FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ALPHAGAN® está indicado para reducir la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas: El tartrato de brimonidina es un potente agonista de los receptores adrenérgicos alfa-2, el cual es 1000 veces más selectivo para los adrenoreceptores alfa-2. La afinidad para los adrenoreceptores alfa-1 y alfa-2 es de ~2000 nM y ~2 nM, respectivamente. Esta selectividad resulta en ausencia de midriasis y ausencia de vasoconstricción en microvasos asociados a injertos retinales en humanos.

La administración tópica del tartrato de brimonidina disminuye la PIO en humanos. Cuando se usa como se indica, ALPHAGAN® tiene la acción de reducir la PIO elevada con mínimo efecto en los parámetros cardiovasculares.

La brimonidina tiene un rápido inicio de acción con un efecto máximo hipotensor ocular visto a las 2 horas después de la dosificación. La duración del efecto es de al menos 12 horas.

Los estudios fluorofotométricos en animales y humanos sugieren que el tartrato de brimonidina tiene un mecanismo de acción dual. La brimonidina disminuye la PIO mediante la supresión del flujo del humor acuoso y mejora del drenado uveoescleral.

Estudios in vivo en animales: La brimonidina ha demostrado una potencial actividad neuroprotectora en animales donde la retina y el nervio óptico estaban dañados.

En un estudio in vivo en ratas, la brimonidina incrementó la supervivencia y la función de las células ganglionares de la retina de la rata después de una lesión mecánica calibrada en el nervio óptico. Las ratas fueron inyectadas inmediatamente después de la inyección intraperitoneal con dosis entre un rango de 0.1 µg/kg a 100 µg/kg de brimonidina. La protección fue dosis-dependiente.

En otro modelo animal, la brimonidina redujo el daño inducido en el fotorreceptor después de 7 días de exposición constante a la luz. Las ratas fueron inyectadas vía intraperitoneal con dosis de brimonidina en un rango de 0.1 mg/kg a 1 mg/kg dos veces al día, 3 días antes y durante a la constante exposición a la luz. La supervivencia de las células fotorreceptoras se incrementó por el tartrato de brimonidina al 0.2% en una moda dosis-dependiente.

En otro modelo animal, la brimonidina protegió la estructura interna de la retina y la función de una lesión isquémica debido a la presión intraocular aguda inducida. La brimonidina preservó la onda-b ERG (índice de neuroprotección) después de haberse inyectado vía intraperitoneal en ratas. Las tasas de recuperación de la onda-b ERG, la cual se normalizó a onda-a ERG fueron de 87% en el grupo de tratamiento de la brimonidina 1 mg/kg, 59% en 0.5 mg/kg, 31% en 0.1 mg/kg en comparación con el 15% del grupo control. Después de aplicar una dosis tópica de brimonidina dos veces al día durante 7 y 10 días se preservó significativamente normalizada la onda-b ERG por más del 40%.

Estudios in vivo e in vitro con Purite®: ALPHAGAN® 0.15% y ALPHAGAN® 0.1% son los únicos productos que reducen la PIO conservados con Purite®. En estudios In vitro en donde se comparan soluciones oftálmicas conservadas muestran la gran habilidad de Purite® para mantener la integridad de la membrana celular y viabilidad sobre soluciones que contienen otros preservativos. En evaluaciones In vivo de soluciones oftálmicas con conservador sobre epitelio corneal, el cual es un indicador de la salud de la superficie ocular, muestra un mantenimiento preferencial pronunciado de la integridad del epitelio con Purite®. Las formulaciones de ALPHAGAN® 0.15% y ALPHAGAN® 0.1%, pH fisiológico e inclusión de electrólitos clave presentes en las lágrimas (sodio, potasio, calcio, magnesio) aumenta la salud ocular para los pacientes con glaucoma.

Estudios clínicos/Farmacología: Una PIO elevada representa un mayor factor de riesgo en la pérdida del campo visual glaucomatoso. Cuanto mayor sea el nivel de la PIO, mayor será la probabilidad del daño al nervio óptico y la pérdida del campo visual. ALPHAGAN® tiene la acción de bajar la PIO con un mínimo efecto cardiovascular y parámetros pulmonares.

Los efectos cardiovasculares y pulmonares con tartrato de brimonidina al 0.2% fueron comparados en un estudio doble ciego cruzado en 24 hombres voluntarios sanos, con timolol a 0.5%, betaxolol al 0.25%, vehículo de tartrato de brimonidina al 0.2%.

En este estudio de una gota, no se observaron efectos sobre la función pulmonar con tartrato de brimonidina al 0.2%, suspensión de betaxolol al 0.25%, timolol al 0.5% o vehículo. La brimonidina, el betaxolol y el vehículo no tuvieron efectos al inducir taquicardia por el ejercicio, mientras que el timolol fue asociado con una supresión estadísticamente significativa en cuanto al ejercicio y la recuperación del ritmo cardiaco. Los efectos cardiovasculares de la brimonidina como consecuencia del ejercicio se limitan a una leve disminución de la presión sistólica sanguínea durante el periodo de recuperación.

