FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antihipertensivo: Hipertensión arterial esencial estadios 1 y 2 del Séptimo Reporte del Comité Nacional Conjunto para la Detección, Evaluación y el Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC 7).

Coadyuvante en el tratamiento etiológico de la hipertensión arterial secundaria (feocromocitoma, hiperaldosteronismo primario, estenosis de la arteria renal, etcétera).

Antianginoso: Tratamiento y profilaxis de la enfermedad arterial coronaria crónica, específicamente angina de pecho crónica estable (de esfuerzo), angina variante (vasoespástica o de prinzmetal).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración oral, nifedipino se absorbe casi completamente de forma inmediata. La biodisponibilidad sistémica de nifedipino administrado por V.O. es 45-56% debido a un efecto de primer paso hepático. Las concentraciones plasmáticas y séricas máximas se alcanzan en 1.5-4.2 horas. La ingesta simultánea de alimentos puede retrasar la absorción pero no reducirla.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas (albúmina) es de 95%. La vida media de distribución después de la administración intravenosa es de 5-6 minutos.

Biotransformación: Después de la administración oral, nifedipino es metabolizado en la pared intestinal e hígado, principalmente por procesos oxidativos.

Estos metabolitos no muestran actividad farmacodinámica.

Nifedipino es excretado en forma de metabolitos, predominantemente por vía renal y aproximadamente 5-15% por la bilis en las heces. La sustancia inalterada es recuperada únicamente en trazas (por debajo de 0.1%) en la orina.

Eliminación: La vida media de eliminación terminal de ADALAT® RETARD es 1.7-3.4 horas. Durante el tratamiento a largo plazo, no se ha reportado acumulación de la sustancia después de la dosis habitual. En casos de alteración de la función renal, no se han detectado cambios sustanciales en la eliminación de nifedipino en comparación con voluntarios sanos.

En casos de alteración de la función hepática, la vida media de eliminación se puede prolongar y la depuración total se reduce. En casos severos, puede requerirse reducción de la dosis.

Farmacodinamia: Nifedipino es un antagonista del calcio del grupo de las 1,4-dihidropiridinas. Los antagonistas del calcio reducen la entrada de los iones de calcio al interior de la célula al bloquear los canales L contenidos en la membrana celular. Nifedipino actúa predominantemente en las células miocárdicas y en las células musculares lisas de las arterias coronarias y de los vasos de resistencia periférica.

A nivel cardiaco, nifedipino dilata las arterias coronarias, especialmente los vasos largos de conductancia, incluso en los segmentos de las áreas parcialmente estenosadas. Además, nifedipino reduce el tono del músculo liso vascular en las arterias coronarias y previene el vasospasmo.

El resultado final es un incremento del flujo sanguíneo coronario con aumento del aporte de oxígeno. De forma paralela, nifedipino reduce las necesidades de oxígeno al disminuir la resistencia periférica (poscarga). Con la administración de nifedipino a largo plazo también puede prevenirse el desarrollo de nuevas lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias.

Nifedipino reduce el tono del músculo liso arteriolar, disminuyendo la resistencia periférica y, en consecuencia, la presión arterial. Al inicio del tratamiento con nifedipino puede presentar un incremento transitorio reflejo de la frecuencia cardiaca y, por tanto, del volumen latido. Sin embargo, este incremento no es suficiente para compensar la vasodilatación. Además, nifedipino incrementa la eliminación de sodio y de agua en la administración tanto a corto como a largo plazo (efecto natriurético). El efecto reductor de la presión arterial del nifedipino es particularmente pronunciado en pacientes hipertensos.

En el tratamiento del síndrome de Raynaud, nifedipino puede prevenir o reducir la ocurrencia de vasospasmo digital.

CONTRAINDICACIONES: ADALAT® RETARD está contraindicado en casos de hipersensibilidad conocida o sospechada a nifedipino o cualquiera de los componentes de la formulación. Nifedipino está contraindicado durante el embarazo antes de la semana 20 y durante la lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Nifedipino no deberá usarse en casos de choque cardiogénico.

