FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ACOFLUT® está indicado para el tratamiento de carcinomas de colon, de recto, gástrico y de páncreas en cáncer de mama en pacientes clasificados como incurables por medios quirúrgicos o con otras formas de tratamiento.

También se utiliza en el tratamiento de carcinomas de vejiga, próstata, esófago, ovario, cervical, endometrial y pulmón. Así también se utiliza por vía intraarterial en tumores de cabeza, cuello y de hígado y por vía intracavitaria en derrames malignos pericardios, pleurales y peritoneales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: ACOFLUT® (fluorouracilo) es un antimetabolito pirimidínico fluorinado, semejante a la molécula natural de uracilo en su estructura, excepto que un átomo de hidrógeno en la posición 5 ha sido fluorinado. Es un antimetabolito que imita bioquímicamente al uracilo y que se utiliza como coadyuvante de varios carcinomas del aparato genitourinario y como paliativo de tumores gastrointestinales.

El mecanismo de acción está relacionado principalmente con la inhibición competitiva de timidilatosintetasa, enzima catalizadora de metilación del ácido desoxiuridimílico en ácido timidílico, la consecuente deficiencia de timidina produce una inhibición moderada de ácido desoxirribonucleico (ADN), induciendo a la muerte celular. Además, se ha observado una inhibición moderada del ácido ribonucleico (ARN) y la incorporación del 5-fluorouracilo al ARN.

Aún no está claro en qué grado estas dos acciones son responsables de la actividad citotóxica de esta droga. Los efectos de deprivación de ADN y ARN son más marcados sobre las células en rápida proliferación, que captan el fluorouracilo a un paso más acelerado. Existen varios mecanismos involucrados en la formación del nucleótido de 5"-monofosfato (F-UMP). El fluorouracilo puede ser trasformado a fluorouridina por la enzima uridinfosforilasa para seguir hasta F-UMP por la uridincinasa o reaccionar directamente con el 5-fosforrribosil-1pirofosfato (PRPP) en una reacción catalizada por la enzima orotatofosforribosil transferasa hasta formar 5-UMP.

Un paso crucial para la actividad antineoplásica en la secuencia de reacciones enzimáticas del fluorouracilo incluye la reducción del nucleótido difosfato por la enzima difosfato de ribonucleótido reductasa hasta el nivel de desoxinucleótido y la formación final de 5-fluoro-2"-desoxiuridina-5"-fosfato (F-dUMP). El fluorouracilo también puede ser convertido directamente en 5-FUdR desoxirribósido por la timidinfosforilasa y en el siguiente paso a F-dUMP, que es un inhibidor potente de la síntesis de timidilato por acción de la timidincinasa. Esta vía metabólica compleja para la obtención de F-dUMP puede ser esquivada por el empleo de desoxirribonucleósido de fluorouracilo (fluorodesoxiuridina, FUdR) que es convertido directamente en F-dUMP por la timidincinasa.

El 5-fluorouracilo también es incorporado en el ARN y en el ADN. En células tratadas con el antineoplásico, F-dUTP y dUTP (el sustrato que se acumula después de bloquear la reacción de timidilato sintetasa), se incorporan en ADN en lugar de TTP fisiológico agotado. No se ha precisado la importancia de la incorporación de F-dUTP y dUTP en el ácido desoxirribonucleico. Es probable que la incorporación del desoxiuridilato, el fluorodesoxiuridilato o ambos compuestos en el ADN pongan en marcha un proceso de separación-reparación, dicho proceso puede ocasionar rotura del filamento de ADN, porque para la reparación de este ácido se necesita TTP, pero falta este sustrato a consecuencia de la inhibición de la timidilato sintetasa. La incorporación del fluorouracilo en el ARN también ocasiona toxicidad como consecuencia de los efectos principales en el procesamiento y las funciones de ARN.

La interacción entre D-dUMP y la enzima timidilato sintetasa ocasiona deleción de TTP, un constituyente necesario de ADN. El cofactor de folato, 5,10-metilentetrahidrofolato y F-dUMP, forman un complejo ternario de enlaces covalentes con la enzima, dicho complejo inhibidor es similar al estado de transición que se forma durante la reacción enzimática normal cuando se transforma dUMP en timidilato. El complejo fisiológico evoluciona hasta la síntesis de timidilato por transferencia del grupo metileno y dos átomos de hidrógeno tomados del folato para formar dUMP, pero esta reacción es bloqueada por el complejo inhibidor, por estabilidad del enlace de flúor y carbono en F-dUMP; de ello hay una inhibición sostenida de la enzima.

