FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Frasco ámpula:
(Concentrado para solución para infusión) (250 microgramos/mL)

El frasco ámpula contiene:
Clorhidrato de Tirofibán 14.045 mg
equivalente a 12.5 mg de tirofibán Vehículo cbp 50 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AGRASTAT® está indicado, en combinación con heparina, en los pacientes con angina inestable o síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST) para prevenir trastornos cardiacos isquémicos. También está indicado en los pacientes con síndromes de isquemia coronaria a los que se les practica una angioplastia o aterectomía coronaria, para prevenir complicaciones isquémicas relacionadas con la oclusión brusca de la arteria coronaria tratada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: AGRASTAT® (clorhidrato de tirofibán) es un antagonista no peptídico del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) de las plaquetas, es un inhibidor de la agregación plaquetaria.

Distribución: Tirofibán no se fija fuertemente a las proteínas plasmáticas y la fijación a proteínas es independiente de la concentración en el rango de 0.01–25 microgramos/mL. La fracción no fijada en plasma humano es de 35%.

El volumen de distribución de tirofibán en el estado estable es de aproximadamente 30 litros.

Biotransformación: Experimentos con tirofibán marcado con 14C mostraron que la radioactividad en orina y heces se emitirá principalmente por tirofibán inalterado. La radioactividad en el plasma circulante se origina mayormente de tirofibán inalterado (hasta 10 horas después de la administración). Estos datos sugieren metabolismo limitado de tirofibán .

Eliminación: Después de la administración intravenosa de tirofibán marcado con 14C a sujetos saludables, 66% de la radioactividad se recuperó en la orina y 23% en las heces. La recuperación total de la radioactividad fue de 91%. La excreción renal y biliar contribuye de manera significativa a la eliminación de tirofibán.

En sujetos sanos, la depuración plasmática de tirofibán es de 250 mL/min. La depuración renal representa 39 a 69% de la depuración plasmática. La vida media de tirofibán es de 1.5 horas.

En los pacientes con arteriopatía coronaria, la depuración plasmática de tirofibán varía entre 152 y 267 mL/min, la depuración renal representa 39% de la depuración plasmática y la vida media es de 1.9 a 2.2 horas.

Género: La depuración plasmática de tirofibán en pacientes con arteriopatía coronaria es similar en hombres y mujeres.

Pacientes de edad avanzada: La depuración plasmática de tirofibán es cerca de un 25% menor en los pacientes con arteriopatía coronaria > 65 años en comparación con pacientes de menor edad (≤ 65 años).

Grupos étnicos: No se encontró ninguna diferencia en la depuración plasmática entre los pacientes de diferentes grupos étnicos.

Insuficiencia renal: Estudios clínicos demuestran que los pacientes con disminución de la depuración de creatinina y, consecuentemente, disminución de la depuración plasmática de tirofibán, tienen mayor riesgo de sangrado. Los pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 mL/min) deben ser cuidadosamente monitorizados para identificar signos de sangrado durante el tratamiento con AGRASTAT®; también se debe monitorizar cuidadosamente el efecto de la heparina. En insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min) la dosis de AGRASTAT® se debe ajustar (léase también Posología y método de administración). Tirofibán se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No hay evidencia de una reducción clínicamente significativa de la depuración plasmática de tirofibán en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática severa.

Farmacodinamia: Clorhidrato de tirofibán (tirofibán) es un antagonista no peptídico del receptor GP IIb/IIIa, un importante receptor de la superficie de las plaquetas, implicado en la agregación plaquetaria. Tirofibán impide la fijación del fibrinógeno al receptor GP IIb/IIIa, bloqueando así la agregación plaquetaria.

Tirofibán produce la inhibición de la función plaquetaria, evidenciada por su capacidad ex vivo para inhibir la agregación de las plaquetas inducida por ADP (difosfato de adenosina), y de prolongar el tiempo de sangrado (TS). La función plaquetaria vuelve a la normalidad al cabo de ocho horas, una vez suspendida la infusión. El grado de esta inhibición es paralelo a la concentración en plasma de tirofibán.

En el régimen de infusión de 0.4 microgramos/kg/min de tirofibán, en presencia de heparina no fraccionada y ASA, tirofibán produjo una inhibición de más del 70% (mediana de 89%) de agregación plaquetaria ex vivo inducida por ADP en el 93% de los pacientes y una prolongación del tiempo de hemorragia por un factor de 2.9 durante la infusión. La inhibición se logró rápidamente con la infusión de carga de 30 minutos y se mantuvo durante todo el tiempo de infusión.

El régimen de bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg de tirofibán (seguido por una infusión de mantenimiento de 18 a 24 horas de 0.15 microgramos/kg/min), en presencia de heparina no fraccionada y de terapia antiplaquetaria oral, produjo, en promedio, una inhibición del 92 al 95% de la inhibición máxima de la agregación plaquetaria inducida por ADP, entre los 15 a 60 min posteriores al inicio del tratamiento, medido mediante agregometría por transmisión de luz (LTA).

Estudio PRISM-PLUS: El estudio PRISM-PLUS, doble ciego, multicéntrico y controlado, comparó la eficacia de tirofibán y heparina no fraccionada (n = 773) versus heparina no fraccionada (n = 797) en pacientes con angina inestable (AI) o síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST) con dolor de angina repetitivo prolongado o angina post infarto, acompañada por nuevos cambios, transitorios o persistentes, del segmento ST o de la onda T, o elevación de las enzimas cardiacas.

