FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Solución para aplicación cutánea

Cada 100 mL contienen:

Fluorouracilo .474 g

Ácido salicílico 9.480 g

Vehículo, c.b.p. 100 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ACTIKERALL® está indicado para el tratamiento tópico de queratosis actínicas (QA) hiperqueratósicas ligeramente palpables y/o moderadamente gruesas (grados I/II) en pacientes adultos inmunocompetentes.

La intensidad de grados I/II se determina con base en la escala de 4 puntos de Olsen et al., (1991). Véase Farmacodinamia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Fluorouracilo: El principio activo fluorouracilo (FU) es un agente citostático que contiene un efecto antimetabólico. Debido a su similitud estructural con la timina (5-metiluracilo) presente en los ácidos nucleicos, el FU previene su formación y utilización y de esta forma inhibe la síntesis tanto del DNA como del RNA. El resultado es una inhibición del crecimiento de las células, en particular aquellas que –como en el caso de la queratosis actínica– están en una etapa de crecimiento acelerado y, por lo tanto, absorben FU en mayores cantidades. Como consecuencia, también se inhibe el crecimiento de virus, los cuales pueden estar involucrados en el desarrollo de las queratosis actínicas.

Ácido salicílico: El ácido salicílico por vía tópica tiene un efecto queratolítico y reduce la hiperqueratosis asociada con la queratosis actínica. Se considera que el ácido salicílico es un ácido aromático fenólico y es soluble en lípidos. Se piensa que su mecanismo de acción como agente queratolítico y agente que promueve la lisis del estrato córneo está relacionado con su interferencia con la adhesión de los corneocitos y con su efecto solubilizador sobre el cemento intercelular que produce desprendimiento de dichas células. Al actuar como un solvente orgánico, el ácido salicílico puede eliminar Iípidos intercelulares unidos covalentemente a la envoltura córnea que rodea a las células cornificadas.

En un estudio clínico fase III, pivote, aleatorio, controlado con placebo, doble ciego, con tres brazos, de grupos paralelos y multicéntrico, se trató a 470 pacientes con queratosis actínica grados I a II ya sea con una solución de fluorouracilo (5 mg/g) y ácido salicílico (100 mg/g) (5-FU-SA) o placebo o un gel de diclofenaco (30 mg/g) (DG).

Ciento ochenta y siete (187) pacientes fueron expuestos a la combinación fija de 5-FU-SA hasta por 12 semanas. El criterio de valoración primario fue la depuración histológica de una lesión, 8 semanas después de finalizado el tratamiento.

El tratamiento tópico con 5-FU-SA mostró ser superior al tratamiento con placebo y al tratamiento con DG. Los criterios de valoración secundarios de eficacia, como el conteo total de lesiones, tamaño total de las lesiones de la QA, respuesta de la lesión, evaluación global del médico y evaluación general del paciente sobre la eficacia, confirmaron los resultados del criterio de valoración primario. En 72.0% de los sujetos en el grupo con 5-FU-SA, ya no se detectó la queratosis actínica en la biopsia, mientras que las tasas de depuración en los grupos con DG y placebo fueron 59.1 y 44.8%, respectivamente (por análisis del protocolo). Las reacciones adversas más frecuentes al 5-FU-SA fueron irritación en el sitio de aplicación (incluido ardor) (86.1%) e inflamación en el sitio de aplicación (73.3%). Asimismo, se reportó prurito en el sitio de aplicación (44.9%) y dolor en el sitio de aplicación (25.1%) con una alta frecuencia. Otras reacciones adversas fueron eritema en el sitio y erosión en el sitio. La discontinuación debido a reacciones en la piel y en el sitio de aplicación fue baja (0.5%).

Solo hay experiencia clínica con el uso de ACTIKERALL® en la cara, frente y piel cabelluda "calva". Cuando se decida el tratamiento de otras partes del cuerpo, se deberá considerar el espesor epidérmico en diferentes áreas.

Espesor epidérmico promedio de diferentes partes del cuerpo

Fuente: Koehler et al. 2010 (Skin Res Technol 2010; 16:259-264); Sandby-Moller et al. 2003 (Acta Derm Venereol 2003; 83(6):410-3); Whitton y Everall 1973 (Br J Dermatol 1973; 89(5):467-76).