El fluorouracilo no es efectivo cuando se administra por vía oral, ya que la absorción es impredecible e incompleta. Cuando se administra por vía intravenosa rápida se alcanzan concentraciones plasmáticas de 0.1 a 1.0 mM.

Después de 3 horas de su administración intravenosa, no se detectan niveles plasmáticos de la droga como principio activo y de 60 a 80% de la dosis se excreta como CO2 respiratorio al cabo de 8 a 12 horas mientras que aproximadamente 15% de la droga es excretada por orina en un plazo de 6 horas; de este porcentaje, se excreta en la primera hora más de 90%.

La degradación metabólica se realiza en muchos tejidos principalmente en el hígado donde se producen un metabolito activo, la floxuridina monofosfato. El fluorouracilo cruza la barrera hematoencefálica y los metabolitos activos se localizan a nivel intracelular.

La vida media de eliminación es bifásica, una fase α de 10 a 20 minutos y una fase ß prolongada de aproximadamente 20 horas, esto debido a la acumulación de los metabolitos en los tejidos.

La vía primaria de eliminación es a través del tracto respiratorio de 60 a 80% y 5 a 10% se elimina secundariamente por el riñón del cual 90% se elimina en la primera hora.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento no debe administrarse al paciente cuando se presenten los siguientes problemas:

• Varicela existente o reciente.

• Cirugía reciente.

• Disfunción hepática o renal.

• No se debe administrar en pacientes con estado nutricional pobre, con depresión de la médula ósea o con infecciones potencialmente graves.

• Hipersensibilidad al fármaco.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Existen pruebas de riesgo para el feto humano. Puede aceptarse el riesgo cuando la prescripción intrínseca es racional, a lo que se agrega en forma coaligada, un problema de salud específico e individual.

En general, se recomienda evitar el uso de agentes antineoplásicos, en especial la quimioterapia de combinación, sobre todo en el primer trimestre. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento para evitar el embarazo.

Aunque se desconoce si el fluorouracilo se distribuye en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento debido a la posibilidad de ocasionar efectos adversos en el recién nacido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos del fluorouracilo pueden ser severos y en algunos casos fatales e involucran principalmente a la médula ósea y al tracto gastrointestinal.

Se puede presentar con el uso de fluorouracilo diarrea severa, esofagofaringitis, sangrado de tubo digestivo, estomatitis. La leucopenia y trombocitopenia se presentan con frecuencia durante el tratamiento inicial, pero disminuyen durante la terapia de mantenimiento. En variados casos se ha observado alopecia, la cual es generalmente reversible. También puede existir dermatitis que se caracteriza por un rash maculopapular de tipo pruriginoso que se presenta generalmente en las extremidades y con menos frecuencia en el tronco, siendo la mayoría de los casos reversible.

El nadir del recuento de leucocitos ocurre dentro de 9 a 14 días después del primer día del curso de tratamiento y generalmente la recuperación ocurre en 30 días.

Además se han reportado náuseas, vómitos, diarrea, anemia, neurotoxicidad central manifestada principalmente por ataxia cerebelar, isquemia del miocardio, erupción cutánea, prurito, alopecia y el síndrome de eritrodistesia palmar-plantar.

Aunque algunos de estas reacciones pueden remitir al interrumpir el tratamiento, la mayoría de ellas son inevitables y sirven como parámetro para titular las dosis subsecuentes del medicamento.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Se recomienda una cuidadosa manipulación tanto en la preparación como en el manejo de los antineoplásicos: Usar vitrina de seguridad biológica durante la reconstitución y dilución del medicamento, colocar guantes y mascarillas desechables. Emplear la técnica adecuada para evitar contaminación del medicamento, de la zona de trabajo y del operario. La disposición apropiada y cautelosa de jeringas, agujas, frascos ámpulas y del medicamento no utilizado.

Los agentes antimetabolitos han demostrado ser carcinogénicos en animales aunque en menor medida que los agentes alquilantes. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y controlados en humanos en relación con el riesgo de desarrollar neoplasias.

