FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bicalutamida 50 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

La bicalutamida está indicada en el tratamiento del cáncer avanzado de próstata: Como monofármaco o en combinación con un análogo de la LHRH o castración quirúrgica. Tratamiento del cáncer de próstata no metastásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo que carece de otra actividad endocrina. Se une a los receptores de andrógeno sin activar la expresión genética, inhibiendo así el estímulo androgénico. Esta inhibición conduce a la regresión de los tumores prostáticos. El fármaco es un racemato y su actividad antiandrogénica se debe casi al enantiómero-(R).

La absorción de este medicamento es buena después de la administración oral. No se tiene evidencia importante de un efecto clínicamente importante de los alimentos sobre la biodisponibilidad. El enantiómero-(S) se elimina rápidamente con respecto al enantiómero-(R), pues este último tiene una vida media de eliminación del plasma de aproximadamente una semana. Con la administración diaria, el enantiómero-(R) se acumula alrededor de 10 veces en el plasma debido a su vida media prolongada. Durante la administración diaria de dosis de 50 mg, se observan concentraciones plasmáticas estables del enantiómero-(R) de aproximadamente 9 mg/mL. En condiciones estables, el predominantemente activo enantiómero-(R), representa el 99% del total de enantiómeros circulantes.

La farmacocinética del enantiómero-(R) no se ve afectada por la edad, la insuficiencia renal o la insuficiencia hepática leve a moderada. Existen pruebas de que en el caso de los sujetos con insuficiencia hepática severa, la eliminación del enantiómero-(R) del plasma es más lenta. La bicalutamida se une fuertemente a las proteínas (racemato 96%, R-bicalutamida 99.6%) y se metaboliza ampliamente (oxidación y glucuronidación), sus metabolitos se eliminan por las vías renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales.

La eficacia de la bicalutamida como un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1-T4, cualquier estatus ganglionar, M0) fue demostrada mediante un análisis combinado de tres estudios controlados con placebo en 8,113 pacientes, en quienes se administró el medicamento como terapia hormonal inmediata o como adyuvante a la terapia con intento curativo.

El tratamiento utilizado con bicalutamida 150 mg se asoció con una reducción significativa tanto en el riesgo de progresión de la enfermedad como en la incidencia de metástasis óseas pero no se observaron diferencias en la supervivencia. Además de estos análisis primarios, se realizaron varios análisis por subgrupos. Éstos indican que en términos de supervivencia libre de progresión, se observa un beneficio significativo en pacientes con enfermedad localmente avanzada independientemente de la terapia primaria recibida (por ejemplo, radioterapia, prostactectomía radical, vigilancia expectante); sin embargo no se observó ningún beneficio en pacientes con enfermedad localizada.

En términos de supervivencia, para pacientes con enfermedad localizada que sólo reciben bicalutamida 150 mg como terapia inmediata, hubo una tendencia a reducir la supervivencia en comparación con los pacientes que tomaron placebo, mientras que en aquellos pacientes con enfermedad localmente avanzada hubo una tendencia a mejorar la supervivencia con esta presentación de 150 mg cuando se comparó con el placebo. Se observó una mejora en la supervivencia para pacientes con enfermedad localmente avanzada a quienes se les administró bicalutamida como adyuvante a la radioterapia. No hubo diferencia en la supervivencia en pacientes que habían sido sometidos a una prostatectomía radical.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento no debe administrarse en mujeres y niños.

No se debe administrar en pacientes que hayan presentado alguna reacción de hipersensibilidad al medicamento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La bicalutamida está contraindicada en mujeres.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general la bicalutamida es bien tolerada con muy poco abandono debido a reacciones adversas en pacientes con cáncer avanzado de próstata tratados con bicalutamida en combinación con un análogo de LHRH, la reacción más común fue sofocación (53%). Las acciones farmacológicas de la bicalutamida pueden ocasionar un aumento de algunos síntomas. Éstos incluyen prurito tumefacción mamaria con ginecomastia que puede ser controlada con una castración química o quirúrgica concomitante. También se puede asociar a bicalutamida la aparición de diarrea, náusea, vómito, astenia y piel seca.

En general, este medicamento ha sido bien tolerado, a continuación se indica la frecuencia de reacciones adversas observadas con bicalutamida de 50 mg.

Adicionalmente, los siguientes eventos adversos se han reportado en los estudios clínicos durante el tratamiento de bicalutamida con 50 mg más un análogo de la Hormona Liberadora de la Hormona Luteinizante LHRH (como posibles reacciones adversas, según los investigadores, con una frecuencia ≥ 1%). No se ha establecido la relación causal de estas reacciones con el medicamento y algunas de las reacciones señaladas ocurren comúnmente en pacientes de edad avanzada.