Se asignó en forma aleatoria a los pacientes, ya sea a:

Tirofibán (infusión de carga de 30 minutos de 0.4 microgramos/kg/min seguida por una infusión de mantenimiento de 0.10 microgramos/kg/min) y heparina (bolo de 5,000 unidades (U) seguido por una infusión de 1,000 U/hora titulada para mantener un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) de aproximadamente dos veces el control), o heparina sola.

Todos los pacientes recibieron ASA a menos que estuviera contraindicado. El fármaco del estudio se inició en un periodo de 12 horas después del último episodio anginoso. Se trató a los pacientes durante 48 horas después de las cuales fueron sometidos a angiografía y/o angioplastia/aterectomía si había indicación, mientras se continuaba el tratamiento con tirofibán. Se administró tirofibán en infusión por un periodo medio de 71.3 horas.

El criterio de validación primario compuesto del estudio fue la presencia de isquemia refractaria, infarto de miocardio o muerte a los siete días después del inicio del tratamiento con tirofibán.

A los 7 días, el criterio de valoración primario, hubo una reducción del riesgo (RR) de 32% (12.9% vs. 17.9%) en el grupo con clorhidrato de tirofibán para el criterio de valoración combinado (p = 0.004); esto representa aproximadamente 50 eventos evitados por cada 1000 pacientes tratados. A los 30 días, el RR para el criterio de valoración compuesto de muerte, infarto de miocardio, isquemia refractaria o readmisión por AI fue de 22% (18.5% vs. 22.3%; p = 0.029). A los seis meses, el RR para el criterio de valoración compuesto de muerte, infarto de miocardio, isquemia refractaria o readmisión por AI se redujo en 19% (27.7% vs. 32.1%; p = 0.024).

Con respecto al criterio de valoración compuesto de muerte o infarto del miocardio a los siete días para el grupo con tirofibán, el RR fue de 43% (4.9% vs. 8.3%; p = 0.006); a los 30 días, el RR fue de 30% (8.7% vs. 11.9%; p = 0.027) y a los seis meses, el RR fue de 23% (12.3% vs. 15.3%; p = 0.063).

La reducción del infarto de miocardio en los pacientes que recibieron tirofibán se evidenció desde la fase inicial de tratamiento (en las primeras 48 horas) y se mantuvo durante 6 meses.

En el 30% de los pacientes sometidos a angioplastia/aterectomía durante la hospitalización inicial, hubo una RR de 46% (8.8% vs. 15.2%) para el criterio de valoración primario compuesto a los 30 días, así como un RR de 43% (5.9% vs. 10.2%) para muerte o infarto de miocardio.

Con base en un estudio de seguridad, la administración simultánea de tirofibán (dosis de carga de 0.4 microgramos/kg/min por 30 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento de 0.1 microgramos/kg/min hasta por 108 horas) con enoxaparina (n = 315), se comparó con la administración simultánea de tirofibán con heparina no fraccionada (n = 210) en pacientes con AI y SCASEST. Los pacientes del grupo de enoxaparina recibieron una inyección subcutánea de 1.0 miligramos/kg cada 12 horas por un periodo mínimo de 24 horas y una duración máxima de 96 horas. Los pacientes asignados aleatoriamente a heparina no fraccionada recibieron un bolo intravenoso de 5000 unidades seguido por una infusión de mantenimiento de 1000 unidades por hora por un mínimo de 24 horas y un máximo de 108 horas. El índice total de sangrado tipo TIMI fue de 3.5% para el grupo con tirofibán/enoxaparina y 4.8% para el grupo con tirofibán/heparina no fraccionada.

A pesar de que hubo una diferencia significativa en los índices de sangrado cutáneo entre los dos grupos (29.2% en el grupo con enoxaparina convertido al grupo con heparina no fraccionada y 15.2% en el grupo con heparina no fraccionada sola), no hubo sangrados TIMI mayores en ninguno de los grupos. No se ha establecido la eficacia de tirofibán en combinación con enoxaparina.

Estudio ADVANCE: El estudio ADVANCE determinó la seguridad y eficacia del régimen del bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg de tirofibán en comparación con placebo en pacientes sometidos a ICP electiva o urgente, que presentaban criterios de alto riesgo e incluyendo la presencia, como mínimo, de un estrechamiento coronario ≥ 70% y diabetes, necesidad de intervención de múltiples vasos, o síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST). Todos los pacientes recibieron heparina no fraccionada, ácido acetil salicílico (ASA) y una dosis de carga de tienopiridina seguida por terapia de mantenimiento. Se asignó de forma aleatoria a un total de 202 pacientes, ya fuera a tirofibán (bolo intravenoso de 25 microgramos/kg en un periodo de 3 minutos seguido por una infusión intravenosa continua de 0.15 microgramos/kg/min por 24 a 48 horas) o a placebo inmediatamente antes de la ICP.

El criterio de valoración primario fue un compuesto de muerte, infarto de miocardio no fatal, revascularización urgente del vaso afectado (RVU: revascularización de urgencia) o terapia de rescate con inhibidores de la GP IIb/IIIa, con un seguimiento medio de 180 días después del procedimiento índice. Los criterios de valoración de seguridad de sangrado mayor y menor se definieron de acuerdo con la escala TIMI.

En la población con intención de tratamiento, la incidencia acumulada del criterio de valoración primario fue de 35% y 20% en los grupos con placebo y tirofibán, respectivamente (proporción de riesgo [PR] 0.51 [intervalo de confianza (IC) de 95%, 0.29 a 0.88]; p = 0.01). En comparación con placebo, hubo una reducción significativa en el compuesto de muerte, infarto del miocardio o RVU del vaso afectado en el grupo con tirofibán (31% vs. 20%, PR, IC de 95% 0.57, 0.99–0.33); p = 0.048.