En estudios pivotales controlados cuando transcurren 12 horas después de la dosificación, el ritmo cardiaco medio se mantuvo relativamente sin cambios desde el inicio con el tratamiento de brimonidina. Se observaron pequeñas disminuciones clínicamente insignificantes en el ritmo cardiaco medio en algunas examinaciones diurnas.

De manera similar, una disminución en la presión sanguínea sistólica y diastólica se observó cuando se midió 12 horas después de la dosificación. Estos cambios no fueron asociados con síntomas clínicos.

ALPHAGAN® 0.2%: En un estudio de un mes dosis-respuesta en pacientes glaucomatosos o con hipertensión ocular, ALPHAGAN® 0.2% fue evaluado para reducir la PIO a concentraciones de 0.08%, 0.2%, 0.5% y vehículo. Las reducciones de la PIO media desde el inicio hasta 12 horas después de la instilación en el 0.2% del grupo variaron desde 4.0 a 5.8 mm Hg (15.5% a 22.4%).

En un estudio de 3 meses se compararon dosificaciones de 2 veces al día y tres veces al día de brimonidina al 0.2% (N = 101) para comprobar si instilaciones más frecuentes pueden mejorar la eficacia clínica total. La información demostró que la dosificación de 3 veces al día no mejoró la efectividad clínica total. Ambos regímenes de tratamiento redujeron la PIO a 20 mmHg o menos en la tarde noche a pesar de la falta de dosis adicionales en la tarde en el grupo de dosificación de 2 veces al día. En el grupo de 3 veces al día, se observó una disminución media adicional en la PIO de 3.5 mmHg 2 horas después de la dosis de la tarde. Esta PIO disminuyó a 1.5 mmHg en 2 horas. Una dosis adicional de brimonidina administrada en la tarde podría reducir aún más la PIO para < 6% de los pacientes en quienes los picos de la PIO son en la noche; sin embargo, se considera que la dosificación de dos veces al día controla la PIO en la mayoría de los pacientes (> 90%).

Dos estudios compararon la tasa de éxito clínico (definido por la recomendación del investigador para continuar con el régimen actual del paciente) de la dosificación de 2 veces al día de tartrato de brimonidina al 0.2% comparado con timolol al 0.5% (N = 219) y betaxolol al 0.25% (N = 188).

La dosificación de brimonidina dos veces al día fue superior a la dosificación de betaxolol al 0.25% en la tasa de éxito clínico total como la primera línea de terapia en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. Las tasas de éxito clínico también demostraron que el tartrato de brimonidina al 0.2% administrado 2 veces al día fue tan efectivo como el timolol al 0.5% administrado dos veces al día a pacientes recién tratados de glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular.

Dos estudios clínicos de 1 año se realizaron para comparar la brimonidina al 0.2% (N = 466) con timolol al 0.5% (N = 371) cuando se administró dos veces al día a sujetos con glaucoma de ángulo abierto primario o con hipertensión ocular. El efecto de reducción de la PIO de ALPHAGAN® 0.2% varió de una reducción media general de 4.3 mmHg en el valle a un efecto máximo de 6.3 mmHg (valle se refiere al punto temporal de las 8 am; y el pico refiere al punto temporal de las 10:00 am). El timolol varió de una reducción media general de 6.0 mmHg en el valle a 6.3 mmHg en el pico. En estos sujetos, la reducción media general en la PIO inicial fue de 5.3 en el valle a 7.1 mmHg en el pico en el grupo de la brimonidina. En el grupo de timolol, la reducción media general fue de 6.5 mmHg en el valle a de 6.2 mmHg en el pico.

La brimonidina al 0.2% (N = 40) administrada dos veces al día fue tan efectiva como el timolol al 0.5% (N = 42) en reducir la PIO en un estudio de grupo paralelo, doble ciego a largo plazo en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular; la eficacia hipotensora con brimonidina no fue disminuida durante el tratamiento a largo plazo. La disminución media de la PIO basal general en el valle (12 horas después de la dosificación) para brimonidina fue de 5.0 mmHg (variando desde 4.64 a 5.21) y para timolol como 5.6 mmHg (variando desde 4.75 a 6.11) (p = 0.383).

El campo visual se mantuvo sin cambios o mejoró en el 95% de los pacientes tratados con brimonidina y 95% en los pacientes tratados con timolol. El campo visual empeoró en el 5% de los pacientes tanto tratados con brimonidina como con timolol. La brimonidina continúa siendo segura y bien tolerada con bajo riesgo de aumentar la sensibilización a reducir la PIO en el tiempo.