ADALAT® RETARD no debe administrarse en combinación con rifampicina, ya que el uso concomitante provoca que las concentraciones plasmáticas de nifedipino no sean efectivas, debido a la inducción enzimática (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Nifedipino está contraindicado en el embarazo antes de la semana 20 de gestación. No se dispone de estudios clínicos adecuados controlados en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado que nifedipino tiene efectos embriotóxicos, fototóxicos y teratogénicos.

En casos aislados de fertilización in vitro, los calcioantagonistas se han asociado a cambios bioquímicos reversibles en el acrosoma de los espermatozoides que pueden resultar en función espermática alterada. En aquellos varones con problemas de infertilidad e intentos infructuosos repetidos de concepción mediante fertilización in vitro, donde no se encuentra explicación, los calcioantagonistas deben considerarse como posible causa.

Lactancia: Nifedipino pasa a la leche materna. Debido a que no se dispone de experiencia sobre los posibles efectos en el lactante, se deberá suspender la lactancia en caso de que el tratamiento con nifedipino sea necesario.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas están basadas en estudios clínicos controlados de placebo con nifedipino y son organizados por categorías de frecuencia de acuerdo con CIOMS III (base de datos de estudios clínicos: nifedipino n = 2,661, placebo n = 1,486; estatus: 22 Feb 2006 y en el estudio ACTION: nifedipino = 3,825; placebo n = 3,840), se listan a continuación:

Las reacciones adversas listadas como "común" se observaron con frecuencia inferior a 3% con excepción de edema (9.9%) y cefalea (3.9%).

Las reacciones adversas derivadas de reportes después de la comercialización (status: 31 Mar 2006) se marcan con (*).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínica: Los datos de seguridad preclínica no revelan daño especial en humanos con base en estudios convencionales a dosis únicas o repetidas de potencial tóxico, genotóxico y carcinogénico.

Toxicología en la reproducción: Se ha demostrado que nifedipino produce efectos teratogénicos en ratas, ratones y conejos, incluyendo anomalías digitales, malformación de las extremidades, paladar hendido, esternón hendido y malformación de la caja torácica.

Las anomalías digitales y la malformación de las extremidades, son posiblemente el resultado del flujo uterino comprometido, pero han sido también observadas en animales tratados con nifedipino únicamente después de terminar el periodo de organogénesis.

La administración de nifedipino estuvo asociada con una variedad de efectos embriotóxicos, tóxicos placentarios y fototóxicos, incluyendo mal desarrollo fetal (ratones, ratas, conejos), placentas pequeñas y vello coriónico no desarrollado (monos), muerte embrional o fetal (ratas, ratones y conejos) y prolongación del embarazo/disminución de la tasa de supervivencia neonatal (ratas; no se evaluó en otras especies). Todas las dosis asociadas con los efectos teratogénicos, embriotóxicos y fototóxicos en animales fueron tóxicas para la madre y varias veces la dosis máxima recomendada en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Nifedipino y otras dihidropiridinas son metabolizados vía citocromo P-450 3A4, localizado en la mucosa intestinal e hígado. Algunos fármacos pueden inhibir o inducir este sistema enzimático y por tanto, alterar el primer paso hepático (después de la administración oral) o eliminación de nifedipino.

La proporción así como la duración de las interacciones deberá considerarse cuando se administre nifedipino junto con los siguientes fármacos:

Rifampicina: Rifampicina es un potente inductor del citocromo P-450 3A4. Durante la administración concomitante, la biodisponibilidad y eficacia de nifedipino puede reducirse. El uso de nifedipino en combinación con rifampicina está contraindicado.

Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o leves del citocromo P-450 3A4 se deberá monitorizar la presión arterial y si es necesario, se deberá considerar la reducción de la dosis.

Macrólidos (por ejemplo, eritromicina): No se han realizado estudios sobre la interacción de nifedipino con macrólidos. Ciertos antibióticos macrólidos son inhibidores conocidos del metabolismo de algunos fármacos vía citocromo P-450 3A4. Por lo tanto, no se puede descartar un incremento potencial en las concentraciones plasmáticas de nifedipino. La azitromicina, aunque está ligada estructuralmente a los antibióticos macrólidos, no es un inhibidor del CYP 3A4.