La intensidad de la lesión de la queratosis actínica se graduó de acuerdo con la escala de 4 puntos basada en Olsen et al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

Farmacocinética: En un estudio de absorción realizado en cerdos, no se detecto fluorouracilo en el suero después de la aplicación cutánea –incluso en grandes cantidades– es decir, el principio activo no se absorbió en cantidades que pudieran ser detectadas con métodos analíticos normales (HPLC).

No se pudo identificar el fluorouracilo en concentraciones por arriba de 0.05 µg/mL en pacientes con queratosis actínica (n = 12).

De acuerdo con un estudio farmacocinético que analizó la tasa de absorción del fluorouracilo en humanos después de la aplicación en verrugas con la misma formulación, ésta es marcadamente inferior al 0.1%.

Después de la aplicación en la piel, ACTIKERALL® forma una película sólida que se vuelve blanca después de que se ha evaporado el solvente. Esto produce un efecto oclusivo que promueve la penetración del principio activo en la epidermis, donde se localizan las queratosis actínicas.

Se ha agregado el ácido salicílico debido a sus propiedades queratolíticas para mejorar la penetración del principio activo, lo cual es particularmente difícil en el caso de queratosis actínicas hiperqueratósicas. Se logra el mismo efecto con el excipiente dimetilsulfóxido, el cual actúa como un solubilizante para el principio activo fluorouracilo.

El efecto queratolítico del ácido salicílico se basa en su acción directa sobre las sustancias cementantes intracelulares o sobre los desmosomas, los cuales promueven el proceso de cornificación.

Experimentos con animales y estudios farmacocinéticos en humanos han mostrado que el ácido salicílico penetra la superficie rápidamente, dependiendo del sustrato y otros factores que influyen en la penetración, tales como el estado de la piel.

El ácido salicílico es metabolizado por la conjugación con glicina para formar ácido salicilúrico, con ácido glucurónico en el grupo OH fenólico para formar éter glucurónido y en el grupo COOH para formar éster glucurónido o por hidroxilación a ácido gentísico y ácido dihidroxibenzoico. En el intervalo normal de dosis la vida media del ácido salicílico es entre 2 y 3 horas, pero puede incrementarse a 15 a 30 horas en el caso de dosis altas, como resultado de la capacidad limitada del hígado para conjugar el ácido salicílico.

Por lo general, no se esperan eventos adversos de tipo tóxico con la aplicación tópica del ácido salicílico (leer las Contraindicaciones), ya que es muy difícil que se alcancen concentraciones en plasma mayores a 5 mg/dl. Los primeros síntomas de la intoxicación con salicilato sólo se pueden dar con valores en plasma de más de 30 mg/dl.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

ACTIKERALL® está contraindicado durante el periodo de lactancia, en embarazo existente o en mujeres en quienes no se pueda descartar el embarazo con certeza.

ACTIKERALL® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal.

No se deberá usar ACTIKERALL® en conjunción con brivudina, sorivudina y sus análogos. La brivudina, sorivudina y sus análogos son potentes inhibidores de la enzima degradadora del fluorouracilo y la dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD).

ACTIKERALL® no deberá entrar en contacto con los ojos o mucosas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: ACTIKERALL® está contraindicado en el embarazo y lactancia.

Los estudios con animales son insuficientes con respecto a la fertilidad. Sin embargo, debido a la muy limitada absorción después de la administración cutánea, es muy poco probable que cualquier efecto tenga relevancia para el humano.

No hay datos sobre el uso de fluorouracilo por vía tópica en mujeres embarazadas. Se desconoce si el fluorouracilo o sus metabolitos son excretados en la leche materna después de la aplicación tópica . No se puede excluir un riesgo para el lactante.

A pesar de los indicios de que el ácido salicílico puede afectar el producto del embarazo en roedores, se ha concluido después de muchos años del amplio uso clínico que la molécula no tiene potencial teratógeno en humanos independientemente de las vías de la exposición clínica que se consideren.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes categorías de frecuencias se han aplicado a la evaluación de eventos adversos:

Muy común: (³ 1/10).

Común: (³ 1/100 a < 1/10).