Estudio EVEREST: El estudio EVEREST, aleatorizado, abierto, comparó el régimen de dosis de carga de 0.4 microgramos/kg/min, iniciado precozmente en la unidad de cuidados intensivos coronarios, con el régimen de bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg de tirofibán o 0.25 miligramos/kg de abciximab iniciado 10 minutos antes de la ICP. Todos los pacientes recibieron además ASA y una tienopiridina. Los 93 pacientes reclutados con SCASEST fueron sometidos a angiografía e ICP si había indicación, en un periodo de 24-48 horas después de la admisión. Con respecto a los criterios de valoración primarios del nivel de perfusión miocárdica y la liberación de troponina I, los resultados de EVEREST mostraron índices significativamente menores en el grado de perfusión miocárdica (TMPG) post ICP de 0/1 (6.2% vs. 20% vs. 35.5%, respectivamente; p = 0.015), y un índice ECM mejorado (Ecocardiografía de Contraste Miocárdico) post-ICP (0.88 ± 0.18 vs. 0.77 ± 0.32 vs. 0.71 ± 0.30, respectivamente; p < 0.05).

La incidencia de troponina I elevada (cTnI) posterior al procedimiento se redujo significativamente en los pacientes tratados precozmente con tirofibán, en comparación con tirofibán en bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg o abciximab en el momento de la ICP (9.4% vs. 30% vs. 38.7%, respectivamente; p = 0.018).

Los niveles de nTnI post ICP también disminuyeron de manera significativa con el régimen precoz de tirofibán en comparación con tirofibán en el momento de la ICP (3.8 ± 4.1 vs. 7.2 ± 12; p = 0.015) y abciximab (3.8 ± 4.1 vs. 9 ± 13.8; p = 0.0002). La comparación entre los regímenes en ICP del bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg de tirofibán y abciximab no indicaron diferencias significativas en el índice de TMPG de 0/1 post-ICP (20% vs. 35%; p = NS).

En un estudio con el bolo de 10 microgramos/kg de tirofibán, seguido por una infusión de 0.15 microgramos/kg/min (TARGET), tirofibán no demostró la no inferioridad con respecto a abciximab: la incidencia del criterio de valoración primario compuesto (muerte, infarto del miocardio o RVU a los 30 días) demostró que abciximab fue significativamente más efectivo en los criterios de valoración clínicamente relevantes, con 7.6% en el grupo de tirofibán y 6.0% en el grupo de abciximab (p = 0.038), lo cual se debió principalmente a un aumento en la incidencia de infarto de miocardio a los 30 días (respectivamente 6.9% vs. 5.4%; p = 0.04).

Estudio On-TIME 2: El estudio On-TIME 2 fue un estudio clínico controlado con placebo, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, diseñado para evaluar el efecto de la administración precoz de AGRASTAT® en el esquema de bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg, en pacientes con STEMI programados para ICP primaria. Todos los pacientes recibieron ASA (ácido acetilsalicílico), una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel y heparina no fraccionada.

El uso de AGRASTAT® como fármaco de rescate se permitió sobre la base de criterios previamente establecidos. El estudio se llevó a cabo en dos fases: una fase piloto de etiqueta abierta (n = 414) seguida por una fase doble ciego más amplia (n = 984). Se preespecificó el análisis de los datos combinados de las dos fases para evaluar la eficacia del esquema de bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg en comparación con un grupo de control, medida con un criterio de valoración primario de tasa de eventos cardiacos mayores (MACE) a los 30 días (muerte, infarto de miocardio recurrente y RVU).

En el análisis de los datos combinados de ambas fases, la tasa de MACE a los 30 días disminuyó en forma significativa con la administración precoz y directa de AGRASTAT®, en comparación con el grupo de control (5.5% vs. 8.6%; p = 0.043). Además, con AGRASTAT® se observó una fuerte tendencia a una reducción significativa de la mortalidad, en comparación con la tasa de muertes por cualquier causa (2.2% en el grupo de AGRASTAT® versus 4.1% en el grupo de control; p = 0.051). Este beneficio en términos de mortalidad se debió principalmente a la reducción en la tasa de la mortalidad por causas cardiacas (2.1% vs. 3.6%; p = 0.086). En el seguimiento realizado después de 1 año (que constituía el indicador secundario del análisis), se mantuvo la diferencia en términos de mortalidad (3.7% vs. 5.8%; p = 0.078, para las muertes por cualquier causa, y 2.5% vs. 4.4% para la mortalidad por causas cardiacas; p = 0.061).

Los pacientes sometidos a ICP primaria (86% del total de pacientes del estudio en el análisis combinado de ambas fases) mostraron una reducción significativa en la tasa de mortalidad, tanto a los 30 días (1.0% en el grupo de AGRASTAT® vs. 3.9% en el grupo de control; p = 0.001), como después de 1 año (2.4% en el grupo de AGRASTAT® vs. 5.5% en el grupo de control; p = 0.007).

Estudio MULTISTRATEGY: El estudio MULTISTRATEGY fue un estudio multinacional de etiqueta abierta, de diseño factorial 2X2, que comparó el esquema con bolo de alta dosis de AGRASTAT® (n = 372) contra abciximab (n = 372), ambos utilizados, ya sea en la aplicación de un stent de liberación de sirólimus (SES) o en la aplicación de un stent de metal simple (BMS), en pacientes con STEMI. La administración de AGRASTAT® (bolo de 25 microgramos/kg, seguido por la infusión continua durante 18 a 24 horas de 0.15 microgramos/kg/minuto) o de abciximab (bolo de 0.25 mg/kg, seguido de la infusión continua durante 12 horas de 0.125 microgramos/kg/minuto) se inició antes de la inserción de la vaina arterial durante la angiografía. Todos los pacientes recibieron heparina no fraccionada, ASA y clopidogrel.

