FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Espironolactona 100 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Espironolactona está indicada para lo siguiente:

• Hipertensión esencial.

• Tratamiento preoperatorio a corto plazo de pacientes con hiperaldosteronismo primario.

• Insuficiencia cardiaca congestiva (sola o en combinación con terapia estándar), incluyendo insuficiencia cardiaca severa (NYHA Clase III-IV) para incrementar la supervivencia y reducir el riesgo de hospitalización cuando es usada además en terapia estándar.

• Condiciones en las cuales puede estar presente el hiperaldosteronismo primario, incluyendo cirrosis hepática acompañada de edema y/o ascitis, síndrome nefrótico y otras condiciones edematosas (solas o en combinación con terapia estándar).

• Hipocalemia/hipomagnesemia inducida por diuréticos como tratamiento concomitante.

• Establecimiento de un diagnóstico de hiperaldosteronismo primario.

• Manejo de hirsutismo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: La espironolactona se metaboliza rápida y extensamente. Los productos que contienen azufre son los metabolitos predominantes y se piensa que son los principales responsables, junto con la espironolactona, de los efectos terapéuticos del fármaco. Los siguientes datos farmacocinéticos se obtuvieron de 12 voluntarios sanos luego de la administración de 100 mg de espironolactona al día por 15 días. Al 15o día, la espironolactona se dio inmediatamente después de un desayuno bajo en grasa y luego se extrajo la muestra de sangre.

No se conoce la actividad farmacológica de los metabolitos de la espironolactona en la especie humana. No obstante, en la rata adrenalectomizada las actividades antimineralocorticoides de los metabolitos canrenona (C), 7-α-(tiometil) espirolactona (TMS) y 6-ß-hidroxi-7-α-(tiometil) espirolactona (HTMS), con respecto a la espironolactona, fueron de 1.10, 1.28, y 0.32, respectivamente. Con respecto a la espironolactona, sus afinidades de unión a los receptores de aldosterona en cortes de riñón de rata fueron de 0.19, 0.86, y 0.06, respectivamente.

En humanos, las potencias de TMS y 7-α-tiospirolactona para invertir los efectos del mineralocorticoide sintético, fludrocortisona, en la composición de electrolitos urinarios fue de 0.33 y 0.26, respectivamente, con respecto a la espironolactona. Sin embargo, debido a que las concentraciones de estos esteroides en el suero no fueron determinadas, su absorción incompleta y/o metabolismo de primer paso no pudieron ser descartados como una razón de sus reducidas actividades in vivo.

La espironolactona y sus metabolitos se encuentran unidos en más de 90% a las proteínas plasmáticas. Los metabolitos son excretados principalmente en la orina y en segundo lugar por la bilis.

El efecto de los alimentos sobre la absorción de la espironolactona se valoró en un estudio de dosis única en nueve voluntarios sanos libres de fármaco. El alimento aumentó la biodisponibilidad de la espironolactona sin metabolizar en casi 100%. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: La espironolactona es un antagonista farmacológico específico de la aldosterona que actúa principalmente a través de la unión competitiva con los receptores en el lugar de intercambio de sodio-potasio dependiente de la aldosterona en el túbulo contorneado distal. La espironolactona causa un aumento en la cantidad de sodio y agua que son excretadas, mientras el potasio es retenido. La espironolactona actúa como un diurético y como un antihipertensivo por medio de este mecanismo. Puede administrarse sola o con otros agentes diuréticos que actúan más proximalmente en el túbulo renal.

Actividad antagonista de la aldosterona: El aumento de los niveles del mineralocorticoide aldosterona se encuentra presente en el hiperaldosteronismo primario y secundario. Los estados edematosos en los cuales el aldosteronismo secundario suele estar involucrado incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome nefrótico. Al competir con la aldosterona por los sitios receptores, la espironolactona brinda un tratamiento efectivo para el edema y ascitis que acompañan a esos padecimientos en estas condiciones. La espironolactona contrarresta el aldosteronismo secundario inducido por la disminución de volumen y la pérdida asociada de sodio causada por la terapia diurética activa.