No se han realizado estudios bien controlados en humanos acerca de la carcinogenicidad del fluorouracilo. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que los antimetabolitos pueden ser carcinogénicos y se han asociado con un riesgo aumentado de malignidad secundaria. La información disponible indica que el riesgo carcinogénico es mayor con los agentes alquilantes. El fluorouracilo ha demostrado ser teratogénico en animales y puede causar daño fetal. En humanos puede causar anomalías congénitas, sobre todo cuando se utiliza durante el primer trimestre. Se puede presentar supresión gonadal en los pacientes que reciben agentes antineoplásicos, provocando anovulación y azoospermia que puede interferir con la fertilidad en ambos sexos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las siguientes interacciones médicas y/o problemas relacionados han sido seleccionados en base a su significancia clínica: leucopenia y efectos trombocitopénicos de fluorouracilo puede ser incrementado con la concurrente o terapia reciente de estos medicamentos causando los mismos efectos.

El uso concomitante de fluorouracilo con agentes que producen mielosupresión o con radioterapia puede incrementar el riesgo de depresión de la médula ósea.

Leucovorin, el uso concurrente puede incrementar el efecto terapéutico y efecto tóxico de fluorouracilo; sin embargo, los dos medicamentos pueden ser usados para ventajas terapéuticas, si es necesario debe realizarse un ajuste de dosis.

Cimetidina: Potenciación de los efectos secundarios del fluorouracilo.

Cisplatino: Posible sinergismo para ciertas neoplasias. Posible incremento de la nefrotoxicidad.

Metronidazol: Riesgo de neutropenia reversible por efecto aditivo. Los medicamentos que producen discrasias sanguíneas, los depresores de la médula ósea o la radioterapia, ya que pueden aumentar los efectos depresores de la médula ósea del fluorouracilo.

Debido a la inmunosupresión que produce el fluorouracilo, el uso en combinación con vacunas de virus vivos podría potencializar la replicación viral, disminuir la respuesta de los anticuerpos de los pacientes e incrementar los efectos adversos de los virus de las vacunas.

El ácido folínico puede potencializar los efectos tóxicos y terapéuticos del fluorouracilo cuando se utilizan concomitantemente. Sin embargo, ambos agentes se utilizan en varios regímenes de quimioterapia en combinación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Pueden elevarse los títulos de bilirrubinas en sangre y del ácido 5-indolacético en orina falsos positivos. Se ha reportado hipoalbuminemia debido a la mala absorción de proteínas inducida por el medicamento y aumento de la excreción del ácido 5-hidroxindolacético en la orina.

PRECAUCIONES GENERALES: La administración de ACOFLUT® (fluorouracilo) debe ser bajo la supervisión de personal especializado y con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y hospitalizados cuando menos durante el primer curso de tratamiento, el cual debe ser individual para cada paciente de acuerdo a su respuesta clínica.

Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales ampolletas y el medicamento no utilizado.

El fluorouracilo no debe administrarse por vía intratecal por el riesgo de neurotoxicidad. Sólo la vía intravenosa es recomendada. La administración de fluorouracilo por infusión intravenosa lenta en un periodo de 2 a 24 horas parece reducir el riesgo de toxicidad, pero la inyección intravenosa rápida en un periodo de 1 a 2 minutos puede ser más efectiva en cuanto a su actividad terapéutica.

Cuando se administre el fluorouracilo por vía intraarterial se recomienda utilizar bombas de infusión adecuadas que permitan asegurar una velocidad de infusión uniforme y completa.

El fluorouracilo es un agente extremadamente tóxico. Se debe interrumpir el tratamiento oportunamente a los primeros signos y síntomas de toxicidad manifestada por diarrea grave, esofagofaringitis, sangrado del tracto gastrointestinal, estomatitis, leucopenia y trombocitopenia de rápido progreso, hemorragia de cualquier sitio y vómitos incontrolables. El tratamiento se puede reiniciar a dosis bajas cuando estos efectos adversos hayan desaparecido.

Poner especial cuidado en los pacientes que desarrollen trombocitopenia como resultado del tratamiento con fluorouracilo y se deberá evitar toda clase de procedimientos invasivos cuando esto sea posible. El uso de catéteres implantables como Port-A-Cath® son recomendables para disminuir la frecuencia de las venopunciones. Se debe de examinar frecuentemente los sitios de venopunción, piel, mucosas, evaluación de heces y orina en búsqueda de sangre oculta. Además, se debe evitar la administración de antiinflamatorios no esteroideos y alcohol por el riesgo de ocasionar hemorragia gastrointestinal.

