FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene: Melfalán 2 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ALKERAN® está indicado en el tratamiento del mieloma múltiple y el adenocarcinoma ovárico avanzado; ALKERAN® tabletas también puede emplearse en el tratamiento del carcinoma de mama, ya sea administrado solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos tiene un importante efecto terapéutico en una proporción de pacientes con carcinoma avanzado de mama. Se indica también en algunos casos de policitemia vera.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

La absorción del melfalán es altamente variable con respecto tanto a la primera aparición del medicamento en plasma como a la concentración máxima en plasma. En estudios acerca de la biodisponibilidad absoluta del melfalán, varió del 56 al 85%.

En un estudio de 18 pacientes a quienes se les administró melfalán a la dosis de 0.2 a 0.25 mg/kg peso corporal, por vía oral, la máxima concentración plasmática (rango 87 a 350 ng/mL) se alcanzó de 0.5 a 2.0 hrs.

La administración del melfalán inmediatamente después de comer, prolonga el tiempo necesario para lograr la concentración plasmática máxima y reduce el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo en un porcentaje entre 39 y 54%.

Distribución:

El melfalán se une moderadamente a las proteínas del plasma en un porcentaje que oscila del 69 al 78%. Hay evidencia de que la unión a proteínas es lineal en el rango de las concentraciones plasmáticas usualmente alcanzadas con la dosis, pero la unión se torna dependiente de la concentración cuando se utilizan dosis más elevadas. La albúmina sérica es la mayor proteína a la que se une y cuenta por el 55-60%, el 20% se une a la α1-ácido glicoproteína. Adicionalmente los estudios de la unión a proteínas del melfalán han revelado la existencia de un componente atribuible a la "reacción de alquilación" con las proteínas plasmáticas.

El melfalán muestra una capacidad de penetración limitada por la barrera hematoencefálica. Varios investigadores han tomado muestras del líquido cefalorraquídeo y no encontraron niveles medibles del melfalán. Concentraciones menos del 10% de las plasmáticas se encontraron en un solo estudio de dosis elevadas en niños.

Metabolismo:

Los datos de metabolismo in vivo e in vitro sugieren una degradación espontánea más que un metabolismo enzimático, como el mayor determinante de la vida media en el hombre.

Eliminación:

En 13 hombres a quienes se les administró melfalán oral a la dosis de 0.6 mg/kg peso, la vida media plasmática de eliminación terminal fue de 90 + 57 minutos, con el 11% de la droga recuperada en orina en un lapso de 24 horas.

En 18 pacientes a quienes se les administró de 0.2 a 0.25 mg/kg peso por vía oral, la vida media de eliminación fue de 1.12 + 0.15 h.

Poblaciones especiales de pacientes:

Insuficiencia renal: El aclaramiento del melfalán puede retrasarse en la falla renal (ver dosis y administración, precauciones generales).

Senilidad: No hay correlación entre la edad y el aclaramiento de melfalán o en la vida media de eliminación.

Farmacodinamia:

Melfalán es un agente alquilante bifuncional. La formación de intermediarios carbono de cada uno de los dos grupos bis-2-cloroetilo, hace posible la alquilación a través de enlaces covalentes con la 7-nitrógeno de la guanina del DNA, ligando cruzadamente dos cadenas de DNA y de este modo, evita la replicación celular.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad previa al Melfalán, embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Como para todos los tratamientos citotóxicos, deben tomarse las precauciones anticonceptivas adecuadas cuando uno de los miembros de la pareja esté en tratamiento con ALKERAN®.

El uso del melfalán en mujeres embarazadas debe evitarse hasta donde sea posible, particularmente en el primer trimestre del embarazo. Cualquier riesgo potencial al feto debe ser balanceado con el beneficio esperado para la madre.

Lactancia:

Las madres que reciben ALKERAN® no deben lactar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Para este producto no existe documentación clínica reciente que pueda ser utilizada como sustento para determinar la frecuencia de los eventos adversos. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia dependiendo de la indicación, dosis recibida y combinaciones de otros agentes terapéuticos.