Se realizaron ensayos clínicos controlados, doble ciego, multicentros comparando brimonidina al 0.2% (n = 36) con timolol al 0.5% (n = 39) dos veces al día en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. Los pacientes fueron re-inscritos después de terminar el estudio de 3 años mencionado arriba, y fueron reevaluados en los meses 39, 42, 45 y 48. Un promedio del pico y a través de mediciones de la PIO se obtuvo una reducción media de la PIO de 6.49 ± 0.54 mmHg (disminución porcentual media = 24.9%) con brimonidina y 6.15 ± 0.50 mmHg (disminución porcentual media = 24.0%) con timolol durante el 4to año. Estos resultados sugieren que la eficacia en la reducción sustancial de la PIO de la brimonidina al 0.2% en el pico y en el valle es mantenida cuando se usa constantemente para el manejo a largo plazo de glaucoma e hipertensión. Al final del año 4, los campos visuales se mantuvieron relativamente sin cambios y mejoraron en el 93% de los pacientes en el grupo de la brimonidina y 91% de los pacientes en el grupo de timolol. No hay cambios significativos de la media basal del ritmo cardiaco observados en el grupo de la brimonidina durante el año 4; sin embargo, se observaron cambios menores pero estadísticamente significativos de la media basal del ritmo cardiaco en cada visita del grupo de timolol. No se observaron cambios significativos en las presiones iniciales sistólica y diastólica en el grupo de la brimonidina; en el grupo del timolol, se observaron cambios significativos de la media basal sistólica (meses 42 y 48) y diastólica (meses 45 y 48) pero no fueron considerados clínicamente significativas.

Ambos regímenes de fármacos continúan siendo bien tolerados hasta el año 4, sin diferencias significativas entre grupos en la incidencia de cualquier efecto adverso.

Aunque los ensayos clínicos de 4 años multicentros sugieren que la eficacia sustancial en reducir la PIO de la brimonidina al 0.2% en el pico y valle se mantuvo cuando se uso continuamente para el manejo a largo plazo de la hipertensión ocular y glaucoma, la eficacia en reducir la PIO de ALPHAGAN® 0.2% puede disminuir con el tiempo en algunos pacientes. Esta pérdida de efecto aparece en un tiempo variable en cada paciente y debe ser monitoreado de cerca.

En un estudio doble ciego de 3 meses (N = 199), se encontró que el tartrato de brimonidina al 0.2% controló la PIO tan bien como el betaxolol al 0.25% cuando se administraron los fármacos dos veces al día. El efecto máximo de brimonidina para reducción de la PIO fue de 5.8 mmHg comparado con 3.8 mmHg del grupo de betaxolol. El valle del efecto reductor de la PIO con la brimonidina fue de 3.9 mmHg comparado con 3.1 mmHg de betaxolol, y en general el efecto reductor de la PIO fue de 4.8 mmHg para brimonidina y 3.4 mmHg para betaxolol. La brimonidina fue bien tolerada por los sujetos y fue mas cómodo que el betaxol. No hubieron diferencias estadísticas entre los grupos de brimonidina y betaxolol en cuanto a cambios en la función pulmonar, ritmo cardiaco y presión sanguínea.

En un estudio multicentros, doble ciego de 8 meses para evaluar el efecto hipotensor aditivo de ALPHAGAN® 0.2% o dipivefrin 0.1% con un beta bloqueador, ALPHAGAN® 0.2% como adyuvante tuvo una eficacia comparable a la de la dipivefrin 0.1% cuando se administró a sujetos insatisfactoriamente controlados con terapia de beta bloqueadores. ALPHAGAN® 0.2% mostró ser equivalente en eficacia al dipivefrin 0.1% en el valle y superior a dipivefrin 0.1% en el pico en casi todos los puntos de tiempo. Otro estudio multicéntrico de etiqueta abierta, de 3 meses demostró que ALPHAGAN® 0.2% cuando es usado como terapia adyuvante a un beta bloqueador, dio una disminución clínica y estadísticamente significativa en la PIO en comparación con el alcanzado con pilocarpina 2% cuando se usa como terapia adyuvante.

ALPHAGAN® 0.15%: En dos estudios clínicos pivotales de 3 meses (con una extensión de 1 año) doble ciego (N = 1,147) se realizaron para evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de ALPHAGAN® 0.15% comparado con ALPHAGAN® 0.2% administrado 3 veces al día en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular. Los análisis de 3 meses de los 2 estudios indicaron que ALPHAGAN® 0.15% reduce efectivamente la PIO en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular (al menos 3.1 mmHg en el valle, y al menos 4.7 mmHg en el pico). Adicionalmente, la información de 12 meses de los ensayos clínicos completos indicaron que ALPHAGAN® 0.15% continúa siendo comparable a ALPHAGAN® 0.2% y reduce efectivamente la PIO en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular (al menos 2.6 mmHg en el valle, y al menos 4.3 mmHg en el pico).

ALPHAGAN® 0.15% fue bien tolerado, clasificado como cómodo por la mayoría de los pacientes, y dio un perfil de seguridad superior cuando se comparó con ALPHAGAN® 0.2%.

ALPHAGAN® 0.1%: En un estudio clínico de 3 meses (con una extensión de 1 año doble ciego) (N = 433) se realizó para evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de ALPHAGAN® 0.1% comparado con ALPHAGAN® 0.2% administrado 3 veces al día en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular.

En un análisis de 3 meses del estudio pivotal indicó que ALPHAGAN® 0.1% es equivalente a ALPHAGAN® 0.2% y reduce efectivamente la PIO en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular (cambio medio de la PIO basal variaron de -3.3 a -5.4 mmHg).

