FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Alprazolam 0.25, 0.50, 1.0 o 2.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Ansiolítico: ALPRAZOLAM® está indicado en el tratamiento de la ansiedad. Ansiedad con crisis de angustia. Ansiedad con síntomas de depresión. Indicado en el tratamiento de los estados de pánico, con o sin agorafobia.
Tratamiento a corto plazo de los síntomas de la ansiedad (somatizaciones) tales como:

• Tensión motora: Temblor, tensión muscular, mialgias, astenia y adinamia, agitación psicomotora, insomnio, sensación de culpa.

• Hiperactividad autonómica: Agitación, palpitaciones, diaforesis, sequedad de boca, dificultad en la deglución, etc.

• Vigilia: Perturbaciones cognitivas, dificultad para concentrarse, sensación de mente en blanco, ineptitud por ansiedad.

Todos estos síntomas no deben acompañarse secundariamente de otros trastornos psicóticos o ser causados por un factor orgánico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

El alprazolam es una triazolobenzodiacepina. El exacto mecanismo de acción no ha sido establecido hasta ahora. Clínicamente, todas las benzodiacepinas causan depresión del sistema nervioso central dosis-dependiente, variando desde mínimas alteraciones hasta la hipnosis.

Absorción: Después de una administración oral, el alprazolam es rápidamente absorbido alcanzando los picos séricos entre 1 y 2 horas después de la administración. Los niveles de plasma son proporcionales a la dosis administrada. La vida media de eliminación del alprazolam es de 12 a 15 horas.

Distribución:

In vitro alprazolam es transportado unido a proteínas (80%):

Como las otras benzodiacepinas, el alprazolam atraviesa la barrera placentaria y se excreta por la leche materna.

Metabolismo/excreción: Alprazolam es altamente metabolizado primariamente en el citocromo P450 (CYP3A4) y se obtienen dos metabolitos mayores en plasma: 4-hydroxialprazolam y el α-hidroxialprazolam. Una benzofenona derivada del alprazolam también es encontrada en humanos. Su vida media es muy similar a la del alprazolam. Las concentraciones en plasma de 4-hidroxialprazolam y α-hidroxialprazolam son similares a las concentraciones de alprazolam sin cambios que fueron de menos del 4%. Estas bajas concentraciones sugieren que tienen poca contribución en los efectos farmacológicos de alprazolam. Los metabolitos de la benzofenona son esencialmente inactivos.

Se han reportado cambios en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de benzodiacepinas en una variedad de padecimientos incluyendo alcoholismo, función hepática y renal deteriorada. Se han demostrado también cambios en pacientes geriátricos. En sujetos ancianos sanos se ha observado un promedio de vida media de alprazolam 16.3 horas (rango: 9.0-26.9 horas, n=16), en comparación con 11.0 horas (rango: 6.3-15.8, n=16) en sujetos adultos sanos.

La coadministración de anticonceptivos orales a mujeres sanas incrementó la vida media del alprazolam en relación con la del grupo control de mujeres (media: 12.4 horas, n=11 vs 9.6 horas, n=9).

Resultante de la coadministración de cimetidina a los mismos adultos sanos, hubo una prolongación del promedio de la vida media del alprazolam de 12.4 horas (rango: 7. 2-18.4 horas, n=9) En pacientes con daño hepático de origen alcohólico, la vida media del alprazolam varió de 5.8 a 65.3 horas (media: 19.7 horas, n=7), en comparación con los de entre 6.3 y 26.9 horas (media 11.4 horas, n=17) en sujetos sanos. En un grupo de sujetos obesos, la vida media del alporazolam vario de 9.9 a 40.4 horas (media: 21.8 horas, n=12 vs entre 6.3 y 15.8 horas (media: 10.6 horas, n=12) en sujetos sanos.