En la comparación farmacológica, se evaluó la hipótesis de no inferioridad de AGRASTAT® en comparación con abciximab para el criterio de valoración primario de resolución acumulativa del segmento ST, expresada como la proporción de pacientes que lograron una recuperación de por lo menos el 50% dentro de los 90 minutos posteriores al último inflado de balón. Se comprobó la hipótesis de no inferioridad de AGRASTAT® en comparación con abciximab, por lo que se refería al indicador de eficacia antes señalado.

En la población del estudio con intención de tratamiento, el porcentaje de pacientes con una recuperación de por lo menos el 50% de la elevación del segmento ST, no difirió en forma significativa entre AGRASTAT® (85.3%) y abciximab (83.6%); esto demostró la no inferioridad de AGRASTAT® frente a abciximab (tasa de riesgo [RR] de AGRASTAT® versus abciximab: 1.020; intervalo de confianza [IC] al 97.5%: 0.958-1.086; p < 0.001 para la no inferioridad).

A los 30 días, las tasas de eventos cardiacos mayores (MACE) fueron similares tanto para abciximab como para AGRASTAT® (4.3% vs. 4.0%, respectivamente; p = 0.85). Estos resultados se seguían manteniendo 8 meses después (12.4% vs. 9.9%, respectivamente; p = 0.30).

Metaanálisis de estudios aleatorizados con AGRASTAT® en esquema de bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg: Los resultados de un metaanálisis que evaluó la eficacia de AGRASTAT® en régimen de bolo de alta dosis de 25 microgramos/kg versus abciximab (con un total de 2213 pacientes con ACS), no revelaron ninguna diferencia significativa entre ambos fármacos en el riesgo de experimentar muerte o infarto de miocardio (IM) a los 30 días (Odds Ratio (OR): 0.87 [0.56-1.35]; p = 0.54). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a la mortalidad a los 30 días entre AGRASTAT® y abciximab (OR: 0.73 [0.36-1.47]; p = 0.38). Además, en el seguimiento a largo plazo, las muertes y el IM no difirieron entre AGRASTAT® y abciximab (OR: 0.84 [0.59-1.21]; p = 0.35).

CONTRAINDICACIONES:

AGRASTAT® está contraindicado en pacientes hipersensibles a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de la fórmula, o que desarrollaron trombocitopenia anteriormente con el uso de un antagonista del receptor GP IIb/IIIa.

Puesto que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de hemorragia, AGRASTAT® está contraindicado en pacientes con:

• Antecedente de AVC isquémico, en un periodo de 30 días previos a la administración de AGRASTAT®, o cualquier antecedente de AVC hemorrágico.

• Antecedente conocido de enfermedad intracraneal (por ejemplo, neoplasia, malformación arteriovenosa, aneurisma).

• Hemorragia activa o reciente clínicamente relevante (en un lapso de 30 días previos al tratamiento; por ejemplo, hemorragia gastrointestinal).

• Hipertensión maligna.

• Trauma o intervención quirúrgica mayor relevante en las seis semanas previas al tratamiento.

• Trombocitopenia (cuenta de plaquetas < 100,000/mm3), trastornos de la función plaquetaria.

• Trastornos de coagulación (por ejemplo, tiempo de protrombina > 1.3 veces el valor normal o INR [Índice Normalizado Internacional] > 1.5).

• Insuficiencia hepática severa.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen o hay una cantidad limitada de datos del uso de clorhidrato de tirofibán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva. AGRASTAT® no se recomienda durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No se sabe si AGRASTAT® se excreta en la leche humana. Datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de clorhidrato de tirofibán en leche. No puede excluirse un riesgo para el recién nacido. Se debe tomar la decisión de si se debe suspender o interrumpir la terapia con AGRASTAT®, teniendo en cuenta la importancia beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La reacción adversa más común de la que se tienen informes durante la terapia con AGRASTAT®, al usarlo concomitantemente con heparina, AAS y otros agentes antiplaquetarios orales, fue el sangrado, que generalmente involucró sangrado mucocutáneo leve o sangrado leve en el sitio de cateterización.

También se ha informado de casos de hemorragia gastrointestinal, retroperitoneal, intracraneal, hemorroidal y postoperatoria, hematoma epidural en la región espinal, hemopericardio y hemorragia pulmonar (alveolar).

Las tasas de sangrado mayor TIMI y sangrado intracraneal en los estudios pivotales de AGRASTAT® fueron S2.2% y < 0.1 %, respectivamente. La reacción adversa más grave fue sangrado fatal.

En los estudios pivotales, la administración de AGRASTAT® se asoció con trombocitopenia (conteo de plaquetas < 90, 000/mm3), que ocurre en el 1.5% de los pacientes tratados con AGRASTAT® y heparina. La incidencia de trombocitopenia grave (conteo de plaquetas < 50,000/mm3) fue de 0.3%. Las reacciones adversas no hemorrágicas más comunes asociadas con AGRASTAT® administrado simultáneamente con heparina fueron náuseas (1.7%), fiebre (1.5%) y cefalea (1.1 %).

Tabla de resumen de reacciones adversas:

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas basadas en la experiencia de seis estudios clínicos controlados, de diseño doble ciego (con un total de 1953 pacientes que recibieron AGRASTAT® más heparina), así como las reacciones adversas registradas en la experiencia posterior a la comercialización. Dentro de la división en clases, según sistemas y órganos, las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con su frecuencia, de acuerdo con las siguientes categorías: muy común (> 1/10); común (> 1/100 a < 1/10); poco común (> 1/1,000 a < 1/100); raro (> 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000), desconocido (no se puede determinar con los datos disponibles). Como los eventos posteriores a la comercialización del fármaco se informan mediante reportes espontáneos provenientes de una población de tamaño incierto, no es posible determinar con exactitud su incidencia. Por lo tanto, la frecuencia de estas reacciones adversas cae dentro de la categoría de "desconocido".

