FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Como monoterapia, la metformina está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como terapia complementaria a dieta y ejercicio. Está indicada para reducir los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no pudieron ser controlados de manera satisfactoria con dieta y ejercicio.

Como terapia de combinación, la metformina puede ser utilizada de forma concomitante con otros antidiabéticos orales ó con insulina, cuando no se alcanza un control satisfactorio de los niveles de glucosa en sangre.

El tratamiento de la diabetes siempre debe incluir el control del régimen alimenticio. La restricción calórica, la pérdida de peso, y el ejercicio son elementos fundamentales del tratamiento adecuado del paciente diabético. Lo anterior es importante, no sólo para el tratamiento primario de la Diabetes Mellitus Tipo 2, sino también como complemento del tratamiento farmacológico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La metformina se administra por vía oral y se absorbe en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 50-60%. La administración conjunta con alimentos disminuye discretamente su absorción. Se alcanzan concentraciones máximas en plasma en aproximadamente 4.79 h (Tmáx), en condiciones de ayuno.

Distribución: La metformina se distribuye ampliamente en el organismo. Se une a proteínas plasmáticas de forma insignificante.

Excreción y eliminación: Aproximadamente el 90% se elimina por vía renal en 24 h, con una vida media de eliminación de plasma de aproximadamente 6.2 h.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia Renal: El deterioro de la función renal (o cualquier otro factor asociado a la edad que pudiera intervenir con la depuración de la metformina o los niveles de lactato en sangre), más que la edad avanzada como factor único, debe ser el criterio clínico para un uso cauteloso del medicamento. En pacientes con la función renal disminuida (en base a la medición de depuración de creatinina), se prolonga la vida media en plasma y sangre de la metformina, y la depuración renal disminuye en proporción con la disminución de la depuración de creatinina.

Insuficiencia Hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática.

Población de Edad Avanzada: Existe información limitada de estudios farmacocinéticos controlados con metformina en sujetos sanos de edad avanzada, la cual sugiere que la depuración total de metformina en plasma está disminuida, la vida media prolongada y el Cmáx están aumentados, en comparación con sujetos sanos jóvenes. El tratamiento con metformina no debe ser iniciado en pacientes mayores de 80 años de edad, a menos de que la medición de depuración de creatinina demuestre que la función renal no está disminuida.

Farmacodinamia: La metformina reduce los niveles elevados de glucosa, predominantemente aumentando la sensibilidad a la insulina en tejido hepático y periférico, sin afectar su secreción a nivel pancreático. La metformina aumenta el consumo de glucosa y disminuye su producción. Los efectos de metformina incluyen aumento de la utilización de glucosa, aumento de la oxidación y glucogénesis en músculo, aumento del metabolismo de glucosa en lactato en el intestino, disminución de la gluconeogénesis hepática y posiblemente una menor absorción de glucosa en el intestino. La metformina aparentemente facilita algunos pasos en las vías de acción post-receptor de la acción de la insulina y puede ejercer algunos efectos que son independientes de insulina; en músculo, metformina aumenta la translocación en la membrana plasmática de isoformas del transportador de glucosa.

La metformina no produce hipoglucemia ni aumento de peso. Los pacientes en tratamiento con metformina presentan estabilidad en su peso corporal, o incluso una ligera disminución. El riesgo de acidosis láctica es mínimo si se respetan las contraindicaciones, particularmente de no utilizarse en pacientes con insuficiencia renal.

Potencialmente, la metformina tiene efectos benéficos sobre el perfil de lípidos séricos, reduciendo niveles de ácidos grasos libres, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL). También incrementa lipoproteínas de alta densidad (HDL).

CONTRAINDICACIONES:

La metformina está contraindicada en pacientes con:

• Enfermedad renal o disfunción renal (sugerida por un nivel de creatinina sérica > 1.5 mg/dL en hombres y > 4.4 mg/dL en mujeres, o por una depuración de creatinina anormal), que también puede ser consecuencia de un estado de choque, infarto agudo de miocardio y septicemia.

