FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Bisulfato de Clopidogrel equivalente a 75 mg de Clopidogrel
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antiagregante Plaquetario: Indicado en prevención de eventos vasculares de origen isquémico, en pacientes con historia de enfermedad aterosclerosa sintomática documentada (infarto al miocardio, enfermedad vascular cerebral isquémica o enfermedad arterial periférica establecida).

Síndrome coronario agudo (SCA): En pacientes con síndrome coronario agudo: angina inestable o infarto no Q (subendocárdico). Indicado en: prevención de eventos isquémicos recurrentes (infarto agudo al miocardio, enfermedad vascular cerebral isquémica y muerte cardiovascular), en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico (AAS).

Intervención coronaria percutánea (ICP): Está indicado en la prevención de eventos isquémicos recurrentes después de una ICP, con o sin colocación de Stent, en adición a la terapia estándar que incluye ácido acetilsalicílico (AAS), Clopidogrel.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El clopidogrel sufre un importante metabolismo hepático. Su principal metabolito, que es inactivo, es un derivado carboxílico, el cual representa cerca del 85% del compuesto circulante en plasma. La concentración sérica máxima de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l después de dosis orales repetidas de 75 mg) se alcanza una hora después de la administración del medicamento.

La cinética del principal metabolito es lineal, en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de Clopidogrel.

In Vitro, el clopidogrel y su principal metabolito se unen reversiblemente a proteínas plasmáticas (98% y 94%, respectivamente). In vitro la unión no es saturable para un amplio margen de concentraciones.

Después de una dosis oral de Clopidogrel radiomarcado en el ser humano, aproximadamente 50% se excretó por la orina y 45% por heces. La vida media del principal metabolito circulante fue de 8 horas después de administraciones únicas y repetidas.

Las concentraciones plasmáticas de los principales metabolitos fueron significativamente más elevadas en ancianos (> 75 años) comparativamente con voluntarios jóvenes sanos, sin embargo, esos niveles plasmáticos más elevados no fueron asociados con diferencias en la agregación plaquetaria o el tiempo de sangrado.

Los niveles séricos del principal metabolito fueron más bajos en sujetos con insuficiencia renal grave (con depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) y en sujetos sanos, después de dosis repetidas de 75 mg/día. No obstante, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en sujetos sanos, la prolongación del sangrado fue similar a aquella observada en sujetos que recibieron 75 mg/día de Clopidogrel. Por lo tanto, no se requiere ajustar la dosis.

Clopidogrel es un inhibidor específico de la agregación plaquetaria. Las plaquetas tienen una participación establecida en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y los eventos trombóticos. El uso prolongado de fármacos antiplaquetarios ha demostrado beneficios en la prevención de accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio y en pacientes con antecedentes de ictus, incluyendo aquellos en quienes se ha establecido el diagnóstico de aterosclerosis o con historia de aterotrombosis.

El Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor Plaquetario y la subsecuente activación del complejo GPIIb-IIIa, medida por el ADP, con lo cual se inhibe la agregación plaquetaria. Para reducir la inhibición de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del Clopidogrel, sin embargo, no se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco.

Clopidogrel también inhibe la agregación inducida por otros agonistas al bloquear la amplificación de la activación plaquetaria por liberación del ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

El Clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor Plaquetario al ADP, en consecuencia, las plaquetas expuestas al fármaco son afectadas durante todo su periodo de vida. La función Plaquetaria normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 días).

La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y estadísticamente significativa a las 2 horas después de la administración oral. El clopidogrel a dosis de 75 mg/día produjo inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición fue incrementándose progresivamente y alcanzó nivel de estabilidad entre los días 3 y 7. En nivel estable, el porcentaje promedio de inhibición con la dosis de 75 mg/día estaba entre 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornaron gradualmente a los valores basales, en general, dentro de los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento.

CONTRAINDICACIONES: El clopidogrel está contraindicado en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad al Clopidogrel o a cualquiera de los componentes de la fórmula. El Clopidogrel está contraindicado en aquellos pacientes con sangrado clínicamente significativo. El Clopidogrel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa y durante la lactancia materna.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: En humanos no existen estudios adecuados y bien controlados durante el embarazo. Se han realizado estudios de producción en ratas con dosis de Clopidogrel de 500 mg/kg/día y en conejos con dosis hasta de 300 mg/kg/día, dichas pruebas no han evidenciado ningún efecto en fertilidad o daño fetal.

En consecuencia, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en seres humanos, el clopidogrel solamente se utilizará durante el embarazo si a criterio del médico resulta claramente necesario.

Lactancia: Estudios llevados a cabo en ratas han demostrado que el Clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche materna; sin embargo, no se conoce si el fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana y en virtud del potencial de reacciones adversas serias en el lactante, se deberá decidir si se suspende la lactancia o si se descontinúa el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad de su empleo en menores de 18 años no se ha establecido.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos con clopidogrel en general son leves y transitorios, y sin relación a la dosis. En general Clopidogrel es bien tolerado; en estudios clínicos controlados se encontraron las siguientes reacciones secundarias y efectos adversos.