Adicionalmente, un estudio pivotal de 12 meses indicó que ALPHAGAN® 0.1% continúa siendo equivalente a ALPHAGAN® 0.2% y reduce efectivamente la PIO en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular (cambio medio de la PIO basal a las 0, 2 y 8 horas varió desde -2.7 a -5.4 mmHg). ALPHAGAN® 0.1% es bien tolerado y provee de un perfil de seguridad superior comparado con ALPHAGAN® 0.2%. ALPHAGAN® 0.1% es la dosis mínima efectiva de tartrato de brimonidina que combina la eficacia reductiva de la PIO con la seguridad más favorable y perfil de tolerabilidad.

Propiedades Farmacocinéticas:

Farmacocinética clínica: La absorción sistémica después de una administración ocular de 0.2% de solución de brimonidina dos veces al día resultó en concentraciones bajas en plasma con una media en estado estacionario Cmax de 0.06 ng/mL. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de más de 12 horas en estado estacionario (AUC0-12h) fue de 0.31 ng*hr/mL, en comparación con 0.23 ng*h/mL después de la primera dosis, indicando la mínima acumulación sistémica. La vida media sistémica aparente promedio fue aproximadamente 3 horas después de una dosificación tópica. La absorción sistémica y la eliminación de la brimonidina en sujetos de edad avanzada fueron comparables con adultos jóvenes.

Las concentraciones de brimonidina en plasma y las concentraciones de glucosa sérica durante el tratamiento con Brimonidina-Purite® 3 veces al día fueron investigados en un solo centro, aleatorizado, doble ciego, vehículo controlado, paralelo de Brimonidina-Purite® al 0.1% y 0.2% en sujetos sanos. Los perfiles de concentración-tiempo de brimonidina fueron evaluados en los días 1 a 7. La Cmax. y la AUC fueron proporcional a la dosis en estado estacionario durante el tratamiento 3 veces al día con ALPHAGAN® 0.15% fueron aproximadamente estimados en 0.05 mg/mL, asumiendo proporcionalidad de dosis.

La absorción sistémica después de una administración oral de 14C- brimonidina en humanos fue rápida y extensa. La eliminación rápida por medio de metabolismo sistémico a metabolitos polares parece limitar la distribución del tejido y la exposición del cuerpo a la brimonidina. Después de la absorción, la relación de la radioactividad total plasma-sangre fue aproximadamente de 1 después de la dosificación oral, indicando que la brimonidina y los metabolitos se distribuyen en las células rojas sanguíneas. La brimonidina se unió aproximadamente un 29% a proteínas plasmáticas.

La brimonidina fue extensamente metabolizada en humanos sistémicamente. La mayor ruta metabólica de la brimonidina es la oxidación del carbón alfa de la fracción quinoxalina a quinoxalina-2, 3 dione derivado y la ruptura oxidativa del anillo de imidazolina a arilguanidina. Las enzimas responsables, más probables, del metabolismo de la brimonidina son el citocromo P450 del hígado y el aldehído oxidasa. Los metabolitos del quinoxalol son metabolizados por glucuronidación.

La brimonidina y sus metabolitos son rápidamente eliminados de la circulación sistémica vía excreción urinaria. Una pequeña cantidad de la dosis fue excretada como fármaco original en la orina. Aproximadamente el 87% de una dosis radiactiva administrada oralmente fue eliminada en humanos en 120 horas, el 74% fue encontrada en la orina.

Farmacocinética en animales:

Absorción ocular: Después de una dosis oftálmica simple y múltiple, la 14C-brimonidina fue absorbida y distribuida a todas las partes del conejo y ojos de mono. Concentraciones relativamente altas fueron alcanzadas en la cornea, conjuntiva, iris/cuerpo ciliar (sitio de acción pretendido), y humor acuoso. La penetración corneal fue la mayor ruta de absorción ocular.

La Brimonidina-Purite® produce un 54.6% más concentración máxima de brimonidina en el humor acuoso y un 35.3% más AUC0-8 de brimonidina en el humor acuoso que ALPHAGAN® 0.2% en conejos albinos administrándoles una dosis oftálmica simple, indicando que el tartrato de brimonidina ha mejorado la biodisponibilidad cuando se formula como Brimonidina-Purite®.

Después de múltiples dosis oftálmicas de tartrato de brimonidina al 0.2% en conejos albinos, aproximadamente el 1.3% de brimonidina fue biodisponible intraocularmente.

Distribución ocular: Después de una dosis simple ocular de 0.5% de solución de 14C-tartrato de brimonidina, la Cmax en conejos albinos, conejos pigmentados y monos cinomolgos fue de 2.16, 1.52, y 0.40 µg/mL, respectivamente. La correspondiente Cmax iris-ciliar fue de 4.55, 16.9, y 63.0 µg/g. Estas concentraciones fueron generalmente alcanzadas 1 hora después de la dosificación.

La brimonidina se une extensivamente y reversiblemente a la melanina ocular en el cuerpo iris-ciliar de los conejos pigmentados y monos cinomolgos sin efectos adversos, dando como resultado una vida media de eliminación larga de 196 horas.