Inhibidores de proteasa anti-VIH (por ejemplo, ritonavir): No se ha realizado un estudio clínico para investigar la potencial interacción entre nifedipino y ciertos inhibidores de proteasa anti-VIH. Los fármacos de esta clase son inhibidores conocidos del citocromo P-450 3A4. Adicionalmente, los fármacos de esta clase han demostrado inhibir in vitro, el metabolismo de nifedipino mediado por el citocromo P-450 3A4. Cuando estos fármacos se administran concomitantemente con nifedipino, no se puede descartar un incremento sustancial en la biodisponibilidad sistémica de nifedipino debido a la disminución en el efecto de primer paso hepático.

Antimicóticos azoles (por ejemplo, ketoconazol): No se ha desarrollado un estudio formal para evaluar el potencial de interacción entre nifedipino y antimicóticos azoles. Los fármacos de esta clase, son inhibidores conocidos del citocromo P-450 3A4. En la administración concomitante de nifedipino y ketoconazol por vía oral, no se pueden descartar incrementos en las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos.

Fluoxetina: No se ha desarrollado un estudio clínico para investigar el potencial de interacciones entre nifedipino y fluoxetina. Fluoxetina ha demostrado inhibir in vitro el metabolismo de nifedipino mediado por el citocromo P-450 3A4. Por lo tanto, no se puede descartar incremento en las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos.

Nefazodona: No se ha desarrollado un estudio clínico formal para investigar el potencial de interacción entre nifedipino y nefazodona. Se ha demostrado que nefazodona inhibe el metabolismo de otros fármacos mediado por el citocromo P-450 3A4. Por lo tanto, no se puede descartar incremento en las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos.

Quinopristin/dalfopristin: La administración simultánea de quinopristin/dalfopristin y nifedipino puede producir incremento en las concentraciones plasmáticas de nifedipino.

Ácido valproico: No se han realizado estudios formales para investigar el potencial de interacción entre nifedipino y ácido valproico. Se ha demostrado que el ácido valproico incrementa las concentraciones plasmáticas del bloqueador de los canales de calcio, nimodipino, debido a inhibición enzimática. Por lo anterior, no se puede descartar incremento de las concentraciones plasmáticas de nifedipino así como su eficacia.

Cimetidina: Debido a los efectos de inhibición en el citocromo P-450 3A4, cimetidina eleva las concentraciones de nifedipino y puede potencializar el efecto antihipertensivo.

Cisaprida: La administración simultánea de cisaprida y nifedipino puede producir incremento en las concentraciones plasmáticas de nifedipino.

Fármacos antiepilépticos inductores del citocromo P-450 3A4 (fenitoína, carbamazepina y fenobarbital): Fenitoína induce el citocromo P-450 3A4. Durante la administración concomitante, la biodisponibilidad y eficacia de nifedipino se reduce. Cuando ambos fármacos se administran en forma concomitante, la respuesta clínica a nifedipino, debe monitorizarse, y si es necesario, se deberá considerar incrementar la dosis de nifedipino. Si la dosis de nifedipino se incrementa durante la administración concomitante de ambos fármacos, se deberá considerar disminuir la dosis de nifedipino al discontinuar el tratamiento con fenitoína. No se han realizado estudios formales para investigar las interacciones potenciales entre nifedipino y carbamazepina o fenobarbital.

Debido a que ambos fármacos han demostrado reducir las concentraciones plasmáticas de nimodipino (un inhibidor de los canales de calcio) no se puede descartar la disminución en las concentraciones plasmáticas y eficacia de nifedipino.

Efectos de nifedipino junto otros fármacos:

Medicamentos que disminuyen la presión arterial: Nifedipino puede incrementar el efecto hipotensor de antihipertensivos administrados concomitantemente como: diuréticos, ß-bloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores I de la angiotensina II, otros calcioantagonistas, agentes bloqueadores a-adrenérgicos, inhibidores de la PDE-5 y a-metildopa.

Cuando nifedipino es administrado simultáneamente con ß-bloqueadores, el paciente debe ser vigilado debido a que en casos aislados se ha desarrollado insuficiencia cardiaca.

Digoxina: La administración simultánea de nifedipino y digoxina puede producir disminución en la depuración e incremento en las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se debe evaluar si el paciente presenta síntomas de sobredosificación con digoxina y si es necesario, deberá reducirse la dosis de digoxina considerando sus concentraciones plasmáticas.

