FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Oxcarbazepina 300 mg ó 600 mg
Excipiente cbp 1 Tableta

Cada 100 ml de SUSPENSIÓN contienen:
Oxcarbazepina 6 g
Vehículo cbp 100 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: "Anticonvulsivante y Antineurálgico".

• Epilepsia (excepto ausencias). Tratamiento de las crisis tónico clónicas generalizadas primarias y de las crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Tratamiento del dolor neuropático, incluyendo:

• Neuralgia del trigémino.

• Neuralgia postherpética.

• Neuropatía Diabética.

• Síndrome doloroso regional.

• Dolor fantasma.

• Neuropatías por atrapamiento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La oxcarbazepina es absorbida rápidamente y al menos en un 95% a partir del tracto gastrointestinal. El fármaco sufre una reducción rápida y casi completa dando lugar al metabolito farmacológicamente activo 10,11-dihidro-10 hidroxi-carbamazepina (derivado monohidroxi, MHD), que alcanza concentraciones plasmáticas varias veces superiores que las del fármaco inalterado. La disponibilidad sistémica del MHD aumenta ligeramente, pero de manera significativa cuando la oxcarbazepina se administra junto con los alimentos.

Distribución: Tan sólo una pequeña fracción (40%) del metabolito activo MHD se fija a proteínas séricas, principalmente albúmina. El volumen de distribución es de 0.7 a 0.8 l/kg (MHD).

Debido a la rápida reducción metabólica, las concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina carecen de importancia y predomina el metabolito MHD.

Tras dosis orales únicas de 150 a 600 mg de oxcarbazepina, los niveles medios del ABC plasmáticas del MHD presentan una correlación lineal con la dosis. Los niveles plasmáticos máximos tras dosis de 300 y 600 mg son de 13.0 y 23.6 mmol/respectivamente. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 4 horas.

Biotransformación: La oxcarbazepina es extensamente metabolizada en los seres humanos. Menos del 1% de la dosis se excreta inalterado por la orina. El fármaco es reducido rápidamente al MHD farmacológicamente activo, que es el principal metabolito. Otros metabolitos de menor importancia son conjugados directos glucorónidos y sulfatos de oxcarbazepina y el metabolito 10,11-dihidro-10,11-dihidroxi.

Eliminación: La vida media de eliminación del MHD en el plasma humano es de 9 horas por término medio. Tras una dosis oral única de oxcarbazepina, el aclaramiento plasmático total medio es de 3.6 l/h.

Tras dosis orales repetidas de oxcarbazepina, no cambia la farmacocinética del fármaco inalterado ni la de su metabolito activo, indicando con ello ausencia de características de autoinducción y acumulación.

La excreción de la oxcarbazepina del cuerpo humano es completa. Más del 95% de una dosis aparece en la orina en el plazo de 10 días, principalmente en forma de metabolitos. Las formas libres y conjugadas de MHD son responsables de alrededor del 60% de los compuestos de excreción renal y de los metabolitos conjugados de menor importancia en una cuantía del 5-15% cada uno.

Farmacodinamia: En estudios farmacológicos en animales, tanto la oxcarbazepina como el MHD demostraron ser anticonvulsivos potentes y eficaces, indicando eficacia terapéutica principalmente contra las crisis tónico clónicas parciales y generalizadas. Aunque todavía no se conoce en detalle el mecanismo de acción exacto de la mayoría de los antiepilépticos, se puede suponer que los fármacos de este tipo producen su efecto alterando la actividad de los mediadores básicos de la excitabilidad neuronal, es decir, a nivel cerebral, los canales iónicos dependientes del voltaje y los controlados por neurotransmisores. Según hallazgos recientes, la oxcarbazepina y el MHD pueden producir su actividad anticonvulsiva mediante el bloqueo a nivel cerebral de los canales de sodio dependientes del voltaje.