* Principalmente relacionada con el sitio de la cateterización.

Descripción de reacciones adversas selectas:

Sangrado: Tanto con el régimen de infusión de AGRASTAT® de 0.4 microgramos/kg/minuto como con el régimen de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg, las tasas de complicaciones por sangrado mayor son bajas, y no aumentan significativamente.

En el estudio PRISM-PLUS, en el que se usó el régimen de infusión de AGRASTAT® de 0.4 microgramos/kg/minuto, la incidencia de sangrado mayor tipo TIMI fue de 1.4% para AGRASTAT® en combinación con heparina y del 0.8% para la heparina sola. La incidencia de sangrado menor tipo TIMI fue de 10.5% para AGRASTAT® en combinación con heparina y del 8.0% para heparina sola. El porcentaje de pacientes que recibieron transfusión fue de 4.0% para AGRASTAT® en combinación con heparina y de 2.8% para la heparina sola.

Con el régimen de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg, los datos del estudio ADVANCE sugieren que el número de eventos de sangrado es bajo y no parece aumentar en forma significativa en comparación con placebo. No hubo sangrados mayores tipo TIMI, ni transfusiones, en ninguno de los dos grupos. El sangrado menor tipo TIMI con el esquema de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg fue de 4%, en comparación con un 1% en el grupo de placebo (p = 0.19).

En el estudio ON-TIME 2, no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor tipo TIMI (3.4% vs. 2.9%; p = 0.58) y sangrado menor tipo TIMI (5.9% vs. 4.4%; p = 0.206), entre el esquema de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg y el grupo de control.

Las tasas de sangrado mayor (2.4% vs. 1.6%; p = 0.44) y sangrado menor (4.8% vs. 6.2%; p = 0.4) tipo TIMI, tampoco tuvieron diferencias significativas entre el régimen de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg y la dosis estándar de abciximab, cuando se compararon en el estudio MULTISTRATEGY.

Con base en la evaluación de las complicaciones hemorrágicas efectuada en un metaanálisis (n = 4076 pacientes con ACS), el régimen con bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg no aumenta en forma significativa las tasas de sangrado mayor o trombocitopenia, en comparación con placebo. Cuando se tomaron en cuenta los estudios de un esquema de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg en comparación con abciximab, los resultados de los estudios individuales no mostraron una diferencia significativa entre ambos tratamientos en términos de sangrado mayor.

Trombocitopenia: En los estudios de fase II y III, los pacientes tratados con AGRASTAT® y heparina tuvieron más probabilidades de experimentar disminuciones en el recuento de plaquetas que las pacientes en el grupo de control con heparina sola. Estas disminuciones fueron reversibles al suspender AGRASTAT®. Se han observado disminuciones de plaquetas en pacientes sin antecedentes de trombocitopenia tras la administración de los antagonistas de las receptores GP llb/IIIa y puede estar asociado con escalofríos, fiebre leve o complicaciones hemorrágicas.

El análisis de los estudios que compararon el esquema de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg contra abciximab, arrojó como resultado una tasa de trombocitopenia significativamente menor con AGRASTAT® (0.45% vs. 1.7%; Odds Ratio [OR] = 0.31; p = 0.004).

Reacciones alérgicas: Se han observado reacciones adversas graves (por ejemplo, broncoespasmo, urticaria) o reacciones anafilácticas durante el tratamiento inicial (incluido el primer día) y durante la readministración de AGRASTAT®. Algunos casos se han asociado con trombocitopenia grave (conteo de plaquetas < 10,000/mm3).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo particular para los humanos, de acuerdo con los resultados de los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad.

Tirofibán cruza la barrera placentaria en ratas y conejos.

Fertilidad: La fertilidad y la capacidad reproductiva no se vieron afectadas en estudios con ratas macho y hembras tratadas con diferentes dosis de clorhidrato de tirofibán.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El uso de varios inhibidores de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de sangrado, así como su combinación con heparina, warfarina y trombolíticos. Deben vigilarse regularmente los parámetros clínicos y biológicos de hemostasis.

La administración concomitante de AGRASTAT® y AAS aumenta la inhibición de la agregación plaquetaria en mayor medida que AAS solo, de acuerdo con las pruebas ex vivo de agregación plaquetaria inducida por ADP. La administración concomitante de AGRASTAT® y heparina no fraccionada aumenta la prolongación del tiempo de sangrado en mayor medida que la heparina no fraccionada administrada sola.

Con el uso concomitante de AGRASTAT®, heparina no fraccionada, AAS y clopidogrel, hubo una incidencia de sangrado comparable a la que se observó cuando solo se administraron concomitantemente heparina, AAS y clopidogrel.

AGRASTAT® prolongó el tiempo de sangrado, pero la administración combinada de AGRASTAT® y ticlopidina no afectó adicionalmente el tiempo de sangrado.

El uso concomitante de warfarina y AGRASTAT® más heparina, se asoció con un aumento en el riesgo de sangrado.

No se recomienda el uso de AGRASTAT® durante el tratamiento trombolítico concomitante o menos de 48 horas antes de la administración de clorhidrato de tirofibán, ni el uso concomitante de fármacos que incrementan en forma importante el riesgo de sangrado (por ejemplo, anticoagulantes orales, otros inhibidores del receptor GP IIb/IIIa, soluciones de dextrano). No hay suficiente experiencia con el uso del clorhidrato de tirofibán bajo estas condiciones; sin embargo, se sospecha que pueda haber un aumento en el riesgo de sangrado. Incompatibilidades: Se ha encontrado una incompatibilidad con diazepam; por lo tanto, AGRASTAT® y diazepam no deben administrarse en la misma línea intravenosa.

