FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El alopurinol es un análogo estructural de la hipoxantina. La reducción de los niveles de ácido úrico sérico y urinario se realiza mediante la inhibición de la enzima xantin oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y ésta a ácido úrico. El alopurinol es metabolizado a su análogo correspondiente de xantina, oxipurinol, el cual es también un inhibidor de la xantin oxidasa. La acción del alopurinol en el bloqueo de la formación de uratos difiere de la de los agentes uricosúricos, los cuales disminuyen el nivel de ácido úrico en suero mediante el incremento de la excreción urinaria de ácido úrico.

1. Tratamiento de gota, ya sea primaria o secundaria a hiperuricemia, que ocurre en discrasias sanguíneas y su terapia.

2. Tratamiento de nefropatía primaria o secundaria por ácido úrico, con o sin signos de gota.

3. Profilácticamente, para prevenir la disposición de uratos en tejidos o cálculos renales en pacientes con leucemia, linfomas u otros padecimientos malignos que reciben tratamiento antineoplásico (radiación o drogas citotóxicas) que pueden inducir incremento de los niveles de uricemia. También en la terapia y profilaxis de nefropatía aguda por uratos y daño renal resultante en pacientes con enfermedades neoplásicas, quienes son particularmente susceptibles a hiperuricemia y formación de cálculos de ácido úrico (especialmente después de terapia radiactiva o uso de agentes antineoplásicos).

4. Prevención de la ocurrencia y recurrencia de cálculos o gravas de ácido úrico y litiasis renal por calcio en pacientes con hiperuricemia y/o hiperuricosuria.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La absorción oral del alopurinol ha sido reportada en varios estudios en humanos. Con dosis orales únicas, las concentraciones plasmáticas pico de alopurinol se presentan después de 1 hora.

El oxipurinol es detectado en plasma a los 15 minutos, y las concentraciones plasmáticas pico se observan después de 3 a 4 horas.

La distribución tisular de alopurinol no ha sido reportada en humanos. Los estudios han demostrado que la xantin oxidasa está presente en el citoplasma de las células endoteliales de capilares con la máxima actividad en hígado y la mucosa intestinal. Debido a que ambos, alopurinol y oxipurinol, son sustratos de la enzima, se ha sugerido que el alopurinol puede estar presente en concentración máxima en estos tejidos. Se ha reportado que en el hombre, el volumen aparente de distribución es de aproximadamente 1.6 L/kg, lo que sugiere una relativamente extensa captación por los tejidos.

Se ha encontrado que es despreciable el enlace del alopurinol y oxipurinol a las proteínas plasmáticas.

Un estudio ha demostrado una limitada captación de alopurinol en el fluido cerebroespinal. No hay información disponible sobre las concentraciones de alopurinol en los tejidos fetales y placenta. Sin embargo, se ha encontrado una distribución de estos compuestos en la leche materna.

Estudios en animales y humanos han demostrado que el alopurinol es rápidamente convertido a oxipurinol mediante la xantin oxidasa. En sujetos normales, la proporción de alopurinol a oxipurinol es aproximadamente 1:10. En pacientes con xantinuria, la proporción aumentó a 24:1. Aunque el alopurinol y el oxipurinol son potentes inhibidores de la xantin oxidasa, la conversión de alopurinol a oxipurinol no se alteró significativamente por la terapia crónica de la droga en pacientes con linfoma. De esta forma, se ha postulado que la conversión de alopurinol a oxipurinol puede proceder a través de al menos dos vías metabólicas: una conversión por xantin oxidasa y una vía alterna.

La conversión de alopurinol y oxipurinol a sus respectivos ribonucleótidos mediante la vía de salvamento de las purinas ha sido demostrada en el hombre. Estos nucleótidos pueden ser fácilmente identificados en la orina de sujetos normales y pacientes con gota.

En los humanos, el alopurinol es rápidamente eliminado del plasma en parte por la pronta eliminación en la orina, pero principalmente debido a una extensa conversión a oxipurinol. Aproximadamente, 20% de alopurinol ingerido es excretado en las heces. Se ha reportado una recuperación de 81% de alopurinol, después de la administración oral de 300 mg de la droga, consistente en oxipurinol principalmente (244 ± 14.5 mg/24 horas) y de alopurinol (24 ± 15 mg/24 horas). Otros también reportaron que únicamente 10% de la dosis única de alopurinol o aproximadamente 30% de la droga administrada, durante la medicación a largo plazo, fue excretada de forma inalterada en la orina. La vida media en plasma para el alopurinol varía de 0.5 a 1 hora.