En cultivos celulares de neuronas de ratón, ambos compuestos, a concentraciones terapéuticas, limitan las constantes descargas repetidas de potenciales de acción dependientes de sodio de alta frecuencia, un efecto que puede contribuir a bloquear la propagación de las crisis a partir de un foco epiléptico. Además, las pruebas obtenidas mediante un ensayo in vitro con cortes de hipocampo de rata sugieren que la actividad antiepiléptica del MHD racémico y sus dos enantiómeros depende también de los canales de potasio.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a la oxcarbazepina. Bloqueo auriculoventricular.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La capacidad reproductiva en las ratas no se vio afectada por la oxcarbazepina a dosis de hasta 150 mg/kg, incluyendo la fertilidad masculina y femenina, durante el transcurso de la gestación ni de la lactancia. La oxcarbazepina estuvo exenta de actividad teratogénica en ratones y conejos. Sin embargo, en un estudio de dosis en ratas, la oxcarbazepina mostró teratogenicidad dosis-dependiente con dosis de 300 a 1000 mg/kg al día y esto fue asociado con toxicidad materna y embriofetal.

El metabolito activo en los seres humanos, MHD, fue ensayado en ratas y conejos y también careció de potencial teratogénico. Estuvo un poco retrasado el crecimiento prenatal y/o posnatal de las crías de roedores a dosis que causaban toxicidad materna. Las dosis tóxicas y embriotóxicas para las madres, tanto de oxcarbazepina como de MHD, en ratas se asociaron con síntomas de disminución en la implantación.

Las mujeres epilépticas embarazadas deberán ser tratadas con particular cuidado. Si quedaran embarazadas pacientes que reciben ACTINIUM® o si el problema de iniciar el tratamiento con ACTINIUM® se planteara durante el embarazo, habrá que valorar cuidadosamente los beneficios potenciales del fármaco frente a sus posibles riesgos, sobre todo durante los tres primeros meses del embarazo.

La oxcarbazepina y su metabolito activo atraviesan la placenta. Las concentraciones plasmáticas neonatales y maternas de MHD fueron similares en su caso.

Si la medicación es absolutamente necesaria y no existe otra alternativa más segura, se administrará la dosis de ACTINIUM® más baja posible.

Es conocido el déficit de ácido fólico que se produce durante el embarazo y se ha reportado que los antiepilépticos agravan dicho déficit, el cual puede contribuir a la mayor incidencia de defectos de nacimiento entre los niños de mujeres epilépticas tratadas. Por tanto, se ha recomendado el aporte suplementario de ácido fólico antes del embarazo y durante el mismo. La deficiencia de vitamina B12 deberá excluirse o tratarse.

Empleo durante la lactancia: Por regla general, se evaluarán a conciencia los riesgos y beneficios de tomar medicamentos durante la lactancia.

La oxcarbazepina y su metabolito activo pasan a la leche materna. Se ha comprobado que la relación entre la concentración en la leche y el plasma es de 0.5 para ambos.

No se tiene experiencia para evaluar la seguridad del ACTINIUM® durante la lactancia. No puede excluirse la posibilidad de efectos indeseados en el lactante. Por ello, se recomienda finalizar la lactancia y observar cuidadosamente al lactante para detectar posibles efectos tóxicos, por ejemplo, somnolencia excesiva.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas son: Somnolencia, cefalea, mareo, diplopía, náusea, vómito y fatiga que ocurren en más del 10% de los pacientes.

La estimación de las frecuencias de las reacciones adversas se define como: Muy frecuente (≥ 1/10), Frecuente (≥ 1/100 < 1/10), Poco Frecuente (≥ 1/1,000 < 1/100), Raros (≥ 1/10,000 < 1/1,000), Muy Raro (< 1/10,000) o no conocidos (No se puede estimar con los datos disponibles).

Además, en los niños que reciben politerapia, agresividad y fiebre (de origen desconocido).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Un tratamiento de seis meses con oxcarbazepina en ratas provocó alteraciones renales morfológicas proporcionales a las dosis, inclusive lesiones epiteliales, dilatación tubular y fibrosis glomerular, particularmente en los animales machos. Los túbulos corticales dilatados contenían gotitas y gránulos de hialina. La formación de este material en el riñón es un hallazgo corriente en las ratas macho y quizá estuvo incrementado en este estudio por la oxcarbazepina como consecuencia de una carga metabólica exagerada tras la estimulación hepática.