CONTRAINDICACIONES:

ALPRAZOLAM® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o a cualquier componente de la fórmula del producto, embarazo, lactancia y menores de 18 años, insuficiencia respiratoria grave, síndrome de apnea del sueño, insuficiencia hepática grave y miastenia gravis.

ALPRAZOLAM® puede ser administrado en pacientes con glaucoma de ángulo abierto que estén recibiendo apropiado tratamiento, pero está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

ALPRAZOLAM® está contraindicado con ketoconazol e itraconazol ya que dichos medicamentos alteran el metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP3A).

No está recomendado en pacientes con diagnóstico primario de esquizofrenia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El uso de este producto en el embarazo aumenta el riesgo de malformaciones congénitas. Dado que la experiencia existente con otras benzodiacepinas presupone que el alprazolam es capaz de producir altreraciones congénitas durante el primer trimestre del embarazo, debe evitarse su administración en ese periodo. El consumo de benzodiacepinas durante una etapa avanzada durante el último trimestre del embarazo o durante el trabajo de parto, los neonatos han demostrado padecer: flacidez muscular y problemas respiratorios.

Los datos referentes a la teratogenicidad y los efectos en el desarrollo posnatal y el comportamiento después del tratamiento con benzodiacepinas son inconsistentes. Hay evidencia obtenida en algunos estudios previos con otros miembros de la clase de las benzodiacepinas de que la exposición en útero a estos fármacos puede estar asociada a malformaciones. Los estudios posteriores con los fármacos de la clase de las benzodiacepinas no han proporcionado evidencia clara de algún tipo de defecto.

Si alprazolam se usa durante el embarazo, o si una mujer se embaraza mientras toma alprazolam, la paciente debe ser informada acerca del peligro potencial para el feto.

Lactancia: Se recomienda a las madres no alimentar al seno mientras estén en tratamiento con alprazolam ya que, como el resto de las benzodiacepinas, se excreta en la leche humana.

La seguridad y eficacia de alprazolam en pacientes menores de 18 años no se ha establecido aún.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Los eventos adversos, si ocurren, generalmente se observan al inicio de la terapia y normalmente desaparecen al continuar con el tratamiento o al disminuir la dosis.

Los efectos adversos asociados con el tratamiento con alprazolam en pacientes que participaron en estudios clínicos controlados y con experiencia posterior a la comercialización son los siguientes:

Tabla de reacciones adversas:

* RAM identificado después de la comercialización.

En muchos de los reportes de casos espontáneos de efectos adversos sobre la conducta, los pacientes estaban recibiendo simultáneamente otros fármacos para el S.N.C. y/o fueron descritos como pacientes que tienen condiciones psiquiátricas subyacentes. Los pacientes con un trastorno limítrofe de la personalidad, un historial anterior de comportamiento violento o agresivo, o abuso de alcohol o sustancias pueden tener el riesgo de presentar tales eventos. Los casos de irritabilidad, hostilidad y pensamientos intrusivos han sido reportados durante la supresión de alprazolam en pacientes con trastorno de estrés postraumático.

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagénesis: Alprazolam no resultó mutagénico en la prueba in vitro de Ames. Alprazolam no produjo aberraciones cromosómicas en ensayos in vivo con micronúcleos en ratas a dosis de prueba altas de 100 mg/kg, que equivalen a 500 veces la dosis máxima recomendada diaria para humanos de 10 mg/día.

Carcinogénesis: No se observó ninguna evidencia de potencial carcinogénico durante los estudios de bioensayos de 2 años de alprazolam en ratas a dosis de hasta 30 mg/kg/día (150 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/kg/día) y en ratones a dosis de hasta 10 mg/kg/día (50 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/día).

Fertilidad: Alprazolam no afectó la fertilidad en ratas a dosis de hasta 5 mg/kg/día, que corresponde a 25 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/día.