Trastornos hemorrágicos: La incidencia global de sangrado es la misma para Clopidogrel y ácido acetilsalicílico (ASS) 9.3%. La incidencia de casos graves fue de 1.4% para Clopidogrel y 1.6 para AAS.

Hemorragia gastrointestinal: Con el uso de Clopidogrel, 2.0%; con el uso de AAS, 2.7%.

Hemorragia intracraneal: Clopidogrel 0.4%, ASS 0.5%.

Hematológicos: El clopidogrel no se asocia con un incremento en la incidencia de neutropenia y trombocitopenia comparado con ASS.

Reacciones gastrointestinales: Los eventos gastrointestinales se han presentado con baja incidencia, siendo los más comunes dolor abdominal, dispepsia, gastritis y constipación. La incidencia de ulceras gástricas y/o duodenales es menos frecuente que con ácido acetilsalicílico. La diarrea fue el efecto adverso más común.

Exantema: Se reportan más episodios en el grupo de Clopidogrel (4.2%) comparados con los pacientes tratados con ASA (3.5%).

Trastornos del sistema nerviosos central y periférico: La incidencia de cefalea, mareos, vértigos y parestesia es significativamente menor en pacientes con Clopidogrel (22.3%) vs. AAS (23.8%).

Experiencia poscomercialización: Se han descrito reacciones de hipersensibilidad principalmente cutáneas: rash maculopapular, o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema. Asimismo, muy raramente se han reportado casos de broncoespasmo, reacciones anafilácticas, fiebre, artralgia o artritis, confusión; alucinaciones, alteraciones en el gusto, pruebas anormales de función renal o hepatitis.

Los trastornos hematológicos se han presentado muy raramente, así como tampoco se han reportado casos serios de hemorragia en: piel, musculoesqueléticos, conjuntival, retinal, ocular, sangrado del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y de heridas quirúrgicas. Los casos de sangrado con desenlace fatal (hemorragias intracraneal, gastrointestinal o retroperitoneal) también son raros.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El Clopidogrel no evidenció efectos carcinogénicos cuando fue administrado en ratones durante 78 semanas y en ratas durante 104 semanas en dosis superiores a 77 mg/kg/día.

El Clopidogrel no demostró genotoxicidad en las siguientes pruebas in vitro. Prueba de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocitos de rata, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino y análisis de cromosomas en metafase en linfocitos humanos y en una prueba in vivo. Prueba de micronúcleos por vía oral en ratón. Se observó que Clopidogrel no representó efecto alguno sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de 400 mg/kg/día.

Administrando dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y de hasta 300 mg/kg/día en conejos, se observó que el Clopidogrel no tuvo efecto teratogénico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidor de glicoproteínas IIb/IIIa: Es posible la interacción farmacodinámica entre Clopidogrel y los inhibidores de glicoproteínas IIb/IIIa, por lo tanto la administración concomitante de estos productos debe usarse con precaución.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalícilico no modifica el efecto de Clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel sí potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. La administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante 24 horas, no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la ingestión de Clopidogrel.

Heparina: En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, clopidogrel no modificó el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria producida por clopidogrel. Sin embargo, la seguridad de esta combinación no ha sido establecida y en caso de llevarse a cabo deberá vigilarse estrechamente al paciente.

Trombolíticos: Se ha estudiado la seguridad de la administración conjunta de clopidogrel, activador de plasminógeno y heparina en pacientes con infarto miocárdico reciente.

La frecuencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administró heparina y activador de plasminógeno simultáneamente con ácido acetilsalicílico.

Warfarina: La seguridad de la coadministración de Clopidogrel con warfarina no se ha establecido; en consecuencia, la administración de estos anticoagulantes orales deberá realizarse con precaución.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): Se realizó un estudio clínico en voluntarios sanos administrando conjuntamente clopidogrel y Naproxeno, observándose un incremento en la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Por consiguiente, el riesgo de sangrado gastrointestinal se encuentra potencialmente incrementado, por lo que esta combinación farmacológica deberá ser administrada con precaución.

No se presentaron interacciones farmacodinámicas significativas al coadministrar Clopidogrel con atenolol, nifedipino o ambos. La actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

Información procedente de estudios realizados en microsomas de hepatocitos humanos indican que clopidogrel podría inhibir la actividad de una de las enzimas (CYP 2C9) del citrocromo P-450. Esto podría llevar a niveles plasmáticos elevados de fármacos como fenitoína y tolbutamida, fluvastatina o AINES que son metabolizados por CYP 2C9.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): El uso concomitante de Clopidogrel y Omeprazol debido a la coadministración puede resultar en reducciones significativas en los niveles de metabolitos activos de clopidogrel y la actividad antiplaquetaria.

Los pacientes con riesgo de ataques cardiacos o derrames cerebrales, a los cuales se les administra clopidogrel para prevenir los coágulos de sangre, no tendrán un completo efecto de anti-coagulación si también toman Omeprazol.