Se supone una causa similar para la mayor incidencia de nefropatía progresiva en ratas tratadas hasta durante dos años con una dosis aproximada de 250 mg/kg de oxcarbazepina. Los riñones de tales ratas tratadas con el metabolito MHD hasta durante 6 meses no se vieron afectados. En los perros no fue inducido ningún efecto renal por la oxcarbazepina ni el MHD.

Dado que en el ser humano predomina el metabolito activo MHD, se estima como muy escaso el riesgo de nefropatía inducida por la oxcarbazepina.

Las ratas y los ratones mostraron un ligero aumento dependiente de la dosis en la incidencia de los tumores hepáticos tras dos años de tratamiento con oxcarbazepina. Se detectaron hepatomas benignos en ratas y ratones de ambos sexos, mientras que la presencia de carcinomas hepatocelulares se limitó a las ratas hembra. Por analogía con el fenobarbital, se ha sugerido que la inducción de la enzima hepática citocromo P-450 y la estimulación asociada del crecimiento de las células hepáticas en los roedores es la causa más probable de este fenómeno.

Puede excluirse cualquier mecanismo genotóxico que induzca un incremento tumoral, puesto que todos los estudios de mutagenicidad, inclusive los relativos a las aberraciones cromosómicas, dieron resultados negativos.

En conjunto, el aumento de los tumores hepáticos observado con oxcarbazepina se supone específico de los roedores y sin relevancia para los seres humanos. Además, el metabolismo de la oxcarbazepina es bastante diferente en los animales de experimentación y en los humanos en el sentido de que la reducción enzimática que da como resultado el metabolito MHD es tan sólo una vía de poca importancia en los roedores.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Por motivos teóricos (una relación estructural con los antidepresivos tricíclicos) no se recomienda el empleo de ACTINIUM® en asociación con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Antes de administrar ACTINIUM®, se interrumpirá la administración de IMAO"s durante un mínimo de 2 semanas o más si la situación clínica lo permite.

Debido a la escasa afinidad por proteínas del metabolito activo, el derivado 10-monohidroxi (MHD), el riesgo de que la oxcarbazepina interaccione con otros fármacos por desplazamiento de sus sitios de unión es bajo. La principal vía metabólica de la oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, no depende del sistema enzimático citocromo P-450.

Por tanto, la inhibición o la inducción de este sistema enzimático por otros agentes tendrán poco efecto sobre la farmacocinética de la oxcarbazepina y su metabolito activo. En el ser humano, la oxcarbazepina no induce de modo apreciable las enzimas que la controlan, ni influye sobre la tasa de eliminación de su metabolito activo MHD. Además, en estudios clínicos y farmacocinéticos con oxcarbazepina y antipirina y oxcarbazepina y warfarina, se demostró que el fármaco tiene menos potencial de inducción enzimática que la carbamazepina. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas de estrógeno y progestágeno pueden descender en las mujeres que toman anticonceptivos orales en comedicación con ACTINIUM®, lo cual puede originar hemorragias intermenstruales y una posible pérdida de eficacia anticonceptiva. Se tomarán en consideración métodos anticonceptivos alternativos. Asimismo, en un estudio con voluntarios sanos, se redujo significativamente la disponibilidad sistémica de felodipino.

Se llevaron a cabo otros estudios con un número limitado de voluntarios sanos o pacientes con epilepsia que tomaban ACTINIUM® (Tabletas) junto con los siguientes fármacos inhibidores enzimáticos: cimetidina, eritromicina, dextropropoxifeno, viloxazina, verapamilo. No se observaron interacciones clínicas relevantes.

Las concentraciones de fenitoína y ácido valproico en estado estacionario se elevaron al sustituir carbamazepina por oxcarbazepina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En ocasiones: Descenso del recuento leucocitario (fluctuante, pasajero).