Las personas que desarrollen leucopenia durante el tratamiento deben ser observadas cuidadosamente para descartar oportunamente cualquier signo de infección. En aquellos pacientes neutropénicos que presenten fiebre, se recomienda iniciar tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro hasta que se obtengan los resultados de los cultivos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Infusión intravenosa.

Si se observa precipitado dentro del frasco ámpula, introdúzcalo en un baño de agua caliente hasta disolución total y déjelo enfriar a temperatura ambiente antes de administrar la solución. Si persiste la presencia de precipitado o si la solución no es transparente o contiene partículas en suspensión, deséchese el producto.

La dosis debe ser calculada en mg/kg de peso corporal; si el paciente es obeso o de peso excesivo debido a: edema, ascitis o cualquier otra forma de retención de líquidos deberá tenerse en cuenta el peso ideal o calcular la dosis sobre la base de la superficie corporal. La dosis de fluorouracilo en mg/kg de peso corporal o en m2 de superficie corporal variará de acuerdo con las neoplasias a tratar y el esquema de combinación de drogas. No deberán sobrepasar 800 mg de 5-fluorouracilo como dosis diaria.

Inyección: Se administrarán 12 mg/kg 6.480 mg/m2 al día durante 3 días consecutivos. En caso de que no se presenten síntomas de toxicidad (estomatitis, diarrea, leucopenia o trombocitopenia) se administrarán 6 mg/kg 6.240 mg/m2 al quinto, séptimo y noveno días y si aún no se han presentado efectos adversos se continuará con la dosificación de mantenimiento. En los casos en los que sí se hayan presentado reacciones indeseables, deberá esperarse a la desaparición de las mismas para la aplicación de las dosis subsecuentes. Es muy importante que la inyección se aplique muy lentamente.

Infusión: Administrar 12 mg/kg y 6.480 mg/m2 al día divididos en 300 a 500 ml de solución glucosada a 5% a pasar en 4 horas. Esta dosificación se repetirá diariamente hasta que aparezcan los primeros efectos indeseables (estomatitis, diarrea, leucopenia o trombocitopenia), en este momento se suspenderá el tratamiento para reanudarlo cuando los efectos gastrointestinales hayan desaparecido y la cuenta de leucocitos haya aumentado a 3,000 a 4,000/m3 y la de plaquetas a 80,000 a 100,000/mm3. La dosificación a seguir en esta etapa será la de mantenimiento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe antídoto específico para tratar la sobredosis con fluorouracilo. El manejo incluye la interrupción inmediata del medicamento y medidas generales de soporte, con vigilancia estrecha del estado de conciencia, de la función renal y hematológica. Dependiendo de la severidad y grado de depresión de la medula ósea, puede ser necesaria la administración de antibióticos de amplio espectro y en algunas ocasiones transfusión sanguínea.

Las manifestaciones principalmente son las de las reacciones secundarias: Vómito, náusea, diarrea, estomatitis o depresión de la médula ósea con anemia, leucopenia, trombocitopenia, hemorragia. Debe suspenderse el medicamento o bien reducir las dosis y tratamiento sintomático. En algunos casos será necesaria la transfusión sanguínea, la féresis de plaquetas y/o leucocitos y antibioticoterapia.

PRESENTACIONES:

Para la presentación venta al público y genérico intercambiable.

Cajas con 5 frascos ámpula con 250 mg/5 ml.

Cajas con 10 frascos ámpula con 250 mg/5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Medicamento de alto riesgo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Léase instructivo anexo

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx.

Hecho en la India por:

Intas Pharmaceuticals Ltd.

Plot Núm. 457-458, Village-Matoda

Bavla Road Dist. Ahmedabad, India

Distribuido e importado por:

ACCORD FARMA, S.A. de C.V.

Moctezuma 123, Interior 2

Col. Aragón la Villa, C.P. 07000

Deleg. Gustavo A. Madero

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Col. Los Morales, C.P. 11510

Deleg. Miguel Hidalgo

D.F. México

Reg. Núm. 038M2008, SSA