Metabolismo ocular: La brimonidina se metaboliza en gran medida en los ojos de los conejos, mono cinomolgos o humanos.

Eliminación ocular: La eliminación ocular de la brimonidina fue similar después de una instilación de una sola gota de Brimonidina-Purite® al 0.2% o de ALPHAGAN® al 0.2%. Después de instilar una sola dosis ocular de Brimonidina-Purite® al 0.2%, las concentraciones de brimonidina en el humor acuoso de conejos albinos disminuyó del pico con una vida media de aproximadamente 45 minutos durante 5 horas. Después de la instilación de ALPHAGAN® al 0.2%, las concentraciones de brimonidina en el humor acuoso del conejo disminuyó bifásicamente con una vida media inicial de aproximadamente 1 hora, seguido de una fase de eliminación lenta de 6 a 24 horas después de la dosis. Después de la instilación de ALPHAGAN® 0.2% la vida media de eliminación en el humor acuoso de conejos pigmentados y monos fue de 9 y 14 horas, respectivamente.

Absorción sistémica y vida media: La brimonidina se absorbe en la circulación sistémica y se elimina rápidamente después de la aplicación por 2 semanas en ojos de conejos y monos. Las concentraciones plasmáticas máximas de brimonidina ocurrieron en 1 a 4 horas. La Cmax media plasmática fue de 1.17 ng/mL en conejos dosificados con solución al 0.2% y 3.25 ng/mL en monos dosificados con solución al 0.5%. Después de una dosis ocular de 14C-brimonidina, la vida media aparente del total de derivados del fármaco en la circulación sistémica fue de 3.5 horas en conejos, y la vida media aparente de la brimonidina plasmática fue de 1.5 horas en monos.

Distribución sistémica: Después de una dosis intravenosa, las concentraciones de brimonidina plasmática disminuyeron con el tiempo en un patrón bifásico con vidas media de eliminación de 20 minutos en ratones, 1 hora en ratas y perros, y 2.5 horas en monos. El volumen aparente de distribución después de una dosificación intravenosa fue moderadamente alta, 4-8 L/kg en ratón, rata, perro y mono. La brimonidina no se unió altamente a las células sanguíneas. La unión media de la brimonidina a proteínas plasmáticas fue baja y varió de 20-36% en ratón, rata, conejo y mono después de una administración tópica o sistémica.

Los estudios de distribución en los tejidos fueron realizados en ratas macho y hembra después de una sola dosis de 1.48 mg/kg de 14C-brimonidina. Las concentraciones radiactivas máximas fueron relativamente altas en tejidos con alto flujo sanguíneo, como el hígado, riñón, corazón, pulmón, glándulas suprarrenales y sangre, y bajo en el cerebro y la medula espinal. No hubo acumulación apreciable en la mayoría de los tejidos debido a que las concentraciones de radioactividad se redujeron a niveles muy bajos a las 48 horas después de la dosis.

Inducción o inhibición enzimática: Después de una administración de dosis diarias de 4 mg/kg por 7 días por vía intraperitoneal en ratas, la brimonidina no ejerce ninguna inducción o inhibición marcada en las enzimas citocromo P450 del hígado.

Metabolismo sistémico y excreción: La brimonidina fue extensamente metabolizada en ratones, ratas, perros y monos. Como en los humanos, las mayores rutas metabólicas de la brimonidina son la oxidación del carbón alfa de la fracción quinoxalina y la ruptura oxidativa del anillo de imidazolina. Aproximadamente el 60-70% de la dosis sistémica fue excretada en orina. La excreción fecal represento el 15-30% de la dosis.

CONTRAINDICACIONES:

ALPHAGAN® está contraindicado en pacientes:

• Pacientes con hipersensibilidad al tartrato de brimonidina o a cualquier otro componente de la fórmula.

• Pacientes que reciben terapia inhibitoria de la monoamina oxidasa (MAO).

• No usarse en menores de 2 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios reproducidos en animales no siempre predicen la respuesta humana, ALPHAGAN® debe ser usando durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Los estudios en ratas han indicado que la brimonidina se excreta por la leche materna. Por lo anterior, se debe tomar la decisión, ya sea de descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, tomando en cuenta la importancia de éste para la madre.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Estudios de carcinogénesis y mutagénesis: No se observaron efectos carcinogénicos relacionados con el compuesto ni en ratones o ratas después de un estudio de 21 y 24 meses, respectivamente. La administración en la dieta de tartrato de brimonidina a dosis de hasta 2.5 mg/kg/día en ratones y 1.0 mg/kg/día en ratas alcanzó 86 y 118 veces, respectivamente, la concentración plasmática estimada en humanos tratados con una gota de solución oftálmica de tartrato de brimonidina al 0.2% en ambos ojos dos veces al día durante 10 días; y alcanzó 168 y 230 veces o 106 y 145 veces, respectivamente, la concentración máxima en humanos tratados con una gota de solución oftálmica al 0.1% o 0.15% de ALPHAGAN® en ambos ojos 3 veces por día.

