratados para prevenir fracturas clínicas después de una fractura de cadera (ver Precauciones generales).

Tratamiento de la osteoporosis en hombres: La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis en hombres es una infusión intravenosa única de 5 mg de ACLASTA® administrada una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los hombres con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente (ver Precauciones generales).

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: La dosis recomendada para el tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides es una infusión intravenosa única de 5 mg de ACLASTA® administrada una vez al año.

Es importante el aporte suplementario adecuado de calcio y vitamina D en los pacientes con osteoporosis cuando el consumo de dichas sustancias con los alimentos sea insuficiente (ver Precauciones generales).

Prevención de osteoporosis post-menopáusica: Para la prevención de osteoporosis post-menopáusica el esquema de dosificación recomendado es una sola infusión intravenosa de ACLASTA® 5 mg. Una evaluación anual con respecto al riesgo de fractura en la paciente así como a la respuesta clínica al tratamiento debe guiar la decisión de cuándo debe volverse a administrar el tratamiento.

Para la prevención de osteoporosis post-menopáusica es importante que los pacientes estén adecuadamente suplementados con calcio y vitamina D cuando la ingesta dietética sea inadecuada (ver Precauciones generales).

Tratamiento de la Enfermedad ósea de Paget: Solamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Paget deben prescribir ACLASTA® para esta indicación. La dosis recomendada es una infusión intravenosa única de 5 mg.

Reintroducción al tratamiento de la enfermedad de Paget (osteítis deformante): Después del tratamiento inicial con ACLASTA® de la osteítis deformante, se observó un periodo de remisión prolongado de unos 7.7 años en promedio en los pacientes que respondían al tratamiento. Como la osteítis deformante es una enfermedad que dura toda la vida, será probablemente necesario volver a tratarla en algún momento. El tratamiento subsecuente de la osteítis deformante consiste en una infusión intravenosa adicional de 5 mg de ACLASTA® tras dejar transcurrir por lo menos un año después del tratamiento inicial. La determinación periódica de las cifras séricas de fosfatasa alcalina del paciente, por ejemplo, cada 6 o 12 meses, así como la respuesta clínica al tratamiento permitirán determinar cuál es el mejor momento para administrar el nuevo tratamiento al paciente. En ausencia de un empeoramiento de los síntomas clínicos (es decir, de síntomas de dolor o de compresión de los huesos) o de una gammagrafía ósea indicativa de una recidiva de osteítis deformante, no se debe administrar una segunda infusión intravenosa de ACLASTA® antes de haber dejado transcurrir por lo menos 12 meses después del tratamiento inicial. En la enfermedad de Paget se recomienda combinar la administración de ACLASTA® con un consumo adecuado de vitamina D. En estos pacientes también se aconseja fuertemente administrar suplementos adecuados de calcio (al menos 500 mg de calcio elemental dos veces al día) durante un mínimo de 10 días tras la infusión de ACLASTA® (ver Precauciones generales).

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: El uso de ACLASTA® en pacientes con depuración de creatinina < 35 mL/min está contraindicado (ver Contraindicaciones). No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con depuración de creatinina ≥ 35 mL/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en estos pacientes (ver Farmacocinética).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años de edad): No es necesario ajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad, distribución y eliminación son similares en los pacientes de edad avanzada y en los jóvenes.

Pacientes pediátricos: ACLASTA® no se recomienda para utilizarse en niños y/o adolescentes menores de 18 años, debido a la falta de evidencia de eficacia y seguridad en estos grupos de edad.

Duración del tratamiento: La duración óptima del uso de ACLASTA® no ha sido determinada para uso de largo plazo. Todos los pacientes que usan ACLASTA® deben ser reevaluados periódicamente para determinar la respuesta óptima al tratamiento y la necesidad para continuar con el uso durante un periodo más prolongado, con base en su respuesta al tratamiento, riesgo de fractura y comorbilidades.

Los pacientes que se encuentran con bajo riesgo de fractura deben ser considerados para suspender el uso del fármaco después de 3 años iniciales de tratamiento con ACLASTA®, mientras que los pacientes con alto riesgo deben considerar continuar con la terapia regular. Los pacientes que dejan la terapia deben reevaluar su riesgo de fractura periódicamente cada 2-3 años y reiniciar el tratamiento si fuera necesario.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Parenteral (Intravenosa) por infusión: ACLASTA® 5 mg en 100 mL, en solución lista para ser utilizada, se administra por vía intravenosa a través de una línea de infusión permeable con un filtro de aire y a una velocidad constante. El tiempo de infusión no debe ser en ningún caso inferior a 15 minutos.

Una vez abierta la solución, ésta es química y físicamente estable por 24 h a una temperatura entre 2-8 °C; sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá ser utilizado inmediatamente.

La solución de ACLASTA® no deberá estar en contacto con ninguna solución que contenga calcio o cualquier otra solución que contenga cationes divalentes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Se dispone solamente de experiencia clínica limitada en materia de sobredosis agudas. Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser objeto de una estricta vigilancia. En la eventualidad de que ocurra una sobredosis que provoque hipocalcemia clínicamente significativa, ésta puede controlarse con suplemento oral de calcio o con infusión de gluconato de calcio.

PRESENTACIÓN:

Caja con 1 frasco con 100 mL (5 mg/100 mL) e instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 ºC.

Una vez abierta la solución, ésta es química y físicamente estable por 24 h a una temperatura entre 2-8ºC; sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá ser utilizado inmediatamente.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

ACLASTA® no se debe mezclar ni administrar por vía intravenosa junto con ningún otro fármaco y debe inyectarse por medio de una línea de infusión separada y a una velocidad de infusión constante. Si la solución se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de ser administrada. La solución de ACLASTA® no deberá estar en contacto con ninguna solución que contenga calcio o cualquier otra solución que contenga cationes divalentes. No se administre si el cierre ha sido violado. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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CDS: 27-Jun-2022

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