Sistema cardiovascular: Insuficiencia cardiaca, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, síncope, paro cardiaco.

Aparato gastrointestinal: Boca seca, dispepsia, flatulencia, melena, hemorragia rectal, absceso periodontal, disfagia, carcinoma gastrointestinal.

Sistema nervioso central: Somnolencia y disminución de la libido, neuropatía, confusión, hipertonía, nerviosismo.

Aparato respiratorio: Disnea, asma, sinusitis, epistaxis.

Aparato genitourinario: Disuria, urgencia urinaria, hidronefrosis.

Piel y estructura cutánea: Alopecia, piel seca, Herpes Zoster, carcinoma.

Efectos metabólicos y nutricionales: BUN aumentado, deshidratación, gota, hipercolesterolemia, creatinina aumentada.

Músculo esquelético: Mialgia, calambres.

Organismo en general: Dolor abdominal, dolor torácico, cefalea, dolor pélvico y escalofríos, fiebre.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios realizados con animales, se ha observado un deterioro reversible de la fertilidad masculina. En los hombres, debe presumirse un periodo de reducción de la fertilidad o de infertilidad.Bicalutamida es un potente antiandrógeno y un inductor de la enzima oxidasa de función combinada en los animales. Los cambios en los órganos blancos, incluyendo la inducción de tumores en animales se relacionan con esta actividad. No se ha observado inducción de enzimas en el hombre.

Estudios de carcinogénesis: Un estudio de 2 años de duración en ratones mostró una pequeña pero significativa incidencia de carcinoma hepatocelular en ratón macho con dosis altas (75 mg/kg/día) por vía oral con un grupo control; se puede predecir que esta dosis alta con una concentración plasmática máxima de aproximadamente 36 mg/mL comparativamente con el humano la administración diaria de bicalutamida (50 mg) a pacientes logra concentraciones plasmáticas medias más bajas de aproximadamente 10 mg/mL.

En otro estudio comparativo a 2 años de administrar bicalutamida en ratas no se observó ningún indicio de carcinoma hepatocelular. La bicalutamida no fue genotóxica en una bacteria de ensayo in vivo e in vitro.

Estudios posteriores en el ratón mostraron que la incidencia de carcinoma hepatocelular fue un hallazgo no genotóxico relacionado a la función de inducción enzimática mixta hepática (similar a la observada con fenobarbital).

Pero esta característica de inducción enzimática no ha sido demostrada en el hombre y la incidencia de carcinoma hepatocelular observada en los ratones se considera como una sensibilidad de especie sin relevancia para la práctica clínica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han reportado evidencias de una posible interacciones farmacodinámicas o farmacocinéticas entre bicalutamida de 50 mg y los análogos LHRH. Estudios in vitro han mostrado que R-bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibitorios menores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Aunque los estudios in vitro han sugerido el potencial de bicalutamida para inhibir el citocromo 3 a 4, un cierto número de estudios clínicos mostraron que la inhibición es de poca significancia clínica.

Estudios in vitro han mostrado que la administración de bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico, warfarina de sus sitios de unión a las proteínas. Por lo que se sugiere que al empezar el tratamiento con este medicamento en pacientes que ya están recibiendo anticoagulantes cumarínicos se recomienda vigilar estrechamente el tiempo de protrombina.

La bicalutamida no interactúa con fármacos de prescripción común. La bicalutamida no causa inducción enzimática durante el tratamiento con dosis de 150 mg/día. Se debe tener precaución cuando se indica bicalutamida con fármacos que inhiben la oxidación como cimetidina y ketoconazol. En teoría esto puede aumentar los niveles de bicalutamida en plasma con un aumento de los efectos colaterales.

Aunque estudios clínicos que utilizaron antipirina como un marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no mostraron evidencia de una potencial interacción de fármacos con bicalutamida, la exposición (AUC) media de midazolam se incrementó hasta un 80% tras la administración concomitante de bicalutamida durante 28 días. Para fármacos con un índice terapéutico estrecho un incremento como éste podría ser relevante; por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida y se debe tener precaución con la co-administración de bicalutamida con compuestos tales como ciclosporina y antagonistas del calcio. Se puede requerir reducción de la dosis para dichos fármacos particularmente si existe evidencia de un efecto aumentado o adverso del fármaco. Para ciclosporina, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o el cese de la terapia con bicalutamida.