A diferencia del alopurinol, pero similar al ácido úrico, el oxupurinol es reabsorbido por los túbulos, ya que su depuración renal es mucho menor que la proporción de filtración glomerular en el hombre. Se ha reportado que la vida media del alopurinol en plasma varía de 18 a 30 horas. Estudios sobre la eliminación de alopurinol 14C en pacientes con gota demostraron que el alopurinol tiene una vida media corta con una rápida conversión a oxipurinol. Éste fue lentamente eliminado del suero con una lenta proporción de depuración renal de 12 a 25 ml/min. La lenta proporción de depuración renal puede influir en el prolongado t1/2 del oxipurinol.

CONTRAINDICACIONES: El alopurinol no debe ser administrado a pacientes sensibles al alopurinol o que hayan desarrollado una reacción severa a este fármaco. El alopurinol está contraindicado en madres lactantes y en niños (excepto en aquellos con hiperuricemia secundaria a un proceso maligno).

El alopurinol debe ser descontinuado a los primeros indicios de salpullido debido a que éste puede ser seguido, en algunos casos, por reacciones de hipersensibilidad más severas (véase Reacciones secundarias y adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se recomienda el uso de alopurinol durante el embarazo, a no ser que a juicio del médico los beneficios potenciales excedan el riesgo para el feto. El alopurinol no debe ser administrado a niños, con la excepción de aquellos con hiperuricemia secundaria a un proceso maligno o con síndrome de Lesch-Nyhan, debido a que la seguridad y efectividad no ha sido establecida en otras condiciones.

El alopurinol y oxipurinol han sido detectados en la leche de una madre que estaba recibiendo alopurinol. Por lo tanto, el alopurinol debe ser usado con precaución en mujeres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Debido a la recurrencia ocasional de somnolencia, se debe advertir a los pacientes que tengan precaución cuando intervengan en actividades donde estar alerta es indispensable.

Las siguientes son las reacciones más comunes, pueden ocurrir en cualquier tiempo durante el tratamiento: Pueden ser prurito, erupción maculopapular, algunas veces escamoso, algunas veces purpúrico y rara vez exfoliativo. Al salpullido le han seguido severas reacciones de hipersensibilidad. El alopurinol se debe retirar inmediatamente si se presenta salpullido. Después de la recuperación de las reacciones moderadas, el producto puede, si se desea, ser readministrado con precaución en dosis pequeñas (por ejemplo, 50 mg/día) e incrementarlas gradualmente. Si recurre el salpullido, el alopurinol debe ser retirado de forma permanente. Se han presentado reacciones asociadas con exfoliación, fiebre, escalofríos, náuseas y vómito, linfoadenopatía, artralgia y/o eosinofilia. Éstas se pueden presentar en cualquier momento durante el tratamiento. El alopurinol debe ser retirado inmediatamente y de forma permanente.

Los corticosteroides pueden ser benéficos para el alivio de dichas reacciones. Cuando se han presentado reacciones de hipersensibilidad generalizadas, usualmente también se han presentado alteraciones renales y/o hepáticas.

Se reportaron diarrea, dolor abdominal intermitente, náuseas y vómito. Los desórdenes gastrointestinales disminuyen si el alopurinol es tomado después de los alimentos. Existen reportes ocasionales de reducción en el número de elementos sanguíneos circulantes, incluyendo granulocitopenia y trombocitopenia, usualmente en asociación con desórdenes renales, hepáticos o en quienes han recibido medicamentos concomitantemente y que tienen potencial para producir estas reacciones.