Efectos oculares: Cuando las ratas fueron tratadas oralmente con alprazolam a 3, 10 y 30 mg/kg/día (15 a 150 veces la dosis diaria máxima recomendada para los humanos de 10 mg/día) durante 2 años, se observó una tendencia a un aumento relacionado con la dosis en el número de cataratas (hembras) y vascularización en la córnea (machos). Estas lesiones no aparecieron sino hasta después de los 11 meses de tratamiento.

Efecto de los fármacos anestésicos y sedantes: La investigación no clínica ha demostrado que la administración de fármacos anestésicos y sedantes que bloquean los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y/o potencian la actividad del ácido gamma-aminobutírico (GABA) pueden aumentar la muerte celular neuronal en el cerebro y dar como resultado déficits a largo plazo en la cognición y el comportamiento de animales jóvenes cuando se administran durante el periodo de desarrollo máximo del cerebro. Según las comparaciones entre las especies no clínicas, se cree que el tiempo de vulnerabilidad del cerebro para estos efectos se correlaciona con las exposiciones humanas en el tercer trimestre de embarazo hasta el primer año de vida, pero se puede extender hasta aproximadamente los 3 años de edad. Aunque la información sobre este efecto con alprazolam es limitada, ya que el mecanismo de acción incluye la potenciación de la actividad de GABA, es posible que ocurra un efecto similar. Se desconoce la importancia de estos hallazgos no clínicos para el uso humano.

No se ha observado actividad carcinogénica potencial en rata durante 24 meses de estudios con alprazolam en dosis arriba de 375 veces la dosis en seres humanos. El alprazolam no resultó mutagénico en la prueba de micronúcleos en la rata a dosis por arriba de 1,250 veces la dosis en seres humanos. El alprazolam no causó deterioro de la fertilidad en ratas a dosis por arriba de 62.5 veces la dosis en seres humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Las benzodiacepinas producen efectos depresivos aditivos del S.N.C., incluida la depresión respiratoria, cuando se administran concomitantemente con opioides, alcohol u otros fármacos que producen depresión del S.N.C. (ver sección Precauciones generales).

Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir cuando el alprazolam se administra junto con fármacos que interfieren con su metabolismo. Los compuestos que inhiben ciertas enzimas hepáticas (sobre todo el citocromo P450 3A4) pueden aumentar la concentración de alprazolam e incrementar su actividad. Los datos de los estudios clínicos con alprazolam, los estudios in vitro con alprazolam y los estudios clínicos con fármacos metabolizados de manera similar a alprazolam proporcionan evidencia de diversos grados de interacción y posible interacción con alprazolam para una serie de fármacos. Con base en el grado de interacción y el tipo de datos disponibles, se hacen las siguientes recomendaciones:

• No se recomienda la administración concomitante del alprazolam con ketoconazol, itraconazol, u otros antimicóticos del tipo azol.

• Se recomienda precaución y consideración de la reducción de dosis cuando alprazolam se administre concomitante con nefazodona, fluvoxamina, y cimetidina.

• Se recomienda precaución cuando alprazolam se administre concomitantemente con fluoxetina, propoxifeno, anticonceptivos orales, diltiazem, o antibióticos macrólidos tales como la eritromicina y la troleandomicina.

• Las interacciones que involucran inhibidores de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (por ejemplo, ritonavir) y alprazolam son complejas y dependen del tiempo. Las dosis bajas de ritonavir resultaron en una gran disminución de la depuración de alprazolam, prolongaron su vida media de eliminación y aumento de los efectos clínicos. Sin embargo, con una exposición prolongada a ritonavir, la inducción de CYP3A compensa esta inhibición. Esta interacción requerirá un ajuste de dosis o descontinuar alprazolam.

• Se han reportado concentraciones aumentadas de digoxina cuando se administra alprazolam, especialmente en ancianos (> 65 años de edad). Por lo tanto los pacientes que reciben alprazolam y digoxina deben monitorearse en busca de signos y síntomas relacionados con toxicidad de la digoxina.