Raramente: Trombocitopenia, pancitopenia. Si durante el tratamiento se observan recuentos bajos o disminuidos de leucocitos o plaquetas, se vigilará estrechamente al paciente y a su cuadro hemático completo.

PRECAUCIONES GENERALES: ACTINIUM® sólo deberá administrarse bajo control médico. Durante el tratamiento con ACTINIUM®, puede producirse un descenso del sodio sérico. Por ello se recomienda medirlo antes de iniciar el tratamiento y después a intervalos regulares. Se vigilará estrechamente a los enfermos con niveles bajos de sodio sérico y a los que sean tratados con diuréticos. Si durante el tratamiento se observara descenso de leucocitos o plaquetas, el paciente y su cuenta sanguínea se deben monitorear frecuentemente. Dejará de darse ACTINIUM® si se manifiesta cualquier síntoma de una depresión significativa de la médula ósea. Si se manifiestan signos y síntomas que indiquen reacciones cutáneas graves (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson) se retirará ACTINIUM® inmediatamente. Se informará a los pacientes sobre los signos tóxicos precoces de las reacciones arriba mencionadas, por ejemplo: fiebre, exantema, lesiones bucales, hematomas, púrpura. Se les aconsejará que consulten al médico inmediatamente cuando aparezcan tales reacciones. Los pacientes con insuficiencia renal, hepática o cardiaca y los de edad avanzada serán cuidadosamente controlados, ya que corren un riesgo mayor de sufrir reacciones adversas. La oxcarbazepina tiene un menor potencial de inducción enzimática que la carbamazepina. Si a los pacientes que están recibiendo politerapia se les retiran la carbamazepina u otros antiepilépticos con propiedades inductoras de enzimas y son reemplazados por ACTINIUM®, habrá que controlar las concentraciones séricas del antiepiléptico concomitante para evitar una posible toxicidad; puede ser necesario reducir la dosis de la comedicación antiepiléptica. Al igual que con otros antiepilépticos, se evitará la interrupción brusca del tratamiento con ACTINIUM®. La dosificación se disminuirá gradualmente para reducir el riesgo de precipitar crisis epilépticas, es decir, exacerbación de las crisis o estado de mal epiléptico.

Si hay que descontinuar ACTINIUM® repentinamente, por ejemplo debido a reacciones adversas graves, la transición a otro antiepiléptico se realizará bajo la protección de un fármaco apropiado (p.ej. diazepam IV o rectal; fenitoína IV) y con una estrecha vigilancia.

Cuando los pacientes alérgicos a la carbamazepina llegan a ser tratados con oxcarbazepina, habrá que tener precaución, dado que en algunos pacientes se ha reportado alergia cruzada. Lo anterior se debe probablemente a la similitud estructural entre ambos fármacos.

Debido a un posible efecto sedante sinérgico, los pacientes tratados con ACTINIUM® deberán abstenerse de consumir alcohol.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria de precisión: La capacidad de reacción del paciente puede verse disminuida por mareos o somnolencia debidos a ACTINIUM®.

Dosis diarias de 600 a 1800 mg de oxcarbazepina producen niveles del metabolito MHD en estado estacionario que oscilan entre 8.3 y 107.3 mmol/L. Algunos enfermos necesitan dosis diarias mayores.

La concentración más alta del estado estacionario que pudo determinarse fue de 177 mmol/L.

Se observó una relación lineal entre dosis diarias de 400 a 2,700 mg y niveles plasmáticos de MHD en pacientes que recibían monoterapia con oxcarbazepina. No existe una relación manifiesta entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia terapéutica.

Las concentraciones del estadio estacionario de MHD en niños con epilepsia son comparables a las de los adultos.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas máximas y las ABC de MHD son significativamente mayores que en los sujetos más jóvenes, lo cual puede ser debido a un ligero descenso en la función renal. No son necesarias recomendaciones especiales en cuanto a las dosis, puesto que las dosis terapéuticas se establecen individualmente.