• Falla cardiaca congestiva severa.

• Hipersensibilidad conocida a metformina.

• Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La seguridad de metformina en el embarazo no ha sido establecida. Debido a que información reciente sugiere que niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo se asocian a una mayor incidencia de anormalidades congénitas, este medicamento debe ser indicado evaluando su riesgo-beneficio. El uso de este producto durante el embarazo queda bajo el criterio del médico.

Lactancia: No se han realizado estudios en madres lactantes, sin embargo, se debe tener mucha cautela en estas pacientes, y se debe tornar una decisión entre suspender la lactancia o suspender el medicamento, tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre. El uso de este producto durante la lactancia queda bajo el criterio del médico.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Acidosis Láctica: En ocasiones se han asociado casos de acidosis láctica fatal al uso de biguanidas. Cuando ha ocurrido con metformina, en general se ha aceptado que la acidosis láctica se presentó en pacientes en los cuales estaba contraindicado el uso de metformina, particularmente en pacientes con disfunción renal.

Reacciones Gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales (diarrea, náusea, vómito, dolor abdominal, flatulencia y anorexia) son las reacciones más comunes con el uso de metformina. Estos síntomas habitualmente suelen ser transitorios y se resuelven de manera espontánea durante el tratamiento continuo. Pueden aparecer también sabor metálico y pérdida de peso. Si los pacientes padecen síntomas gastrointestinales una vez que se haya estabilizado el tratamiento, debe descartarse acidosis láctica.

Reacciones Hematológicas: La absorción de la vitamina B12 está disminuida durante el uso de metformina. La aparición de anemia megaloblástica es rara, sin embargo, 5 casos de anemia megaloblástica han sido reportados durante el tratamiento con metformina, y no se ha observado un aumento en la incidencia de neuropatía. Por lo tanto, los niveles de B12 séricos deben ser monitoreados adecuadamente o se debe evaluar la posibilidad de administrar vitamina B12 suplementaria vía parenteral de manera periódica.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios en ratas, conejos, perros y monos no mostraron ningún tipo de alteración teratogénica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

General: El uso concomitante de metformina con otros medicamentos que disminuyen la concentración de glucosa en sangre incrementa el riesgo de hipoglucemia, mientras que los medicamentos que aumentan la glucosa en sangre pueden disminuir el efecto de metformina.

Furosemida: La furosemida incrementa el Cmáx en plasma y sangre de metformina en 22% y el área bajo la curva (AUC) en sangre en 15%, sin algún cambio significativo en la depuración renal de la metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmáx y la AUC de furosemida son 31% y 12% más bajas, respectivamente, que cuando se administra sola, y la vida media disminuye en un 32%.

Alcohol: El alcohol puede aumentar el riesgo de acidosis láctica e hipoglucemia.

Otros: Algunos medicamentos presentan una tendencia a producir hipoglucemia y pueden conducir hacia una pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticoesteroides, fenotiazidas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores del canal de calcio e isoniacida.

Se debe tener mucho cuidado cuando se administra metformina junto con medicamentos que pueden disminuir la función renal.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La respuesta a todas las terapias antidiabéticas debe ser monitoreada mediante mediciones periódicas de glucosa plasmática en ayuno y niveles de hemoglobina glucosilada, con la meta de reducir estos niveles hacia el rango normal. Durante la titulación inicial de la dosis, la glucosa en ayuno puede ser utilizada para determinar la respuesta terapéutica. Posteriormente, tanto la glucosa en ayuno como la hemoglobina glucosilada deben ser monitoreadas.

Las mediciones de hemoglobina glucosilada pueden ser particularmente útiles para evaluar control glucémico a largo plazo.

Se deben realizar monitoreos iniciales y periódicos de las pruebas hematológicas (hemoglobina, hematócrito e índices de células rojas), y de la función renal (creatinina sérica), por lo menos una vez al año. Aunque la anemia megaloblástica ha sido raramente asociada a terapia con metformina, si se sospecha, se debe descartar deficiencia de vitamina B12.