La espironolactona es eficaz para bajar la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con hiperaldosteronismo primario. También es eficaz en casi todos los casos de hipertensión esencial, a pesar del hecho de que la secreción de aldosterona puede estar dentro de los límites normales en la hipertensión esencial benigna.

No se ha demostrado que la espironolactona eleve el ácido úrico sérico, precipite ataques de gota, o altere el metabolismo de los carbohidratos.

Insuficiencia cardiaca grave: RALES (por sus siglas en inglés) fue un estudio multinacional, doble ciego en 1663 pacientes con una fracción de eyección de ≤ 35%, antecedentes de insuficiencia cardiaca Clase IV de la NYHA dentro de los 6 meses anteriores e insuficiencia cardiaca Clases III-IV en el momento de la asignación aleatoria. Se exigió que todos los pacientes estuvieran tomando un diurético de asa y, si lo toleraban, un inhibidor de la ECA. Se excluyeron los pacientes que tenían una creatinina sérica inicial de > 2.5 mg/dL o un aumento reciente de 25% o un potasio sérico inicial de > 5.0 mEq/L. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente 1:1 a espironolactona 25 mg por vía oral una vez al día o placebo idéntico. A los pacientes que toleraron 25 mg una vez al día se les aumentó la dosis hasta 50 mg una vez al día según indicación clínica. Los pacientes que no toleraron 25 mg una vez diariamente recibieron una disminución de la dosis a 25 mg en días alternos. El objetivo primario del RALES fue el tiempo hasta la muerte por todas las causas. El estudio RALES se terminó anticipadamente, después de un seguimiento promedio de 24 meses, porque se detectó un significativo beneficio sobre la mortalidad en un análisis interino programado. La espironolactona redujo el riesgo de muerte en 30% comparado con placebo (p < 0.001; intervalo de confianza de 95%, 18%-40%). La espironolactona redujo el riesgo de muerte cardiaca, sobre todo la muerte súbita primaria y la muerte por insuficiencia cardiaca progresiva en 31% comparada con placebo (p <0.001; intervalo de confianza de 95%, 18%-42%).

La espironolactona también redujo el riesgo de hospitalización por causas cardiacas (definidas como empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, angina, arritmias ventriculares o infarto de miocardio) en 30% (p < 0.001 intervalo de confianza de 95%, 18% a 41%). Los cambios en la clase NYHA fueron más favorables con la espironolactona en el grupo de espironolactona, la clase NYHA al final del estudio mejoró en 41% de los pacientes y empeoró en 38% comparado con placebo donde hubo mejoría en 33% y empeoramiento en 48% (p < 0.001).

CONTRAINDICACIONES: Espironolactona está contraindicada en pacientes con las siguientes características:

• Insuficiencia renal aguda, compromiso renal significativo, anuria

• Enfermedad de Addison

• Hipercalemia

• Hipersensibilidad a espironalactona

• Uso concomitante de esplerenona

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Espironolactona estuvo libre de efectos teratogénicos en ratones. Los conejos que recibieron espironolactona mostraron una tasa de concepción reducida, una tasa de resorción elevada y un menor número de nacimientos vivos. No se observaron efectos embriotóxicos en ratas a las que se les administraron dosis altas, pero se reportó de manera limitada la hipoprolactinemia relacionada con la dosis y peso disminuido de la próstata ventral y de la vesícula seminal en los machos, y una secreción aumentada de hormona luteinizante y aumento de peso de los ovarios y del útero en las hembras. Se reportó la feminización de los genitales externos de los fetos macho en otro estudio en ratas.