No se han encontrado incompatibilidades entre AGRASTAT® y las siguientes fórmulas para administración intravenosa: sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, clorhidrato de epinefrina, furosemida, heparina, lidocaína, clorhidrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloruro de potasio, clorhidrato de propranolol y famotidina en inyección.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Monitorización de los valores de laboratorio: Deben determinarse: el conteo de plaquetas, los niveles de hemoglobina y los niveles de hematocrito antes del tratamiento con AGRASTAT® y después de 2-6 horas de haber iniciado el tratamiento con AGRASTAT®, así como por lo menos una vez al día de ahí en adelante hasta la conclusión del tratamiento (o incluso con mayor frecuencia si hay evidencia de una reducción marcada en tales indicadores). En pacientes que ya habían recibido antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa (que pueden mostrar reactividad cruzada), el conteo de plaquetas debe efectuarse de inmediato; es decir, dentro de la primera hora posterior a la administración de la dosis de nueva exposición (véase la sección Efectos no deseados). Si el conteo de plaquetas cae por debajo de 90,000/mm3, deberán efectuarse ulteriores conteos para descartar pseudotrombocitopenia. Si se confirma la presencia de trombocitopenia, deberá suspenderse el uso de AGRASTAT® y heparina. Los pacientes deben monitorizarse en búsqueda de signos de sangrado y deben ser inmediatamente tratados en caso necesario (véase la sección Sobredosis). Además, antes del tratamiento debe determinarse el tiempo de tromboplastina activada (APTT), y los efectos anticoagulantes de la heparina deben vigilarse atentamente mediante determinaciones repetidas del valor de APTT para ajustar la dosis de acuerdo con los resultados (véase la sección Posología y método de administración). Puede haber sangrados con potencial de poner en riesgo la vida, especialmente cuando se administra heparina junto con otros fármacos que afectan la hemostasis, como los antagonistas del receptor GP IIb/IIIa.

PRECAUCIONES GENERALES:

No se recomienda la administración de AGRASTAT® sin heparina no fraccionada.

La experiencia con el uso concomitante de AGRASTAT® y enoxaparina es limitada (léase también Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). La administración concomitante de AGRASTAT® y enoxaparina se asocia con una mayor frecuencia de eventos hemorrágicos cutáneos y orales, pero no hay diferencia en sangrado tipo TIMI **,1 cuando se compara con la administración concomitante de AGRASTAT® y heparina no fraccionada. No se puede excluir un mayor riesgo de eventos hemorrágicos serios asociados con la administración simultánea de AGRASTAT® y enoxaparina, en particular en pacientes a quienes se administra heparina no fraccionada adicional junto con angiografía y/o ICP. No se ha establecido la eficacia de AGRASTAT® en combinación con enoxaparina. No se ha investigado la seguridad y eficacia de AGRASTAT® con otras heparinas de bajo peso molecular.

Contenido de sodio:

Concentrado de AGRASTAT®.

El concentrado de AGRASTAT® para solución por infusión contiene aproximadamente 189 mg de sodio por vial de 50 mL, lo que se debe tomar en consideración para pacientes con una dieta de sodio controlado.

No se tiene suficiente experiencia con el uso de clorhidrato de tirofibán en los siguientes trastornos y patologías; sin embargo, se sospecha un mayor riesgo de hemorragia. Por consiguiente, no se recomienda el uso de clorhidrato de tirofibán en:

• Resucitación cardiopulmonar traumática o prolongada, biopsia de un órgano o litotripsia en las dos semanas anteriores.

• Trauma severo o cirugía mayor > 6 semanas pero < 3 meses antes.

• Úlcera péptica activa en el periodo de los tres meses anteriores.

• Hipertensión no controlada (> 180/110 mm Hg).

• Pericarditis aguda.

• Vasculitis activa o antecedente de vasculitis.

• Retinopatía hemorrágica.

• Sangre oculta en heces o hematuria.

• Terapia trombolítica (léase Interacción con otros fármacos y otras formas de interacción).

• Uso simultáneo de fármacos que aumentan el riesgo de hemorragia de manera relevante (léase Interacción con otros fármacos y otras formas de interacción).

No hay experiencia en el uso de clorhidrato de tirofibán en pacientes para los cuales está indicada la terapia trombolítica (por ejemplo, infarto de miocardio transmural agudo con nuevas ondas Q patológicas o segmento ST elevado o bloqueo de rama izquierda en el ECG). Como consecuencia, no se recomienda el uso de clorhidrato de tirofibán junto con terapia trombolítica. Se debe suspender la infusión de AGRASTAT® inmediatamente si se dan situaciones que ameriten terapia trombolítica (incluida oclusión aguda durante la ICP) o si el paciente debe ser sometido a una operación de puente aortocoronario (PAC), o si requiere la instalación de un balón intraaórtico de contrapulsación.

Población pediátrica:

No hay experiencia terapéutica de uso en niños pacientes < 18 años con AGRASTAT®, por lo tanto, no se recomienda el uso de AGRASTAT® en estos pacientes.

Otras medidas y precauciones:

No hay datos suficientes acerca de la readministración de AGRASTAT®.

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para la detección de signos de hemorragia durante el tratamiento con AGRASTAT®. Si es necesario el tratamiento de una hemorragia, se debe considerar la descontinuación de la infusión de AGRASTAT® (léase también Sobredosis). En casos de hemorragia mayor incontrolable, se debe descontinuar de inmediato el clorhidrato de tirofibán.