Poco común: (³ 1/1,000 a < 1/100).

Raro: (< 1/10,000).

Muy raro: (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Desconocido

Reacciones en el sitio de aplicación:

Muy común: eritema, inflamación, irritación (incluyendo ardor), dolor, prurito.

Común: hemorragia, erosión, costra.

Poco común: dermatitis, edema, úlcera.

Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo:

Común: exfoliación de la piel.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Trastornos oculares:

Poco común: ojo seco, prurito ocular, aumento del lagrimeo.

Se presentó irritación leve a moderada e inflamación en el sitio de aplicación en la mayoría de los pacientes tratados con la solución para la queratosis actínica. En caso de reacciones severas, se puede reducir la frecuencia de aplicación del tratamiento.

Debido a que el medicamento tiene un efecto suavizante muy fuerte de la capa córnea, se pueden presentar decoloraciones blancuzcas y descamación de la piel, particularmente en el área alrededor de la queratosis actínica.

Debido al contenido de ácido salicílico, el uso de este medicamento puede causa signos leves de irritación, tales como dermatitis y otras reacciones alérgicas por contacto, en pacientes con alguna disposición. Tales reacciones alérgicas por contacto podrían manifestarse en la forma de prurito, eritema y pequeñas ampollas, incluso fuera del área de aplicación.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No hay datos experimentales disponibles sobre la toxicidad aguda y subcrónica del fluorouracilo después de la aplicación tópica. Los resultados de los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas con dosis cutáneas diarias de fluorouracilo entre 5 y 50 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 10,000 veces mayores que la dosis en humanos) indican que se presenta una biodisponibilidad sistémica dependiente de la dosis, lo que da como resultado reacciones locales severas y efectos sistémicos mortales debido a las acciones antimetabólicas del fluorouracilo en dosis mayores.

Estas dosis altas no se alcanzan con el ACTIKERALL® cuando se usa como se recomienda.

Se puede inferir un efecto teratógeno del fluorouracilo a partir de varios experimentos. Aunque no se puede estimar con claridad el riesgo de mutagénesis en pacientes que recibieron fluorouracilo, se debe considerar la posibilidad de un efecto mutagénico.

Debido a la pequeña cantidad potencialmente absorbida de ACTIKERALL® aplicado externamente, la mutagenicidad por fluorouracilo después de la distribución sistémica, por ejemplo, en las gónadas, es muy improbable. Datos sobre la toxicidad en la reproducción del fluorouracilo no muestran una influencia del compuesto sobre la fertilidad y desempeño reproductivo general. Sin embargo, debido a la muy limitada absorción después de la administración cutánea, es muy improbable que alguno de estos efectos sea relevante en el hombre.

El ácido salicílico tiene una toxicidad aguda baja, pero puede inducir reacciones en la piel después de la aplicación tópica con concentraciones mayores. No se conocen con precisión efectos mutagénicos, genotóxicos, carcinogénicos o teratogénicos del ácido salicílico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La enzima dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD) tiene un importante papel en la degradación del fluorouracilo. Los análogos de los nucleósidos, tales como la brivudina y la sorivudina pueden llevar a un drástico incremento en las concentraciones plasmáticas del fluorouracilo u otras fluoropirimidinas y, por lo tanto, a un incremento asociado en la toxicidad. Por esta razón, se debe considerar un intervalo de al menos 4 semanas entre el uso del fluorouracilo y la brivudina, sorivudina y otros análogos.

En caso de administración accidental de los análogos de los nucleósidos, tales como la brivudina y sorivudina, a pacientes que están siendo tratados con fluorouracilo, se deben tomar medidas efectivas para reducir la toxicidad del fluorouracilo. El ingreso a un hospital puede estar indicado. Se deben tomar todas las medidas necesarias para la protección en contra de infecciones sistémicas y deshidratación.

Se han registrado concentraciones plasmáticas elevadas de fenitoína que llevan a síntomas de intoxicación por fenitoína con la administración concomitante de fenitoína y fluorouracilo.

No hay indicios de una absorción sistémica relevante del ácido salicílico; sin embargo, el ácido salicílico pudiera interactuar con el metotrexato y las sulfonilureas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta el momento no se tienen reportes al respecto.