Se debe valorar cuidadosamente el uso concomitante de bicalutamida con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase IA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc. ya que el tratamiento de privación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos realizados con bicalutamida se han observado algunas alteraciones hepáticas severas (aumento de los niveles de transaminasas, ictericia). A menudo, estas alteraciones fueron transitorias y se resolvieron o mejoraron a pesar de continuarse el tratamiento o después de la suspensión de mismo. Debe considerarse la posibilidad de efectuar pruebas periódicas de la función hepática.

Pueden incrementarse los valores de fosfatasa alcalina, también pueden verse incrementados los valores de creatinina, BUN, bilirrubina, también se presenta disminución de hemoglobina y conteo de linfocitos en pacientes tratados con bicalutamida y análogo de hormona LHRH.

PRECAUCIONES GENERALES: La bicalutamida se metaboliza ampliamente en el hígado, la información que se tiene hasta el momento sugieren que su eliminación puede ser más lenta en sujetos con insuficiencia hepática severa que a su vez puede conducir a alguna acumulación de bicalutamida. Con bicalutamida se han observado raramente cambios hepáticos graves y fallo hepático, la terapia con este fármaco debe interrumpirse si tales cambios se presentan. Por lo que se sugiere realizar a los pacientes pruebas periódicas de función hepática para vigilar los cambios que puedan ocurrir.

Se debe considerar la realización periódica de pruebas de la función hepática debido a la posibilidad de cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los primeros 6 meses de la terapia con bicalutamida.

De forma poco frecuente se ha observado enfermedad pulmonar intersticial con bicalutamida; la terapia con este fármaco debe interrumpirse si tales cambios se presentan.

Se ha observado una reducción en la tolerancia a la glucosa en hombres que reciben agonistas de la LHRH. Esto puede manifestarse como diabetes o pérdida del control glucémico en pacientes con diabetes preexistente. Por lo tanto, debe considerarse dar monitoreo de glucosa en sangre en pacientes que están recibiendo bicalutamida en combinación con agonistas de la LHRH.

Se ha mostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con 150 mg de bicalutamida en pacientes que presenten progresión objetiva de la enfermedad junto con PSA elevado.

Se recomienda monitorizar periódicamente la función cardiaca en los pacientes con cardiopatías que estén siendo tratados con 150 mg de bicalutamida (3 tabletas).

Dado que no hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), dicho fármaco sólo debería usarse con precaución en estos pacientes.

El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT. El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, aunque no se ha establecido una relación causal con bicalutamida. En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT, los profesionales de la salud deben evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes antes de iniciar el tratamiento con bicalutamida.

La terapia androgénica puede causar cambios morfológicos en los espermatozoides. Aunque el efecto de bicalutamida en la morfología del esperma no ha sido evaluado y no se han notificado estos cambios en pacientes que fueron tratados con bicalutamida, los pacientes y/o sus parejas deberán utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con este medicamento y durante 130 después de finalizar el tratamiento.

Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Se ha observado potenciación de los efectos anticoagulantes de la cumarina en pacientes que recibían tratamiento concomitante con bicalutamida, que puede resultar en un incremento del Tiempo de Protrombina (TP) y del Índice Internacional Normalizado (INR). Algunos casos se han asociado con riesgo de hemorragia. Se recomienda una monitorización estrecha del TP/INR y se deben considerar ajustes de dosis del anticoagulante en estos pacientes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Monofármaco: Pacientes con carcinoma prostático no metastatizado un comprimido de 150 mg/día como monoterapia se sugiere una duración del tratamiento por dos años.

En combinación con análogo LHRH hombres adultos incluyendo ancianos: Una tableta de 50 mg una vez al día por la mañana o en la tarde, se puede administrar este medicamento en combinación con alimentos o sin alimentos.

Es recomendable que el tratamiento con bicalutamida se inicie al mismo tiempo que el tratamiento con un análogo LHRH o con castración quirúrgica.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Un aumento de la acumulación podrá ocurrir en pacientes con daño hepático moderado a severo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tienen datos suficientes en relación con la sobredosis en el hombre. No existe un antídoto específico, el tratamiento debe ser sintomático.

Es posible que la diálisis sea inútil, ya que bicalutamida se une fuertemente a las proteínas y no se recupera intacto en la orina. Está indicado un tratamiento general de apoyo, incluyendo la medición frecuente de los signos vitales.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 7, 14 o 28 tabletas en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Medicamento de alto riesgo. No se deje al alcance de los niños.

No se use en el embarazo y la lactancia.

Este medicamento contiene sustancias que pueden causar reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. La administración de este medicamento debe supervisarse por un médico oncólogo.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@accordfarma.com.mx

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Moctezuma 123, Interior 2,

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Jaime Balmes No. 11, Torre D,

Int. 300, Col. Los Morales,

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Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 330M2008, SSA IV