La siguiente forma convencional se ha utilizado para la clasificación:

Muy comunes > 1/10, comunes > 1/100 y < 1/10, no comunes > 1/1 000 y < 1/1 00, raros > 1/10 000 y < 1/1 000 y muy raros < 1/10 000.

Alteraciones hematológicas y del sistema linfático: Muy comunes: Depresión de la médula ósea que origina leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Raras: Anemia hemolítica.

Alteraciones del sistema inmune:

Raras: Reacciones aIérgicas (ver piel y tejidos subcutáneo).

Las reacciones alérgicas al melfalán tales como urticaria, edema, eritema (rash) y choque anafiláctico se han reportado no comúnmente, después de una dosis inicial o subsecuente, particularmente después de la administración IV.

Raramente se ha reportado paro cardiaco asociado a tales eventos.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: Raras: Neumonitis intersticial y fibrosis pulmonar (incluyendo casos fatales).

Alteraciones gastrointestinales:

Muy comunes: Náusea, vómito y diarrea; estomatitis a dosis elevadas.

Raras: Estomatitis a dosis convencionales.

Los efectos gastrointestinales tales como la náusea y el vómito se han reportado hasta en el 30% de los pacientes que reciben dosis convencionales por vía oral de melfalán.

Alteraciones hepatobiliares:

Raras: Alteraciones hepáticas que oscilan desde alteraciones en las pruebas de función hepática hasta manifestaciones clínicas de hepatitis e ictericia.

Piel y tejidos subcutáneos:

Muy comunes: Alopecia a dosis elevadas.

Comunes: Alopecia a dosis convencionales.

Raras: Eritema maculopapular y prurito.

Alteraciones renales y urinarias:

Comunes: Se ha reportado elevación temporal y significativa de la urea sanguínea en las etapas iniciales del tratamiento con melfalán en pacientes con mieloma e insuficiencia renal.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Melfalán, al igual que otros agentes alquilantes, es un agente leucemógeno en el hombre. Existen reportes de leucemia aguda después de tratamientos prolongados con melfalán, indicado para enfermedades tales como la amiloidosis, melanoma maligno, mieloma múltiple, macroglobulimia, síndrome de aglutinina fría y cáncer ovárico.

Una comparación de pacientes con cáncer ovárico que recibieron agentes alquilantes con aquellos que no recibieron estos agentes, no mostró que el uso de agentes alquilantes incrementara significativamente el riesgo de leucemia.

El uso de agentes alquilantes se ha relacionado con el desarrollo de una segunda malignidad primaria (SPM). En particular, el melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona y, en menor grado, con talidomida y prednisona, se han asociado con el aumento de riesgo de SPM sólido en pacientes mayores con mieloma múltiple recién diagnosticado.

Las características de los pacientes (por ejemplo, edad, etnicidad), indicación primaria y modalidades de tratamiento (por ejemplo, radioterapia, trasplante), así como los factores de riesgo ambientales (por ejemplo, tabaquismo) deberán evaluarse antes de la administración de melfalán.

El riesgo leucemógeno debe ser equilibrado contra el beneficio terapéutico potencial cuando se considera el uso del melfalán.

Mutagénesis:

Se han observado aberraciones cromosómicas en pacientes tratados con ALKERAN®.

Teratogénesis:

El potencial teratogénico de ALKERAN® no se ha estudiado. Considerando sus propiedades mutagénicas y la similitud estructural a compuestos teratogénicos conocidos, es posible que el melfalán pueda causar defectos congénitos en la descendencia de pacientes tratados con el medicamento.

Anticoncepción:

Debido al aumento del riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes que reciben tratamiento con melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona, no se recomiendan las píldoras anticonceptivas orales combinadas. Si una paciente está actualmente usando anticonceptivos orales combinados, deberá cambiar a otro método anticonceptivo confiable (es decir, píldoras de progesterona inhibitorias de la ovulación, tales como desogestrel, método de barrera, etc.). El riesgo de tromboembolismo venoso continúa de 4 a 6 semanas después de suspender la anticoncepción oral combinada.