El tartrato de brimonidina no fue mutagénico o clastogénico en una serie de estudios in vitro e in vivo incluyendo la prueba de mutación reversa bacteriana de Ames, ensayo de aberración cromosomal en células de ovario de hámster chino (CHO), y 3 estudios in vivo en ratones CD-1: ensayo mediado por el huésped, ensayo citogénico, ensayo dominante letal.

Estudios de fertilidad: No se observó alteración en la fertilidad y reproducción en ratas macho cuando se trataron por 70 días antes del apareamiento y ratas hembra por 14 días antes del apareamiento y se continuó durante la gestación y lactancia con dosis orales de tartrato de brimonidina. La dosis más alta (0.66 mg/base/kg/día) produjo 244 veces la concentración plasmática vista en humanos tratados varias veces con 1 gota de solución oftálmica al 0.2% de tartrato de brimonidina en cada ojo dos veces al día. Aunque en este estudio no se determinaron niveles del fármaco en sangre, se estima que la dosis más alta de tartrato de brimonidina (0.66 mg base/kg/día), alcanzó valores de AUC 60 veces mayores que las vistas en humanos tratados con 1 gota de solución oftálmica al 0.15% en ambos ojos 3 veces por día. Estos estudios de reproducción y fertilidad en ratas con tartrato de brimonidina no demostraron efectos adversos en la fertilidad de machos o hembras a dosis las cuales alcanzaron hasta aproximadamente 477 y 302 veces la exposición sistémica después de administrar la máxima dosis oftálmica humana recomendada de ALPHAGAN® al 0.1% o 0.15%.

Estudios del desarrollo embriofetal: El tartrato de brimonidina no fue teratogénico cuando se administró oralmente durante la gestación del día 6 al 15 en ratas, y del día 6 al 18 en conejos. Las dosis más altas de tartrato de brimonidina en ratas (1.65 mg base/kg/día) y en conejos (3.33 mg base/kg/día) produjeron 333 y 24 veces, respectivamente, la concentración plasmática vista en humanos tratados varias veces con 1 gota de ALPHAGAN® al 0.2% en cada ojo dos veces al día, y alcanzó valores de exposición de AUC 360- y 23- veces más alto, o 260- y 17- veces más alto, respectivamente, que los valores similares estimados en humanos tratados con ALPHAGAN® al 0.1% o 0.15%, 1 gota en ambos ojos tres veces al día. Debido a que la acumulación sistémica es mínima, los márgenes de seguridad basados en las concentraciones plasmáticas después de una administración de 2 o 3 veces al día son comparables.

Después de una dosis oral con 14C-brimonidina en ratas en gestación, la brimonidina cruzó la placenta y entró en la circulación fetal en una extensión limitada, produciendo concentraciones de 14C-brimonidina en sangre fetal que fueron de 10-27% en la sangre materna. La brimonidina fue predominante en la placenta, útero e hígado fetal pero no en el hígado materno.

Después de una dosis oral de 14C-brimonidina en ratas lactantes, las concentraciones de radiactividad en la leche materna fueron comparables o mayores con las concentraciones de la sangre materna. Los resultados indican la distribución de la droga y un metabolito (MV) del plasma materno a la leche.

Estudio prenatal y postnatal: No se afectaron las capacidades de los animales, incluyendo la supervivencia de la F1 y F2, desarrollo y comportamiento cuando se administró oralmente 0.66 mg base/kg/día de ALPHAGAN® a la generación F0 de ratas desde el día 16 de la gestación hasta el día 20 de la lactancia. La dosis más alta (0.66 mg base/kg/día) produjo 244 veces la concentración plasmática vista en humanos tratados varias veces con 1 gota de ALPHAGAN® al 0.2% en cada ojo dos veces al día.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: De acuerdo a la información de seguridad de 5 estudios clínicos pivotales realizados con ALPHAGAN®, la mayoría de las reacciones adversas fueron transitorias y comúnmente de una severidad que requirió de la descontinuación del tratamiento. Los eventos adversos fueron codificados usando el diccionario COSTART disponible cuando se realizó el estudio.

Total de eventos adversos ≥1% (% de incidencia basado en todas las tablas de eventos adversos)*

* Todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento (considerados como reacciones adversas) con tasas de incidencia de ≥ 1% se encuentran aquí listadas. Sin embargo, el % de incidencia listado está basado en todos los eventos adversos.

** Eventos < 1%.

***Fueron derivados de un monitoreo medico de Allergan.

Experiencia post comercialización- Solución oftálmica al 0.2% de Brimonidina: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post comercialización de ALPHAGAN® 0.2% en la práctica clínica; debido a que son reportadas voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar la frecuencia.

Trastornos oculares: Iritis, iridociclitis (uveítis anterior), miosis, conjuntivitis, prurito palpebral.

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad, reacción cutánea (incluyendo eritema, edema facial, prurito, sarpullido y vasodilatación).

Trastornos cardiacos: Palpitaciones/arritmias (incluyendo bradicardia o taquicardia).

Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Trastornos vasculares: Hipotensión, síncope.