Quinidina: Durante la administración concomitante de quinidina y nifedipino, se ha demostrado en casos aislados disminución de la concentración plasmática de quinidina y posterior a la discontinuación de nifedipino, un incremento en las concentraciones plasmáticas de quinidina. Por esta razón, cuando nifedipino es administrado concomitantemente o suspendido, deberán monitorizarse las concentraciones plasmáticas de quinidina y si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de la misma. Algunos autores han reportado incremento en las concentraciones de nifedipino después de la administración concomitante de ambos fármacos, mientras que otros no han observado alteración en la farmacocinética de nifedipino. Por lo tanto, deberá monitorizarse la presión arterial en caso que la quinidina sea incorporada a la terapia. Si es necesario, se deberá disminuir la dosis de nifedipino.

Tacrolimus: Se ha demostrado que tacrolimus se metaboliza vía citocromo P-450 3A4. Datos recientemente publicados, indican que la dosis de tacrolimus administrada concomitantemente con nifedipino requiere reducirse en casos individuales, por esta razón, durante la administración concomitante de ambos fármacos, se deberán monitorizar las concentraciones plasmáticas de tacrolimus.

Interacciones con alimentos:

Jugo de toronja: El jugo de toronja inhibe al citocromo P-450 3A4. La administración de nifedipino concomitantemente con jugo de toronja puede resultar en incremento de las concentraciones plasmáticas y acción prolongada de nifedipino debido a incremento en el metabolismo de primer paso hepático o reducción en la depuración. Como consecuencia, el efecto hipotensor puede incrementarse. Después de la ingesta regular de jugo de toronja, este efecto puede durar al menos tres días. Por lo anterior, la ingesta concomitante de toronja/jugo de toronja con nifedipino está contraindicada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Nifedipino aumenta la excreción urinaria de sodio y agua. Puede ocurrir elevación de las transaminasas hepáticas. Nifedipino puede producir elevaciones falsas positivas en los valores espectrofotométricos de ácido vanilil mandélico en orina. Sin embargo, la medición por cromatografía de líquidos de alta resolución (CLAR) no es afectada.

PRECAUCIONES GENERALES: En los casos de insuficiencia cardiaca y estenosis aórtica severa deberá tenerse precaución con el uso de ADALAT® RETARD en los pacientes con hipotensión severa (presión sistólica < 90 mm Hg).

No se dispone de datos de seguridad y eficacia de estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Los estudios en animales han demostrado cierta variedad de efectos tóxicos en el embrión, placenta y feto cuando se administra durante y después del periodo de organogénesis.

No se ha identificado riesgo prenatal específico a partir de la evidencia clínica disponible. Sin embargo, se ha reportado incremento en la incidencia de insuficiencia respiratoria aguda perinatal, cesárea, así como prematuridad y retardo en el crecimiento intrauterino. Se desconoce si estos reportes se deben a la hipertensión, su tratamiento o a un efecto específico del fármaco.

La información disponible es inadecuada para excluir los efectos adversos del fármaco en la gestante o en el recién nacido.

Por lo tanto, la administración después de la semana 20 del embarazo, requiere cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio y únicamente se deberá considerar ADALAT® RETARD si otras opciones de tratamiento no están indicadas o no han demostrado ser eficaces.

Se deberá realizar cuidadoso monitoreo de la presión arterial durante la administración concomitante de nifedipino con sulfato de magnesio I.V., debido a que puede inducir disminución excesiva de la presión arterial con riesgo para la madre y feto.

Los pacientes con función hepática alterada deben monitorizarse cuidadosamente, en casos severos puede requerirse disminución de la dosis.

Nifedipino es metabolizado vía citocromo P-450 3A4 y por lo tanto, los siguientes fármacos pueden producir incremento en las concentraciones plasmáticas de nifedipino (durante la administración concomitante, se deberá monitorizar la presión arterial y si es necesario, se deberá considerar reducir la dosis de nifedipino):

• Antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina).

• Inhibidores de proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir).

• Antimicóticos azoles (por ejemplo, ketoconazol).

• Antidepresivos (por ejemplo, nefazodona y fluoxetina).