No hay estudios en mujeres embarazadas. La espironolactona debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Canrenona, un metabolito principal (y activo) de espironolactona, aparece en la leche materna humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial desconocido de los efectos adversos en el bebé que está lactando, se debe tomar una decisión acerca de dejar la lactancia o dejar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han reportado los siguientes eventos adversos en asociación con el tratamiento con espironolactona:

Tabla 1. Reacciones adversas al medicamento

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Se ha demostrado que la espironolactona administrada por vía oral es tumorigénica en estudios donde se administra en la dieta en ratas, manifestándose sus efectos de proliferación en los órganos endócrinos y el hígado. En un estudio de 18 meses de duración en que se usaron dosis de cerca de 50, 150 y 500 mg/kg/día de espironolactona, se detectaron aumentos estadísticamente significativos en los adenomas benignos de la tiroides y los testículos y, en ratas macho, un aumento relacionado con la dosis en los cambios proliferativos en el hígado (incluido hepatocitomegalia y nódulos hiperplásicos). En estudios de 24 meses en los que se administró a ratas dosis de cerca de 10, 30, 100 y 150 mg/kg/día de espironolactona, el intervalo de efectos proliferativos incluyó aumentos significativos en adenomas hepatocelulares y tumores de células intersticiales del testículo en los machos, y aumentos significativos en adenomas y carcinomas de células foliculares de tiroides en ambos sexos. También hubo un aumento estadísticamente significativo en los pólipos estromales benignos del endometrio uterino en las hembras.

Una incidencia relacionada con la dosis (por encima de 30 mg/kg/día) de leucemia mielocítica se observó en ratas a las que se les administraron dosis diarias de canrenoato de potasio (un compuesto químicamente parecido a la espironolactona y cuyo metabolito primario, la canrenona, también es un producto principal de la espironolactona en la especie humana) durante un periodo de 1 año. En estudios de 2 años en ratas, la administración oral de canrenoato de potasio se asoció con leucemia mielocítica y tumores hepáticos, tiroideos, testiculares y mamarios.

Ni la espironolactona ni el canrenoato de potasio tuvieron efectos mutagénicos en pruebas en las que se usaron bacterias o levaduras. En ausencia de activación metabólica, no se ha demostrado que la espironolactona o el canrenoato de potasio sean mutagénicos en pruebas in vitro en mamíferos. En presencia de activación metabólica, se ha informado que la espironolactona es negativa en algunas pruebas de mutagenicidad en mamíferos in vitro y no concluyente (pero ligeramente positiva) para mutagenicidad en otras pruebas en mamíferos in vitro. En presencia de activación metabólica, el canrenoato de potasio ha demostrado dar un resultado positivo en la prueba de mutagenicidad en algunos mamíferos en pruebas in vitro, no ha sido concluyente en otros, y ha sido negativa en otros.

En un estudio de reproducción en tres camadas en las cuales las ratas hembra recibieron las dosis de 15 y 50 mg/kg/día de espironolactona en la alimentación, no se presentaron efectos sobre el apareamiento y la fertilidad, pero hubo un pequeño aumento en la incidencia de cachorros mortinatos con 50 mg/kg/día. Cuando se inyectó a ratas hembra (100 mg/kg/día durante 7 días, i.p.), se encontró que la espironolactona aumentó la duración del ciclo estral durante el tratamiento e indujo un ciclo constante durante un periodo de observación de 2 semanas después del tratamiento. Estos efectos se asociaron con un retardo del desarrollo de los folículos ováricos y una reducción de los niveles circulantes de estrógenos, lo cual se esperaría que afectara el apareamiento, la fertilidad y la fecundidad. La espironolactona (100 mg/kg/día), administrada i.p. a ratones hembra durante un periodo de cohabitación de 2 semanas con machos no tratados, redujo el número de ratones apareados que concibieron (se demostró que el efecto fue causado por una inhibición de la ovulación) y se redujo el número de embriones implantados en las ratonas que quedaron preñadas (se demostró que el efecto fue causado por una inhibición de la implantación), y con 200 mg/kg, también aumentó el periodo de latencia hasta el apareamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El uso concomitante de espironolactona con medicamentos conocidos por causar hipercalemia puede provocar hipercalemia severa (betabloqueantes, heparinas, trimetoprim/sulfametoxazol).