Experiencia post comercialización- Solución oftálmica al 0.15% de Brimonidina: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post comercialización de ALPHAGAN® 0.15% en la práctica clínica.

Trastornos oculares: Visión borrosa, conjuntivitis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Fatiga, mareo.

Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad.

Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia.

Experiencia post comercialización- Solución oftálmica al 0.1% de Brimonidina: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso post comercialización de ALPHAGAN® 0.1% en la práctica clínica.

Trastornos oculares: Aumento de lagrimeo, visión borrosa.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos, dolor de cabeza.

Uso pediátrico: En un estudio fase 3 de tres meses en niños de 2-7 años con glaucoma inadecuadamente controlada mediante beta bloqueadores, se reportó una alta incidencia de somnolencia (55%) con ALPHAGAN® 0.2% como tratamiento adyuvante. Éste fue severo en 8% de los niños y propició la descontinuación del tratamiento en el 13%. La incidencia de somnolencia fue menor a mayor edad, presentándose la menor incidencia en el grupo de 7 años (25%), pero el peso afectó más la incidencia, ocurriendo más frecuentemente en niños con un peso ≤20 kg (63%) comparado con aquellos que pesaban ≥20 kg (25%).

La seguridad y eficacia de ALPHAGAN® en niños menores de 2 años no se ha establecido. Durante la vigilancia post comercialización se reportaron casos de apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia en neonatos, infantes y niños que recibieron brimonidina para tratar glaucoma congénito o por ingesta accidental.

Uso Geriátrico: No se han observado diferencias significativas en seguridad y efectividad entre pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos. La concentración máxima y la vida media aparente de la brimonidina fueron similares en sujetos de edad avanzada (65 años o mayores) y en sujetos jóvenes, indicando que la absorción sistémica y la eliminación no fueron afectadas por la edad.

Información preclínica de seguridad:

Toxicología animal ocular: Las formulaciones oftálmicas de Brimonidina-Purite® al 0.1% o 0.2% que contienen 50 ppm de Purite® fueron administradas a conejos blancos de Nueva Zelanda 1 gota en un ojo 3 veces al día durante 6 meses. Ambas formulaciones fueron bien toleradas. Se observó una leve sedación de corto término relacionada con la dosis e hiperglucemia (hasta 2.2 veces más).

Estos efectos fueron considerados como efectos farmacológicos exagerados de la activación del receptor alfa-2-adrenérgico. Los valores de Cmax del plasma y AUC0-24hr fueron 20 y 6 veces mayor, respectivamente, comparado con los valores AUC estimados en humanos tratados con 1 gota de solución de tartrato de brimonidina al 0.15% en ambos ojos 3 veces por día.

No se produjeron efectos sistémicos u oculares relacionados con el tratamiento en monos cinomolgos cuando el tartrato de brimonidina fue aplicado tópicamente en los ojos dos veces al día durante 1 año en varias concentraciones. La concentración más alta (0.85), equivalente a la dosis de tartrato de brimonidina de 0.106 mg base/kg/día, produjo 10 veces la concentración plasmática vista en humanos tratados con 1 gota de ALPHAGAN® al 0.2% dos veces al día en cada ojo durante 10 días y 13 veces la concentración plasmática vista en humanos tratados con 1 gota de brimonidina de solución oftálmica al 0.15% en ambos ojos 3 veces por día. La concentración más baja (0.2%, equivalente a 0.026 mg base/kg/día) produjo 5 veces la concentración plasmática vista en humanos tratados con una gota de solución de tartrato de brimonidina al 0.15% en ambos ojos 3 veces por día.

La sedación transitoria leve fue el único hallazgo notable cuando se administró ALPHAGAN® en una concentración de 0.8% (equivalente a 0.106 mg base/kg/día) tópicamente a conejos dos veces al día por 6 meses. Esta concentración, cuando se administró vía tópica unilateralmente a conejos 4 veces al día por 14 días, produjo 94 veces la concentración plasmática vista en humanos tratados con 1 gota en cada ojo de ALPHAGAN® al 0.2% dos veces al día por 10 días.

No hubieron efectos farmacológicamente observables en conejos cuando ALPHAGAN® al 0.2% (equivalente a 0.026 mg base/kg/día) fue tópicamente administrado dos veces al día por 6 meses.

Esta concentración produjo 20 veces la concentración plasmática vista en humanos.

Toxicología sistémica animal: La sedación transitoria, hipotensión y bradicardia sinusal fueron observados, como efectos farmacológicos relacionados a la dosis, en monos cinomolgos al administrarles dosis orales de 0.5 mg/kg/día de tartrato de brimonidina por un año. Sin embargo, las examinaciones macroscópicas y microscópicas no revelaron toxicidad en órganos. Esta dosis produjo 30.9 veces la concentración plasmática vista en humanos con 1 gota solución de tartrato de brimonidina al 0.15% en ambos ojos 3 veces por día.