PRECAUCIONES GENERALES: ACTIKERALL® contiene el agente citostático 5-fluorouracilo. La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) tiene un importante papel en la degradación del fluorouracilo.

La inhibición, deficiencia o reducción en la actividad de esta enzima puede dar como resultado la acumulación de fluorouracilo. Según el caso, está indicada la determinación de la actividad de la enzima DPD antes de iniciar el tratamiento con fluorouracilo u otras fluoropirimidinas.

Los pacientes que tomen fenitoína concomitantemente con fluorouracilo deberán ser sometidos de manera regular, a monitoreos de los niveles plasmáticos de fenitoína.

En pacientes con trastornos sensoriales (por ejemplo, aquellos con diabetes mellitus), se requiere una supervisión médica cuidadosa del área de tratamiento.

Actualmente, no hay datos disponibles sobre el tratamiento con ACTIKERALL® en otras áreas del cuerpo aparte de la cara, frente y piel cabelluda "calva".

Si se tratan áreas de piel con una epidermis delgada, se debe aplicar la solución con menor frecuencia y se debe supervisar el curso de la terapia con mayor frecuencia.

Este medicamento contiene dimetilsulfóxido, que puede ser irritante para la piel. El frasco debe cerrarse bien después del uso o la solución se secará rápidamente y ya no podrá usarse de manera correcta.

No se deberá usar la solución si presenta cristales.

La solución de ACTIKERALL® no deberá entrar en contacto con telas o acrílicos (por ejemplo, tinas de baño de acrílico) debido a que la solución puede producir manchas permanentes.

Precaución, inflamable: Mantenga alejado de fuego o flamas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Cutánea.

En general, ACTIKERALL® se aplica en queratosis actínicas una vez al día.

Se pueden tratar simultáneamente varias queratosis actínicas. Existen antecedentes de tratamiento de 10 lesiones al mismo tiempo.

Se puede observar una respuesta tan pronto como en seis semanas. La respuesta se incrementa con el tiempo y hay datos disponibles para el tratamiento hasta por 12 semanas. La curación completa de la lesión o lesiones o el efecto terapéutico óptimo puede no ser evidente hasta 8 semanas después de la suspensión del tratamiento.

Población pediátrica: La queratosis actínica no es una enfermedad característica de la población pediátrica. Por lo tanto, no se ha establecido la seguridad y eficacia de ACTIKERALL® en esta población.

Método de administración: Se pueden tratar simultáneamente varias queratosis actínicas. Existen antecedentes de tratamiento de 10 lesiones al mismo tiempo. El área total de piel tratada con ACTIKERALL® en un momento dado no debe exceder de 25 cm2 (5 cm x 5 cm).

ACTIKERALL® solo deberá entrar en contacto con la queratosis actínica y un borde máximo de 0.5 cm de la piel sana que rodea a la lesión. Para evitar sobrecargar el cepillo con la solución, se debe quitar el exceso de solución en el cepillo sobre el cuello del frasco antes de la aplicación.

No se deberá cubrir el área tratada después de la aplicación y se deberá dejar secar la solución para que forme una película sobre el área aplicada.

Cada vez que vuelva a aplicarse ACTIKERALL®, se debe retirar previamente la película existente sobre la lesión, simplemente, desprendiéndola.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Cuando se aplica sobre la piel como se recomienda, las intoxicaciones sistémicas con cualquiera de las sustancias activas son improbables. Una cantidad significativamente mayor de aplicaciones que las recomendadas, da como resultado un incremento en la frecuencia de las reacciones en el sitio de aplicación y de su severidad.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 25 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien cerrado, a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Una vez abierto el frasco, su periodo de vida útil es de 3 meses.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No ingerible. Evite el contacto con los ojos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en niños y adolescentes. Este medicamento debe utilizarse bajo vigilancia médica, de preferencia, por un especialista. PELIGRO: INFLAMABLE

Hecho por:

Almirall Hermal GmbH

Scholtzstrasse 3, D-21465 Reinbek (Alemania)

Representante legal, importador y distribuidor en México:

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Coras Lote 27, Mza. 95
Col. Ajusco, 04300, Coyoacán
México, D. F.

Reg. Núm. 233M2012, SSA IV