Se debe usar AGRASTAT® con especial cuidado en las siguientes situaciones y grupos de pacientes:

• Hemorragia reciente clínicamente relevante (menos de un año).

• Punción de un vaso no compresible en un periodo de 24 horas previo a la administración de AGRASTAT®.

• Procedimiento epidural reciente (incluidas punción lumbar y anestesia espinal).

• Insuficiencia cardiaca aguda o crónica severa.

• Choque cardiogénico.

• Insuficiencia hepática de leve a moderada.

• Cuenta de plaquetas < 150,000/mm3, antecedente conocido de coagulopatía o anomalía en la función plaquetaria, o trombocitopenia.

• Concentración de hemoglobina < 11 g/dl o hematocrito < 34%.

Se debe tener especial cuidado durante la administración simultánea de ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamol, sulfinpirazona y prostaciclina.

Eficacia con respecto a la dosis:

La administración de un régimen de bolo de 10 microgramos/kg de tirofibán no demostró la no inferioridad en los criterios de valoración clínicamente relevantes a los 30 días en comparación con abciximab (léase también Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes de edad avanzada, pacientes de sexo femenino y pacientes con bajo peso corporal: Los pacientes de edad avanzada y/o de sexo femenino tuvieron una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas que los pacientes más jóvenes o de sexo masculino. Los pacientes con bajo peso corporal tuvieron una mayor incidencia de hemorragia que los pacientes con mayor peso. Por estas razones, se debe usar AGRASTAT® con cuidado en este tipo de pacientes y monitorizar cuidadosamente la acción de la heparina. Insuficiencia renal:

Estudios clínicos han mostrado un aumento del riesgo de sangrado relacionado con una menor depuración de la creatinina y, como consecuencia, también depuración plasmática de tirofibán reducida. Por lo tanto, se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con función renal disminuida (depuración de creatinina < 60 mL/min) durante el tratamiento con AGRASTAT®, y es preciso supervisar con cuidado el efecto de la heparina. En caso de insuficiencia renal severa, se debe reducir la dosis de AGRASTAT® (léase también Posología y método de administración).

Abordaje de arteria femoral:

Durante el tratamiento con AGRASTAT®, hay un aumento significativo en los índices de sangrado, especialmente en la zona de la arteria femoral donde se introduce el catéter. También se debe tener cuidado para asegurarse de que sólo se puncione la pared anterior de la arteria femoral. El catéter femoral se puede retirar cuando la coagulación haya vuelto a la normalidad, por ejemplo, cuando el tiempo de coagulación activado (ACT) sea de menos de 180 segundos (usualmente después de 2 a 6 horas de la descontinuación de heparina).

Después de retirar la guía introductora, se debe asegurar cuidadosamente la hemostasia con observación estrecha.

Cuidado general de enfermería:

El número de punciones vasculares e inyecciones intramusculares se debe minimizar durante el tratamiento con AGRASTAT®. Los accesos intravenosos sólo se deben realizar en sitios compresibles del cuerpo. Todos los sitios de punción vascular se deben documentar y monitorizar con cuidado. Se debe evaluar cuidadosamente el uso de catéteres urinarios, intubación nasotraqueal y sondas nasogástricas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Este producto es para uso exclusivamente en hospitales, administrado por médicos especialistas con experiencia en el manejo de síndromes coronarios agudos.

AGRASTAT® concentrado debe ser diluido antes del uso.Posología: En pacientes que son manejados con una estrategia invasiva precoz para SCASEST y no están programados para angiografía por lo menos en las siguientes 4 horas y hasta las 48 horas posteriores al diagnóstico, tirofibán se administra por vía intravenosa, con una tasa de infusión inicial de 0.4 microgramos/kg/minuto, durante 30 minutos. Al finalizar la infusión inicial, tirofibán debe continuarse con una tasa de infusión de mantenimiento de 0.1 microgramos/kg/minuto. Tirofibán debe administrarse con heparina no fraccionada (por lo general en una dosis de bolo intravenoso de 5,000 unidades [U], simultáneamente al inicio del tratamiento con tirofibán, y luego en una dosis de aproximadamente 1,000 U por hora, que se aumenta paulatinamente según el valor del tiempo de tromboplastina activada [APTT] que debe ser del doble respecto del valor normal), así como con un tratamiento con antiplaquetarios orales que puede incluir, aunque no de manera excluyente, ácido acetilsalicílico (AAS), a menos que esté contraindicado.

Los pacientes sometidos a ICP mostraron eficacia clínica con el tratamiento de tirofibán en bolo de alta dosis inicial de 25 microgramos/kg, administrado en un periodo de 3 minutos, seguido por la infusión continua de 0.15 microgramos/kg/minuto durante 18-24 y hasta 48 horas.

Tirofibán debe administrarse con heparina no fraccionada y un tratamiento antiplaquetario por vía oral, que puede incluir AAS, aunque no de manera excluyente, si no está contraindicado.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en personas de edad avanzada.

Pacientes con deterioro grave de la función renal: En los pacientes con deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 mL/min), la dosis de AGRASTAT® debe reducirse un 50%.

Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia de AGRASTAT® en niños.

No se dispone de datos en esta población.

La siguiente Tabla 2 se presenta como guía para el ajuste de la dosis sobre la base del peso corporal.

AGRASTAT® concentrado debe diluirse para tener la misma concentración que AGRASTAT® solución, tal como se indica en las "Instrucciones de uso".