• Quinopristin/dalfopristin.

• Ácido valproico.

• Cimetidina.

ADALAT® RETARD contiene lactosa. Se deberá evitar la administración de ADALAT® RETARD en pacientes con alteraciones hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El tratamiento debe ser ajustado de acuerdo a las necesidades individuales del paciente. Dependiendo de la respuesta clínica de cada paciente, la dosis debe ajustarse gradualmente. Los pacientes con función hepática alterada deberán monitorearse cuidadosamente y en casos severos, puede requerirse disminución de la dosis.

El ajuste de la dosis es recomendado en pacientes hipertensos con enfermedad cerebrovascular severa y en pacientes, quienes debido a bajo peso corporal o terapia múltiple con otros fármacos antihipertensivos son propensos a reaccionar excesivamente con nifedipino.

Se recomienda el siguiente esquema de dosificación:

Antihipertensivo y antianginoso: Una tableta de ADALAT® RETARD (20 mg) cada 12 horas por vía oral.

Dependiendo de la severidad de la enfermedad y respuesta del paciente, la dosis puede incrementarse a 60 mg cada 24 horas, por ejemplo, 40 mg por la mañana y 20 mg por la noche a consideración del médico.

La administración concomitante de inhibidores o inductores del CYP 3A4 puede requerir ajuste de dosis de nifedipino o la suspensión del tratamiento con nifedipino (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Duración del tratamiento: El médico tratante determinará la duración del tratamiento. Debido a la pronunciada acción antiisquémica y antihipertensiva, cuando se requiera suspender el tratamiento con ADALAT® RETARD éste deberá discontinuarse gradualmente, particularmente cuando se usan dosis altas.

Administración: Las tabletas de ADALAT® RETARD deben deglutirse enteras con el equivalente a un vaso con agua (250 ml), independientemente de la que se consume durante las comidas. Se deberá evitar la ingesta conjunta de jugo de toronja (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

El intervalo de dosificación recomendado para ADALAT® RETARD es de 12 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los siguientes síntomas se observan sólo en caso de intoxicación severa con nifedipino: Alteración del estado de alerta, que pueden llegar al estado de coma, disminución de la presión arterial, taquicardia, bradicardia y trastornos del ritmo cardiaco; hiperglucemia, acidosis metabólica, hipoxia y choque cardiogénico con edema agudo pulmonar.

Manejo de la sobredosificación: En lo que al tratamiento se refiere, la eliminación de la sustancia y la restauración de las condiciones estables cardiovasculares tienen prioridad.

Después de la administración oral, está indicado el lavado gástrico, si es necesario, continuar con irrigación del intestino delgado. Particularmente, en casos de intoxicación con productos de liberación prolongada como ADALAT® RETARD , la eliminación debe ser completa tanto como sea posible, incluyendo el intestino delgado, para prevenir la inevitable absorción subsiguiente del ingrediente activo.

La hemodiálisis no tiene indicación, ya que nifedipino no es dializable, sin embargo, se aconseja plasmaféresis (alta unión a proteínas, relativamente bajo volumen de distribución).

La bradicardia y otros trastornos del ritmo cardiaco deben tratarse con ß-simpaticomiméticos, la bradicardia severa con amenaza para la vida puede requerir tratamiento temporal con marcapaso.

La hipotensión como resultado del choque cardiogénico y vasodilatación arterial, puede tratarse con calcio (10-20 ml de una solución de gluconato de calcio a 10%, administrada por vía I.V. lenta y repetida si es necesario). Como resultado, el calcio sérico puede alcanzar el rango superior normal a niveles ligeramente elevados. Si no se logra un aumento adecuado de la presión arterial con calcio se podrá administrar adicionalmente, vasoconstrictores simpaticomiméticos, como dopamina o noradrenalina.

Un volumen adicional de líquidos deberá administrarse con precaución debido al peligro de sobrecarga al corazón. En situaciones graves siempre considerar los protocolos de tratamiento de cada centro hospitalario.

PRESENTACIONES:

Cajas con 28, 56 ó 90 tabletas de 20 mg.

Cajas con 28 ó 56 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Hecho en México por:

BAYER DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Miguel de Cervantes Saavedra No. 259,

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083300RR010942