La espironolactona puede tener un efecto aditivo cuando se administra concomitantemente con otros diuréticos y agentes antihipertensivos. Podría ser necesario reducir la dosis de estos fármacos cuando se agregue espironolactona al régimen de tratamiento.

La espironolactona reduce la capacidad de respuesta vascular a norepinefrina. Se debe tener cuidado en el manejo de pacientes sometidos a anestesia mientras estén siendo tratados con espironolactona.

Se ha demostrado que espironolactona aumenta la vida media de digoxina.

Se ha demostrado que los fármacos antiinflamatorios no esteroides como el ácido acetilsalicílico, indometacina y ácido mefenámico pueden atenuar la eficacia natriurética de los diuréticos a partir de la inhibición de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas y que atenúan el efecto diurético de espironolactona.

La espironolactona incrementa el metabolismo de antipirina.

La espironolactona puede interferir con los ensayos de las concentraciones plasmáticas de digoxina.

La acidosis metabólica hipercalemia se ha reportado en pacientes a los que se les administra espironolactona de manera simultánea con cloruro de amonio o colestiramina. La coadministración de espironolactona con carbenoxolona puede resultar en una eficacia disminuida de cualquiera de los agentes.

La espironolactona se une al receptor de andrógenos y puede aumentar los niveles de antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) en pacientes con cáncer de próstata tratados con abiraterona.

Fenazona, litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Han aparecido en la literatura varios reportes de posible interferencia por espironolactona con radioinmunoensayo de digoxina, o sus metabolitos. Ni el alcance ni el potencial clínico de importancia de la interferencia han sido debidamente establecidos.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso concomitante de espironolactona con otros diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas de angiotensina II, bloqueadores de aldosterona, heparina, heparina de bajo peso molecular u otras condiciones o medicamentos conocidos por causar hipercalemia, suplementos de potasio, una dieta rica en potasio, o sustitutos de sal que contengan potasio, pueden conducir a hipercalemia severa.

Se recomienda la estimación periódica de los electrolitos séricos debido a la posibilidad de hipercalemia, hiponatremia y posible elevación temporal del nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) sobre todo en pacientes geriátricos y/o pacientes con función renal o hepática deteriorada preexistente.

Se ha reportado que ocurre somnolencia y mareo en algunos pacientes. Se recomienda precaución cuando se maneja u opera maquinaria hasta que la respuesta al tratamiento inicial se haya determinado.

Se ha reportado que ocurre acidosis metabólica hiperclorémica reversible, normalmente en asociación con hipercalemia, en algunos pacientes con cirrosis hepática descompensada, aun cuando la función renal sea normal.

Hipercalemia en pacientes con insuficiencia cardiaca severa: La hipercalemia puede ser fatal. Es crítico el monitoreo y manejo de potasio sérico en pacientes con insuficiencia cardiaca severa que reciben espironolactona. Se debe evitar el uso de otros diuréticos ahorradores de potasio. Se debe evitar el uso de suplementos orales de potasio en pacientes con potasio sérico > 3.5 mEq/L. Se recomienda el monitoreo de potasio y creatinina una semana después del inicio o incremento de la dosis de espironolactona mensualmente durante los tres primeros meses, luego trimestralmente durante un año y después cada 6 meses. Se debe descontinuar o interrumpir el tratamiento cuando el potasio sérico sea > 5 mEq/L o la creatinina sérica sea > 4 mg/dL (Ver sección Dosis y vía de administración, Insuficiencia cardiaca severa en conjunto con el tratamiento estándar [NYHA Clase III-IV, New York Heart Association, por sus siglas en inglés]).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para adultos, la dosis diaria puede administrarse en dosis divididas o como una dosis diaria única.

Hipertensión esencial: La dosis usual en adultos es de 50 mg/día a 100 mg/día, que para casos difíciles o severos puede aumentar gradualmente a intervalos de 2 semanas hasta 200 mg/día. El tratamiento debe continuarse por lo menos 2 semanas para asegurar una respuesta adecuada al tratamiento. La dosis debe ajustarse según sea necesario.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Se recomienda una dosis inicial diaria de 100 mg de espironolactona administrada una vez o en dosis divididas, pero puede ir de 25 mg a 200 mg diariamente. La dosis de mantenimiento debe determinarse individualmente.