La cinética de la oxcarbazepina y el MHD no ha sido estudiada hasta ahora en pacientes con insuficiencia hepática.

Una insuficiencia renal moderada influye poco en el perfil plasmático del MHD y la oxcarbazepina. Sin embargo, debido a los niveles plasmáticos de MHD conjugado significativamente aumentados, que pueden dar lugar a niveles más altos de MHD libres, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 mL/min) las dosis de oxcarbazepina deberán reducirse a la mitad aproximadamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

En algunos pacientes puede ser posible un régimen de dos tomas al día; sin embargo, se recomiendan en general tres tomas diarias.

Las tabletas deben ingerirse durante las comidas o después de las mismas junto con líquido.

ACTINIUM® es adecuado tanto para aplicarlo en régimen de monoterapia como en combinación con otros antiepilépticos. El tratamiento con ACTINIUM® en régimen de monoterapia y de politerapia se instituirá paulatinamente y la posología se adaptará a las necesidades individuales del paciente. La dosis se reducirá a la mitad en pacientes con insuficiencia renal grave.

Adultos:

Monoterapia: La dosis inicial será de 300 mg al día. Con concentraciones de 600 a 1,200 mg diarios se observan buenos resultados terapéuticos y la mayoría de los pacientes responden con 900 mg al día.

Politerapia (en pacientes con epilepsia grave y en casos refractarios al tratamiento): La dosis inicial será de 300 mg diarios, que se aumentará gradualmente hasta obtener una respuesta óptima.

La dosis de mantenimiento oscila entre 900 y 3,000 mg diarios.

Niños: La experiencia con ACTINIUM® en niños es limitada y no se dispone de experiencia clínica en niños menores de 3 años de edad. Indistintamente de si ACTINIUM® se administra en régimen de monoterapia o de politerapia, el tratamiento se instituirá con 10 mg/kg de peso corporal al día y esta dosificación se incrementará gradualmente. La dosis de mantenimiento recomendada es de 30 mg/kg al día aproximadamente. Si no se logran controlar las crisis, se podrá aumentar individualmente la dosis a razón de 5 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Cuando no se pueda conseguir una dosis exacta (mg/kg) en los niños con las tabletas disponibles y se estime necesario tratarlos con ACTINIUM®, la decisión de administrar una dosis aproximada se tomará de acuerdo con las circunstancias del caso en particular.

Dolor Neuropático: La dosis recomendada para el tratamiento del dolor neuropático es de 30 mg/kg/día ó 300 mg-3000 mg al día, dividida en dos tomas a tres tomas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La DL50 para oxcarbazepina oral y el MHD fue > 1,000 mg/kg en todas las especies animales ensayadas. Esto sugiere que en el ser humano la intoxicación con oxcarbazepina será probablemente rara.

Las manifestaciones clínicas pueden ser similares a las de la carbamazepina, dadas las similitudes estructurales. No existe un antídoto específico para los casos de sobredosis de ACTINIUM®. Los pacientes serán tratados sintomáticamente y el fármaco se eliminará por lavado gástrico y/o se inactivará administrando carbón activado. Se recomienda vigilar las funciones vitales, prestando especial atención a los trastornos de la conducción cardiaca, las alteraciones electrolíticas y los problemas respiratorios. También será aconsejable la hospitalización y una asistencia médica de apoyo en una unidad de cuidados intensivos.

PRESENTACIONES:

Tabletas: Caja con 20 tabletas de 300 mg y 600 mg.

Suspensión: Caja con frasco con 120 mL (300 mg/5 mL) y pipeta dosificadora.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

Consérven0se la caja y el frasco bien cerrados.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Agítese antes de usarse. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo la responsabilidad del médico. Es conveniente efectuar biometría hemática, examen general de orina y química sanguínea antes de iniciar el tratamiento.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán,

C.P. 04380, Coyoacán, Ciudad de México, México.

Regs. No. 478M2001 SSA IV y 268M2002 SSA IV

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