Se recomienda que los hombres que reciben tratamiento con melfalán no engendren descendencia durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y que realicen una consulta sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible como resultado del tratamiento con melfalán.

Efectos en la fertilidad:

ALKERAN® causa supresión de la función ovárica en pacientes premenopáusicas, lo que resulta en amenorrea en un número significativo de pacientes.

Hay evidencia de estudios en animales, sobre efectos adversos sobre la espermatogénesis. En consecuencia es posible que confirman que ALKERAN® cause esterilidad temporal o permanente en pacientes masculinos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Como se mencionó anteriormente, no se recomiendan las vacunas con organismos vivos en huéspedes inmunocomprometidos.

El ácido nalidíxico asociado a dosis altas de melfalán intravenoso ha causado muerte en niños, debidas a enterocolitis hemorrágica.

Se ha reportado insuficiencia renal en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea que fueron condicionados con altas dosis de melfalán intravenoso y quienes subsecuentemente recibieron ciclosporina para prevenir la enfermedad injerto contra huésped.

Eventos tromboembólicos:

El melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o en combinación con talidomida y prednisona o dexametasona se asocia con un aumento de riesgo de tromboembolismo venoso. La tromboprofilaxis deberá administrarse durante al menos los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombóticos adicionales. La decisión de tomar medidas profilácticas antitrombóticas deberá hacerse después de una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo subyacentes de un paciente individual.

Si el paciente experimenta algún evento tromboembólico, el tratamiento debe interrumpirse y debe iniciarse la terapia de anticoagulación estándar. Una vez que el paciente se haya estabilizado en el tratamiento de anticoagulación y se haya manejado cualquier complicación del evento tromboembólico, el melfalán en combinación con lenalidomida y prednisona o talidomida y prednisona o dexametasona puede reiniciarse en la dosis original, dependiendo de la evaluación de riesgo-beneficio. El paciente deberá continuar la terapia de anticoagulación durante el curso del tratamiento con melfalán.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Vigilancia de biometría hemática ya que puede presentarse leucopenia, trombocitopenia y aplasia medular.

Los valores de las biometrías hemáticas deben continuar descendiendo después de suprimir el tratamiento, de manera que al primer signo de una disminución anormal de la cuenta leucocitaria o plaquetaria, el tratamiento deberá suspenderse temporalmente.

PRECAUCIONES GENERALES:

ALKERAN® es un agente citotóxico activo que sólo debe emplearse bajo la dirección de médicos experimentados en la administración de este tipo de agentes.

El manejo de las formulaciones de ALKERAN® debe seguir los lineamientos para el manejo de medicamentos citotóxicos.

Siempre y cuando la cobertura externa de la tableta esté intacta, no hay riesgo en el manejo de ALKERAN® tabletas. Las tabletas no se deben fraccionar.

La inmunización con organismos vivos tiene el potencial de causar infecciones en los huéspedes comprometidos. En consecuencia, este tipo de inmunizaciones no son recomendables.

Vigilancia:

Debido a que ALKERAN® es un potente agente mielosupresor, es esencial la monitorización con biometrías hemáticas para evitar mielosupresión excesiva y el riesgo de aplasia irreversible de la médula ósea. Las cuentas hemáticas pueden continuar descendiendo después del terminar un tratamiento con melfalán, así que a los primeros indicios de una caída anormal de leucocitos o plaquetas, el tratamiento debe suspenderse temporalmente.

ALKERAN® debe emplearse con precaución en pacientes que recientemente han sido sometidos a radio o quimioterapia, por un posible aumento en la mielotoxicidad.

Insuficiencia renal:

El aclaramiento renal de ALKERAN® puede reducirse en pacientes con daño renal, quienes también pueden tener supresión urémica de la médula ósea. Puede ser necesaria la reducción de la dosis y los pacientes deben vigilarse estrechamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

General:

ALKERAN® es un citotóxico de la clase general de los agentes alquilantes. Sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades malignas con estos medicamentos.