Los siguientes efectos adversos han sido reportados ocasionalmente: fiebre, malestar general, dolor de cabeza, vértigo, somnolencia, alteración del sabor, necrosis hepática, hepatitis granulomatosa, pruebas de función hepática anormales, elevación en el BUN, hiperlipemia, alteración visual, cataratas, maculares, nefropatía, impotencia, diabetes mellitus, furunculosis, alopecia, hipertensión, hematuria, edema, neuritis periférica.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Existe un reporte de que una paciente femenina con gota, tratada con 100 mg de alopurinol tres veces al día durante todo el embarazo, procreó un niño sano. Sin embargo, no ha sido estudiado en detalle el efecto del alopurinol en fetos humanos y se recomienda que el alopurinol sea usado durante el embarazo únicamente cuando sea altamente necesario.

Ningún daño de fertilidad fue observado en ratas o conejos que recibieron hasta 20 veces la dosis humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En pacientes que reciben mercaptopurina (purinetol) o azatioprina (imuran), la administración concomitante de 300-600 mg de alopurinol por día requerirá una reducción de la dosis de aproximadamente un tercio a un cuarto de la dosis usual de mercaptopurina o azatioprina. El ajuste subsecuente de la dosis de mercaptopurina o azatioprina debe ser realizado con base en la respuesta terapéutica y a cualquier efecto tóxico.

La administración concomitante de un agente uricosúrico y alopurinol puede resultar en una reducción de la excreción de oxipurinas y en un incremento en la excreción de uratos, comparada con su excreción cuando se administra sólo alopurinol. Aunque la depuración renal de alopurinol es rápida, la del oxipurinol es lenta y paralela a la del ácido úrico, pero es mayor por un factor de 2 aproximadamente.

La depuración de oxipurinol es incrementada por los agentes uricosúricos y como consecuencia, la adición de un agente uricosúrico puede reducir el grado de inhibición de la xantin oxidasa por el oxipurinol. Sin embargo, tal combinación de terapias puede ser útil para alcanzar los niveles mínimos de ácido úrico, siempre que la carga total del ácido úrico en orina no exceda la competencia de la función renal del paciente. Se ha reportado que bajo condiciones experimentales el alopurinol prolonga la vida media del anticoagulante dicumerol. No ha sido establecido el significado clínico de esto, pero se debe tener en mente esta interacción cuando se administre alopurinol a pacientes que ya estén bajo terapia de anticoagulantes, por lo que se debe reevaluar el tiempo de coagulación. En condiciones en donde todos los uratos del cuerpo estén altamente incrementados, (por ejemplo, procesos malignos y su tratamiento; síndrome de Lesch-Nyhan), la reducción de formación de uratos por alopurinol es acompañada por un incremento relativo en las fracciones xantina e hipoxantina. En estas circunstancias, la concentración absoluta de xantina podría elevarse a un nivel que produzca deposición en el tracto urinario. Este riesgo puede ser minimizado mediante una hidratación adecuada para alcanzar diuresis máxima. La alcalinización, de considerable beneficio en relación con los cálculos de uratos, puede no ser tan buena en relación con los cálculos de xantina.

En presencia de alopurinol, puede existir competencia en los túbulos renales por la excreción de clorpropamida. Cuando la función renal es pobre, se puede incrementar el conocido riesgo de una prolongada actividad hipoglicémica de la clorpropamida si se administra concomitantemente alopurinol.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En todos los pacientes tratados con alopurinol se deben realizar pruebas periódicas de funcionamiento hepático.

Los pacientes con función renal o hepática alterada deben ser cuidadosamente observados durante las primeras etapas de administración de alopurinol; la administración debe suspenderse si aparecen incrementos en las anormalidades de las funciones renal o hepática.

PRECAUCIONES GENERALES: En cualquier momento durante el tratamiento se pueden presentar reacciones dérmicas que pueden ser pruríticas, maculopapulares y algunas veces descamativas.

El administrar alopurinol en pacientes que presenten insuficiencia renal puede conducir a retención del fármaco y/o sus metabolitos, con la consecuente prolongación de sus vidas medias plasmáticas. El uso de alopurinol en conjunto con salicilatos y agentes uricosúricos puede disminuir la actividad terapéutica del alopurinol.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos: El requerimiento diario total debe ser dividido en 1 a 3 dosis. Las dosis diarias de hasta e incluyendo 300 mg de alopurinol pueden ser tomadas una vez al día después de una comida. Dosis mayores deben ser administradas como dosis divididas de no más de 300 mg. Se debe remarcar que el alopurinol es generalmente mejor tolerado si se toma después de los alimentos.