La sedación transitoria, hipotensión y bradicardia sinusal fueron observados, como efectos farmacológicos relacionados a la dosis, en monos cinomolgos al administrarles dosis orales de 2.5 mg/kg/día de brimonidina por un año. Sin embargo, las examinaciones macroscópicas y microscópicas no revelaron toxicidad en órganos. Esta dosis produjo 115 veces la concentración plasmática vista en humanos con 1 gota solución ALPHAGAN® a 0.2% en ambos ojos 2 veces por día por 10 días.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: A pesar de que no se han realizado estudios sobre las interacciones específicas con ALPHAGAN®, se debe tomar en cuenta la posibilidad de un efecto aditivo o potencializador con depresores del sistema nervioso central como (alcohol, barbitúricos, opiáceos, sedantes o anestésicos).

Los alfa-agonistas, como clase (incluyendo ALPHAGAN® 0.2%), pueden reducir el pulso y la presión arterial. Se aconseja tener precaución al usar fármacos concomitantes tales como beta-bloqueadores (oftálmico y sistémico), antihipertensivos y/o glucósidos cardiacos.

Se ha reportado que los antidepresivos tricíclicos retardan el efecto hipotensivo de la clonidina sistémica. No se sabe si el uso concurrente de estos agentes con ALPHAGAN®, en humanos, pueda ocasionar una interferencia en el efecto de reductor de la presión intraocular (PIO). Sin embargo, en experimentos con conejos los inhibidores de la MAO y los antidepresivos triciclicos no alteraron la respuesta de la PIO a la brimonidina.

No hay información disponible sobre el nivel de catecolaminas circulantes después de la administración de ALPHAGAN®. Sin embargo, es aconsejable tener precaución con los pacientes que toman antidepresivos tricíclicos, los cuales pueden afectar el metabolismo y la absorción de aminas circulantes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No existen evidencias al respecto.

PRECAUCIONES GENERALES: Los niños de 2 o más años, especialmente aquellos que pesan ≤ 20 kg, deben ser tratados con cuidado y ser monitoreados de cerca debido a la alta incidencia y severidad de somnolencia.

ALPHAGAN® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática; se debe tener precaución al tratar a dichos pacientes.

A pesar de que ALPHAGAN® 0.2% tuvo un efecto mínimo sobre la presión arterial y ritmo cardiaco de pacientes en estudios clínicos, se debe tener precaución en el tratamiento con ALPHAGAN® a pacientes con enfermedades cardiovasculares severas.

ALPHAGAN® debe usarse con precaución en pacientes que sufren de depresión, insuficiencia coronaria o cerebral, fenómeno de Raynaud, hipotensión ortostática o tromboangitis obliterante.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad tardía con ALPHAGAN® 0.2%, algunas asociadas con el incremento en la PIO.

El conservador usado en ALPHAGAN® 0.2%, cloruro de benzalconio, puede ser absorbido por lentes de contacto suaves. Los pacientes que usan lentes de contacto suaves (hidrofilicos) deben esperar al menos 15 minutos antes de colocarse los lentes de contacto suaves después de instilar ALPHAGAN® 0.2%.

Al igual que con otros medicamentos similares, ALPHAGAN® puede causar fatiga y/o letargo en algunos pacientes. Los pacientes que realizan actividades como manejar y operar maquinaria deben ser prevenidos de la disminución potencial del estado de alerta. ALPHAGAN® puede causar también visión borrosa o alteraciones visuales. El paciente debe esperar hasta que estos síntomas desaparezcan antes de manejar o usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oftálmica.

Dosis:

ALPHAGAN® 0.2%: La dosis recomendada es de una gota de ALPHAGAN® en el ojo(s) afectado dos veces al día, aproximadamente cada 12 horas; ó 1 gota en el ojo(s) afectado tres veces al día, aproximadamente cada 8 horas.

ALPHAGAN® 0.15% y ALPHAGAN® 0.10%: La dosis recomendada es una gota en el ojo(s) afectado tres veces al día, aproximadamente cada 8 horas.

En caso de que se use más de un fármaco oftálmico, éstos se deben instilar con al menos 5 minutos de diferencia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación oftálmica: Los eventos de los casos recibidos son los que, por lo general, ya se encuentran enlistados como reacciones adversas.

Sobredosis sistémica por ingesta accidental: Hay información muy limitada sobre ingesta accidental de brimonidina en adultos.

El único evento adverso reportado hasta la fecha es hipotensión.

El tratamiento para sobredosificación oral incluye terapia de soporte y sintomática; se debe mantener una vía área permeable.

Los síntomas de la sobredosificación de la brimonidina tales como apnea, bradicardia, coma, hipotensión, hipotermia, hipotonía, letargia, palidez, depresión respiratoria y somnolencia han sido reportados en neonatos, infantes y niños que reciben ALPHAGAN® como parte del tratamiento médico para tratar el glaucoma congénito o por ingesta accidental.

PRESENTACIONES:

ALPHAGAN® 0.2%: Caja con frasco con 5 ml, 10 ml y 15 ml.

ALPHAGAN® 0.15%: Caja con frasco con 5 ml.

ALPHAGAN® 0.10%: Caja con frasco con 3 ml, 5 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C, en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre a menores de 2 años. El uso durante el embarazo y lactancia, queda bajo responsabilidad del médico. Consérvese el frasco bien tapado.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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