Insuficiencia cardiaca severa en conjunto con tratamiento estándar (Clase III-IV NYHA): Con base en el estudio aleatorizado de evaluación de Aldactone (RALES), el tratamiento de espironolactona en conjunto con tratamiento estándar debe de iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día en pacientes con potasio sérico ≤ 5.0 mEq/L y creatinina sérica < 2.5 mg/dL. A los pacientes que toleraron 25 mg una vez al día se les puede incrementar su dosis a 50 mg una vez al día como se indica clínicamente. Los pacientes que no toleraron 25 mg una vez al día, pueden reducir su dosis a 25 mg cada tercer día (Ver sección Precauciones generales: Hipercalemia en pacientes con insuficiencia cardiaca severa, para asesoramiento sobre la monitorización del potasio sérico y la creatinina sérica).

Edema por cirrosis: Si la relación Na+/K+ es mayor de 1.0, la dosis usual en adultos es de 100 mg/día. Si la relación es menor de 1.0, la dosis usual en adultos es de 200 mg/día a 400 mg/día. La dosis de mantenimiento debe determinarse individualmente.

Edema por síndrome nefrótico: La dosis usual en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día. No se ha demostrado que la espironolactona afecte al proceso patológico básico, y su uso se aconseja sólo si otro tratamiento no es efectivo.

Edema en niños: La dosis inicial es de 3 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. La dosificación debe ajustarse con base a la respuesta y la tolerancia. Si es necesario se puede preparar una suspensión pulverizando las tabletas de Aldactone con unas cuantas gotas de glicerina y agregando jarabe de cereza. Tal suspensión es estable por 1 mes cuando se refrigera.

Hipocalemia/hipomagnesemia: 25 mg a 100 mg diarios pueden ser útiles en el tratamiento de hipocalemia y/o hipomagnesemia inducida por diuréticos cuando los suplementos orales de potasio y/o magnesio son considerados como inadecuados.

Diagnóstico y tratamiento del hiperaldosteronismo primario: Espironolactona puede emplearse como medida diagnóstica inicial para proporcionar evidencia presuntiva de hiperaldosteronismo primario mientras los pacientes estén bajo una dieta normal.

Prueba larga: Dosis diaria en adultos de 400 mg por 3 a 4 semanas.

La corrección de la hipocalemia y la hipertensión proporciona evidencia presuntiva o el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario.

Prueba corta: Dosis diaria en adultos de 400 mg por 4 días. Si el potasio sérico aumenta durante la administración de espironolactona, pero cae cuando se deja de tomar espironolactona, se debe considerar un diagnóstico presuntivo de hiperaldosteronismo primario.

Tratamiento Preoperatorio a corto plazo del hiperaldosteronismo primario: Después de que se ha establecido el diagnóstico de hiperaldosteronismo mediante procedimientos de prueba más definitivos, la espironolactona puede administrarse en dosis diarias de 100 mg a 400 mg en preparación para cirugía. Para pacientes que no son considerados candidatos para la cirugía, la espironolactona puede emplearse para la terapia de mantenimiento a largo plazo a la dosis efectiva más baja determinada para el paciente individual.

Manejo del hirsutismo: La dosis usual es de 100 mg/día a 200 mg/día, de preferencia dividiendo la dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis aguda puede manifestarse mediante náusea, vómito, somnolencia, confusión mental, salpullido maculopapular o eritematoso, o diarrea. Puede ocurrir desequilibrio electrolítico y deshidratación. No hay un antídoto específico. El uso de espironolactona debe suspenderse y restringir la ingestión de potasio (incluyendo las fuentes provenientes de la dieta).

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para profesionales de la salud. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

mex.aereporting@pfizer.com o a la

línea Pfizer 800 401 2002.

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