Tratamiento de gota: La dosis de alopurinol varía con la severidad de la enfermedad. La dosis mínima efectiva es de 100 a 200 mg. El promedio es de 200 a 300 mg por día para pacientes con gota moderada, 400 a 600 mg por día para pacientes con gota tofácea moderadamente severa y 700 a 800 mg en condiciones severas. La dosis máxima recomendada es de 800 mg por día en pacientes con función renal normal. Debido a que el alopurinol y su metabolito son excretados únicamente por riñón, puede ocurrir la acumulación de la droga en alteración renal, consecuentemente la dosis de alopurinol debe ser reducida. Para una depuración de creatinina de 20 a 10 ml/min, la dosis de 200 mg de alopurinol es apropiada. Cuando la depuración de creatinina sea menor de 10 ml/min, la dosis diaria no debe exceder los 100 mg; con daño renal extremo (depuración renal de creatinina menor de 3 ml/min), también puede ser necesario alargar el intervalo entre las dosis.

Debido a que no se cuenta con un método simple para determinar las concentraciones sanguíneas de alopurinol, la cantidad correcta y frecuencia de dosificación para mantener el ácido úrico sérico dentro del rango normal se determina mejor usando el nivel de ácido úrico como índice. Una vez que se ha determinado la dosis diaria de alopurinol necesaria para mantener los niveles de ácido úrico deseados, se debe continuar con esa dosis hasta que el nivel de ácido úrico en suero indique un ajuste de la dosis. En los pacientes que están siendo tratados con agentes uricosúricos, colchicina y/o agentes antiinflamatorios, es aconsejable continuar con esta terapia mientras se ajusta la dosis de alopurinol hasta que se mantenga un nivel de ácido úrico sérico normal y libre de ataques agudos por varios meses. Si se desea, el paciente puede cambiar a una terapia exclusiva con alopurinol.

Para la prevención de nefropatía por ácido úrico durante la terapia vigorosa de enfermedades neoplásicas: Se aconseja el tratamiento con 600 a 800 mg/día durante dos o tres días previos a la quimioterapia o radioterapia, y se debe continuar el tratamiento a la dosis ajustada para el nivel de ácido úrico, hasta que no haya amenaza de hiperuricemia e hipouricemia. El tratamiento con alopurinol puede ser mantenido durante la terapia antimicótica como profilaxis de la hiperuricemia que puede surgir durante las crisis naturales de la enfermedad. En el tratamiento prolongado, 300 a 400 mg de alopurinol al día son usualmente suficientes para controlar el nivel sérico de ácido úrico. Es esencial que durante la terapia el volumen diario de orina sea de 2 litros o más, y es deseable una orina neutra o alcalina.

Profilaxis de litiasis cálcica renal: Para la prevención de cálculos recurrentes de calcio, la dosis inicial recomendada es de 200 a 300 mg al día como dosis individual o dividida. La terapia se debe continuar indefinidamente. Algunos pacientes han recibido dosis de mantenimiento de 200 a 3,000 mg diarios por más de 7 años. En algunos pacientes, la dosis de mantenimiento se puede reducir de 100-200 mg diarios.

Niños (6-10 años de edad): Para el tratamiento de hiperuricemia secundaria asociada con malignidades y en el síndrome de Lesch-Nyhan, el alopurinol se debe administrar en dosis de 10 mg/kg/día. Se debe evaluar la respuesta después de 48 horas aproximadamente, mediante el monitoreo de los niveles de ácido úrico en suero y/o en orina, ajustando la dosis en caso necesario.

SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTÍDOTOS): La sobredosificación de alopurinol usualmente se manifiesta por náuseas y vómito. Normalmente, no se requiere de tratamiento siempre que se suspenda la administración y se mantenga una adecuada hidratación para facilitar la excreción del alopurinol. Sin embargo, si se presentan otras formas de malestar, se debe considerar el lavado gástrico, de otra forma, el tratamiento es sintomático.

PRESENTACIONES:

Frasco con 20, 30 o 50 tabletas con 300 mg.

Caja con 20, 30 o 50 tabletas con 300 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo o la lactancia.

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