Respecto a los inhibidores de la bomba de protones (IBP) clase de fármacos, esta recomendación sólo se aplica a Omeprazol y no a todos los IBP. No todos los IBP tienen el mismo efecto inhibitorio sobre la enzima CYP2C19, que es crucial para la conversión de clopidogrel en su forma activa.

Pantoprazol puede ser una alternativa PPI para su consideración. Se trata de un inhibidor débil de la CYP2C19 y tiene menos efecto sobre la actividad farmacológica de clopidogrel de Omeprazol.

En estudios clínicos se han administrado en forma concomitante fármacos como: Diuréticos, beta-bloqueadores, inhibidores de la ECA, calcio antagonistas, anticolesterolémicos, vasodilatadores coronarios, hipoglucemiantes orales y Anticonvulsivos, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha, no se ha descrito ninguna alteración en pruebas de laboratorio con la administración de clopidogrel.

PRECAUCIONES GENERALES: Al igual que otros agentes antiplaquetarios, el clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes con riesgo de sangrado de origen traumático, quirúrgico u otras condiciones patológicas. Si el paciente requiriera cirugía programada y no se deseara afecto antiplaquetario, Clopidogrel deberá ser descontinuado 7 días antes de la cirugía. Se debe advertir al paciente que, mientras se encuentre en tratamiento con clopidogrel, cualquier sangrado puede tener mayor duración de la habitual. El paciente deberá informar al médico o a su odontólogo que está en tratamiento con Clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica, o si presenta algún sangrado más prolongado de lo habitual.

El clopidogrel deberá manejarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática severa o quienes puedan presentar diátesis hemorrágica.

Cuando se presenten síntomas o exista alguna sospecha de sangrado o efectos hematológicos indeseables, deben realizarse oportunamente evaluaciones y conteos de células sanguíneas y/u otros estudios apropiados.

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con propensión a sangrados particularmente: gastrointestinales e intraoculares.

Raramente se ha reportado púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) con el uso de clopidogrel (algunas ocasiones después de una corta exposición), caracterizada por: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y puede estar asociada con datos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es una condición que requiere rápido tratamiento.

La experiencia con Clopidogrel en pacientes con disfunción renal severa es limitada. Por lo tanto, debe emplearse con la precaución en estos pacientes.

La seguridad de la administración concomitante de Clopidogrel con warfarina no se ha establecido, puede incrementar la intensidad de los sangrados, por lo que esta combinación debe usarse con precaución.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis oral de Clopidogrel según la indicación:

Antiagregante Plaquetario: Una tableta de 75 mg al día.

Síndrome coronario agudo (SCA): Primer día dosis de inicio, Clopidogrel 300 mg (cuatro tabletas de 75 mg) al día, posteriormente 75 mg al día en adición a la terapia estándar, incluyendo ácido acetilsalicílico (AAS, 75-325 mg al día).

Intervención coronaria percutánea (ICP) con o sin colocación de Stent: Puede iniciar la administración de clopidogrel en cualquier momento antes del procedimiento, recomendándose por lo menos 5 horas antes de la intervención, con la siguiente dosis: primer día de tratamiento (dosis de inicio), previa a la intervención, Clopidogrel 300 mg al día (cuatro tabletas de 75 mg), posteriormente continuar con 75-325 mg al día. En caso necesario, puede iniciar el tratamiento con clopidogrel en las primeras horas posteriores a la ICP, siguiendo el mismo esquema.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Ha sido reportado un caso de sobredosificación deliberada de Clopidogrel en una mujer de 34 años que ingirió 1,050 mg no hubo efectos adversos ni se aplicó terapia especial alguna y la paciente se recuperó sin secuelas.

En voluntarios sanos se han administrado hasta 600 mg de clopidogrel sin aparición de reacciones adversas; en dichos sujetos, el tiempo de sangrado estaba prolongado por un factor de 1.7, el cual es idéntico al observado con la dosis terapéutica de 75 mg/día.

En caso de emergencia que requiera revertir de manera aguda al efecto de Clopidogrel, se debe considerar la transfusión plaquetaria.

PRESENTACIONES: Caja con frasco etiquetado con 14, 28 de 75 mg e Instructivo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante la lactancia. El empleo de este medicamento durante el embarazo, queda bajo responsabilidad del médico. Contiene un desecante NO INGERIBLE consérvese dentro del frasco. Este producto contiene Azul No. 1 que puede producir reacciones alérgicas.

Información para prescribir realizada de acuerdo a lo estipulado en el artículo 42 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Publicidad (última reforma publicada DOF del 19 de enero del 2012).

Hecho en México por:

Ultra Laboratorios, S.A. de C.V.

Dr. Roberto Michel No. 2920

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Guadalajara, Jalisco, México

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SIEGFRIED RHEIN, S.A. de C.V.

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Reg. Núm. 303M2011, SSA IV