Ya que ALKERAN® es mielosupresor, son esenciales las biometrías hemáticas durante el tratamiento y la dosis deberá ajustarse en caso necesario (véase Precauciones y advertencias).

La absorción del fármaco después de la administración oral es variable. Es posible que sea necesario incrementar la dosis paulatinamente hasta que se observe mielosupresión, a fin de asegurar que se han alcanzado niveles potencialmente terapéuticos.

Mieloma múltiple:

La dosis convencional del tratamiento oral es de 0.15 mg/Kg/día en dosis divididas por espacio de 4 días, repitiéndola en intervalos de 6 semanas. Sin embargo, numerosos esquemas se han utilizado y debe consultarse la literatura científica para más detalles.

La administración oral de ALKERAN® y prednisona es más efectiva que ALKERAN® solo. La combinación es usualmente administrada en forma intermitente. La prolongación del tratamiento por más de un año no parece mejorar los resultados.

Adenocarcinoma ovárico avanzado:

Un régimen usual es de 0.2 mg/kg/día, vía oral, durante 5 días; este se repite cada 4-8 semanas o tan pronto como la cuenta de sangre periférica se ha recuperado. Carcinoma de mama:

Se recomienda administrar 0.15 mg/kg o de 6 mg/m2 de superficie corporal/día durante 5 días, repetido cada seis semanas, después de lo cual se administran. La dosis se disminuye si se observa toxicidad a la médula ósea. Policitemia vera rubra:

Para inducción de la remisión, la dosis normal es de 6-10 mg/día durante 5-7 días, después de los cuales se administran 2-4 mg/día hasta alcanzar un control satisfactorio de la enfermedad. El tratamiento de mantenimiento es a dosis de 2-6 mg, una vez a la semana. Durante el tratamiento de mantenimiento es esencial un cuidadoso control hematológico, ajustando o suspendiendo la dosis de acuerdo con los resultados de las biometrías hemáticas frecuentes, ya que en dosis continuas puede presentarse mielosupresión severa. Niños:

En pocas ocasiones se indica melfalán en niños y no se han establecido las dosis recomendadas.

Uso en ancianos:

Aunque en este grupo etario se utiliza frecuentemente la dosis convencional de los adultos, no hay información específica sobre el uso de ALKERAN® en pacientes seniles.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal:

Los datos farmacocinéticos actualmente disponibles no justifican recomendar reducir la dosis en forma absoluta por vía oral, pero puede ser prudente utilizar inicialmente una dosis reducida, hasta que se establezca la tolerancia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los efectos gastrointestinales, incluyendo náusea, vómito y diarrea, son los signos más probables de la sobredosificación oral aguda.

El principal efecto tóxico es aplasia medular con leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Si es necesario se deben practicar medidas generales de soporte, si fuera necesaria la transfusión sanguínea y plaquetaria, junto con agentes antiinfecciosos y el uso de factores de crecimiento hematológico.

No existe antídoto específico. El cuadro hematológico debe monitorearse estrechamente durante cuando menos cuatro semanas después de la sobredosis, hasta que haya evidencia de recuperación.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 25 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en refrigeración entre 2 y 8 ºC.

Consérvese el frasco bien cerrado.

No se congele.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo o la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y/o

farmacovigilancia@aspenlatam.com y al teléfono:

800 8496 530.

Hecho en Alemania por:

Excella GmbH & Co. KG.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Alemania.

Para:

Aspen Pharma Pty Ltd

286-302 Frankston-Dandenong Road,

Dandenong South VIC 3175, Australia.

Almacenado, Importado y Distribuido por:

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Carretera México-Querétaro km 30, Park III, Nave 1,

Col. San Martín Obispo, C.P. 54769, Cuautitlán lzcalli, México, México.

Reg. Núm: 62511 SSA IV

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