Tabla 2: Tabla de dosificación

Inicio y duración del tratamiento con AGRASTAT®: En pacientes manejados con una estrategia invasiva precoz para SCASEST que no están programados para ser sometidos a angiografía por lo menos en las 4 horas sucesivas y hasta las 48 posteriores al diagnóstico, debe iniciarse, después del diagnóstico, la administración de AGRASTAT® en régimen de dosis de carga de 0.4 microgramos/kg/min por una duración de 30 minutos. La duración recomendada debe ser de por lo menos 48 horas. La infusión de AGRASTAT® puede continuarse durante la angiografía coronaria y debe mantenerse durante por lo menos 12 horas, y por no más de 24 horas después de la angiografía/aterectomía. Una vez que el paciente se encuentre clínicamente estable, y si el médico tratante no planea ninguna intervención coronaria, la infusión debe suspenderse. La duración total del tratamiento no debe ser mayor de 108 horas.

Si el paciente diagnosticado con síndrome coronario agudo y manejado con una estrategia invasiva va a ser sometido a angiografía en las 4 horas posteriores al diagnóstico, deberá iniciarse un régimen de bolo de alta dosis de AGRASTAT® de 25 microgramos/kg en 3 minutos al inicio de la ICP, seguido de una infusión continua de 0,15 microgramos/kg/min durante 18-24 horas y hasta por 48 horas.

Tratamiento concomitante (heparina no fraccionada, terapia con antiplaquetarios orales): El tratamiento con heparina no fraccionada se inicia con un bolo IV de 5,000 U y se continúa con la infusión de mantenimiento de 1,000 U por hora. La dosis de heparina se ajusta para mantener un valor de APTT de aproximadamente el doble respecto del valor normal.

A menos que esté contraindicado, todos los pacientes deben recibir agentes antiplaquetarios por vía oral incluido –pero no de manera excluyente–, AAS, antes del inicio del tratamiento con AGRASTAT®. La administración del fármaco deberá continuarse por lo menos durante la infusión de AGRASTAT®.

Si se requiere una angioplastia (ICP), la administración de heparina deberá suspenderse después de la ICP y el catéter deberá retirarse una vez que la coagulación se haya normalizado, es decir, cuando el tiempo de coagulación activada (ACT) sea de menos de 180 segundos (por lo general a las 2-6 horas de haber suspendido la administración de heparina).

Instrucciones de uso: Si las características de la solución y el envase lo permiten, los productos farmacéuticos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de ser administrados para detectar la presencia de partículas o la eventual discoloración.

Los viales con AGRASTAT® concentrado deben diluirse antes de la administración.

Instrucciones para la preparación de la solución de AGRASTAT® concentrado:

1. Retire 50 mL de una bolsa de 250 mL de solución salina al 0.9% o dextrosa al 5% en agua estéril y sustituya con 50 mL de AGRASTAT® concentrado (extraído de un vial de 50 mL), para obtener una concentración de 50 microgramos/mL. Mezcle bien antes de administrar.

2. Administre la solución de acuerdo con el esquema de dosificación correspondiente descrito arriba.

3. Toda porción de solución para uso intravenoso no utilizada, deberá desecharse.

AGRASTAT® puede administrarse en la misma infusión intravenosa de: sulfato de atropina, dobutamina, dopamina, clorhidrato de epinefrina, furosemida, lidocaína, clorhidrato de midazolam, sulfato de morfina, nitroglicerina, cloruro de potasio y clorhidrato de propranolol. AGRASTAT® no debe administrarse en la misma infusión intravenosa de diazepam.

PRECAUCIÓN: nunca use envases de plástico conectados en serie, ya que esto puede causar embolias debido a una deficiente extracción de aire del empaque primario.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han presentado casos de sobredosis accidental de clorhidrato de tirofibán, en los estudios clínicos, de hasta 50 microgramos/kg en forma de bolo de tres minutos o 1.2 microgramos/kg/min en la infusión inicial. También se ha presentado el caso de sobredosis de hasta 1.47 microgramos/kg/min durante la infusión de mantenimiento.

Manifestaciones de sobredosis: El signo de sobredosis más comúnmente reportado es el sangrado, generalmente de mucosas y localizado en el sitio de la punción arterial para la cateterización cardiaca, pero también se han presentado casos de hemorragia intracraneal y sangrado retroperitoneal (véanse secciones Advertencias especiales y precauciones de uso y Propiedades farmacodinámicas).

Medidas: Las sobredosis de AGRASTAT® se debe tratar de acuerdo con las condiciones del paciente y la evaluación del médico familiar. Si se requiere tratamiento para la hemorragia, la infusión de AGRASTAT® se debe suspender. También debe considerar las transfusiones de sangre y/o trombocitos. AGRASTAT® puede eliminar mediante hemodiálisis.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con frasco ámpula etiquetado de 250 mcg/mL (12.5 mg/50 mL) para diluir 50 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

AGRASTAT® concentrado:

Consérvese a no más de 30 ºC.

Protéjase de la luz.

Manténgase el contenedor en la caja de cartón exterior.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Utilizar equipo de infusión calibrado. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Para uso exclusivamente intrahospitalario. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. Su venta requiere receta médica. Precaución, No se administre simultáneamente con otros medicamentos. No se usen recipientes de plástico conectados en serie. No se use durante el embarazo o lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com y al teléfono:

800 8496 530.

Titular del Registro Sanitario:

Aspen Pharma Pty Ltd

286-302 Frankston-Dandenong Road

Dandenong South VIC 3175, Australia.

Representante legal

Aspen Labs, S.A. de C.V.

Carretera México-Querétaro km 30, Park III, Nave 1,

Col. San Martín Obispo, C.P. 54769, Cuautitlán Izcalli, México, México.

Reg. Núm. 341M98 SSA IV

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