PRECAUCIONES GENERALES:

General:

Monitoreo de función renal: Se sabe que la metformina es excretada substancialmente por vía renal, y el riesgo de acumulación de metformina y presentación de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal. Antes de iniciar terapia con metformina, y después por lo menos una vez al año, se debe valorar la función renal y corroborar que es normal.

Procedimientos quirúrgicos: La terapia con metformina debe ser suspendida temporalmente previo a cualquier procedimiento quirúrgico (exceptuando procedimientos menores que no se asocian a restricción de alimentos y líquidos), y no debe ser reiniciada hasta que el paciente haya restablecido la ingesta de alimentos, y la función renal se haya normalizado.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de metformina en el metabolismo del lactato, por lo cual se debe alertar a los pacientes en contra de una ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras se encuentre en tratamiento con metformina.

Disfunción hepática: Debido a que algunos casos de acidosis láctica han sido asociados con disfunción hepática, la metformina debe ser evitada, en general, en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Hipoglucemia: Bajo circunstancias normales de uso como monoterapia, metformina no produce hipoglucemia, pero pudiera ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado con un suplemento calórico adecuado, o durante su uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes (como sulfonilureas), o con etanol.

Uso Pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de metformina en pacientes pediátricos.

Advertencia:

Acidosis Láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero seria, que puede ocurrir por acumulación de metformina durante el tratamiento con la misma; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), pH sanguíneo disminuido, alteraciones electrolíticas con un aumento de la brecha aniónica (anión GAP), y una relación lactato/piruvato aumentada. Cuando el uso de metformina está implicado como la causa de la acidosis láctica, habitualmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina > 5 mcg/mL.

El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede disminuirse mediante un monitoreo regular de la función renal en los pacientes que están bajo tratamiento con metformina, y mediante el uso de la dosis mínima efectiva de metformina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: No existe una dosificación fija para el manejo de la hiperglucemia con metformina en la diabetes mellitus. La dosificación de metformina de liberación prolongada 500 mg debe ser individualizada en base a la respuesta y tolerancia del paciente. La meta de la terapia debe ser reducir los valores de glucosa plasmática en ayuno y hemoglobina glucosilada hasta cifras normales utilizando la dosis efectiva mínima, sea como monoterapia o en combinación.

La metformina debe ser administrada en dosis divididas junto con los alimentos, y se debe iniciar a dosis bajas, escalando gradualmente la dosis, con el objeto de disminuir las reacciones gastrointestinales y permitir identificar la dosis mínima requerida para el control adecuado de la glucemia del paciente.

La dosis inicial de metformina de liberación prolongada es 500 mg, una o dos veces al día, después de los alimentos. La dosis puede ser aumentada gradualmente hasta una dosis máxima de 2000 mg al día en dosis divididas. Si no se alcanza un control glucémico adecuado con la dosis máxima recomendada de metformina de liberación prolongada, se debe cambiar al paciente a metformina convencional y puede recibir hasta una dosis máxima de 2500 mg al día en dosis divididas. Durante el inicio del tratamiento y la titulación de la dosis, se deben utilizar mediciones frecuentes de glucosa plasmática en ayuno para evaluar la respuesta terapéutica a la metformina, y para identificar la dosis efectiva mínima para el paciente. Posteriormente, se deben medir los niveles de hemoglobina glucosilada a intervalos de aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento. Si no se obtiene un control glucémico adecuado y/u ocurre una falla secundaria durante la terapia de mantenimiento con metformina, el uso de terapia combinada con una sulfonilurea puede resultar en un control glucémico adecuado. Si ocurre una falla secundaria a la terapia combinada, el paciente puede ser considerado para terapia con insulina.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La metformina es dializable con una depuración de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para remover el acumulo del medicamento en pacientes en los cuales se sospecha sobredosis de metformina.

PRESENTACIONES: Caja con 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, o 100 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.

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farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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