• Se ha reportado que las concentraciones plasmáticas de imipramina y decipramina aumentan en un promedio de 31 y 20%, respectivamente, cuando se administran concomitantemente con dosis superiores a 4 mg/día de alprazolam. El significado clínico de estos cambios es desconocido.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria: El alprazolam produce depresión del S.N.C. por lo que a los pacientes que se les administra deberán ser advertidos que el producto reprime los reflejos osteotendinosos, por lo que deberá tener precaución al manejar vehículos o maquinaria de precisión.

En ancianos o en pacientes debilitados es recomendable que la dosis a utilizar sea la más baja y eficaz, a fin de evitar el desarrollo de ataxia o sobre sedación.

La administración de alprazolam a pacientes severamente deprimidos o potencialmente suicidas se deberá hacer con las precauciones apropiadas. Con la administración de alprazolam deben observarse las precauciones habituales en pacientes comprometidos en su función renal o hepática deteriorada.

Para descontinuar el tratamiento con alprazolam, de acuerdo con la buena práctica médica, la dosis se deberá reducir lentamente. Se sugiere que la dosis diaria se disminuya a razón de 0.5 mg cada 3 días algunos pacientes quizá requieran una disminución de dosis más baja.

Se han reportado síntomas por supresión, posterior a una rápida o abrupta descontinuación de las benzodiacepinas. Estos síntomas incluyen desde una ligera disforia e insomnio hasta un síndrome mayor, el cual puede incluir cólicos abdominales, vómito, sudoración, temor y convulsiones. Además, las convulsiones por retirar el tratamiento han ocurrido al disminuir rápidamente o suspender abruptamente la terapia con alprazolam.
El riesgo de dependencia a benzodiacepinas aumenta con dosis más altas y el uso a largo plazo y aumenta posteriormente en pacientes con un historial de alcoholismo o abuso de drogas. El uso indebido del medicamento es un riesgo conocido de alprazolam y otras benzodiacepinas, por consecuencia los pacientes que reciben alprazolam deben ser monitoreados.

Se han asociado trastornos de pánico con los trastornos depresivos mayores primarios y secundarios y aumento de los reportes de suicidio entre los pacientes no tratados. Por lo tanto, cuando se usan dosis más altas de alprazolam para tratar pacientes con trastornos de pánico se debe tener la misma precaución que se observa con el uso de cualquier fármaco psicotrópico en el tratamiento de pacientes deprimidos o aquellos en quienes hay razón para esperar ideas o planes suicidas ocultos.

La administración a pacientes severamente deprimidos o suicidas debe hacerse con las precauciones y la dosis adecuadas de la prescripción.

Se han reportado episodios de hipomanía y manía asociados con la utilización de alprazolam en pacientes con depresión.

El uso de alprazolam no ha sido establecido en ciertos tipos de depresión. (Ver sección Indicaciones terapéuticas):

En algunos pacientes que reciben dosis recomendadas o dosis altas de alprazolam por periodos relativamente breves (de 1 semana a 4 meses), se han reportado convulsiones cuando se disminuye rápidamente la dosis o si hay supresión del tratamiento abruptamente. Por esta razón, la dosis de alprazolam debe ser reducida o retirada gradualmente.

Aunque no se han observado efectos de abstinencia en los pacientes a los cuales se suprimió el alprazolam abruptamente después de 6 meses de terapia, dichos síntomas de abstinencia han sido reportados consecuentes a la suspensión brusca de otras benzodiacepinas.

El uso concomitante de benzodiacepinas y opioides puede producir sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte.

Se debe limitar la dosis y la duración al mínimo requerido.

La severidad e incidencia de los síntomas de abstinencia tienen relación con la dosis y duración del tratamiento y ocurren frecuentemente después de descensos rápidos o supresión brusca del medicamento. Eventualmente, se hace necesario reinstalar el tratamiento con alprazolam a bajas dosis para suprimir los síntomas de la abstinencia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral. La dosis óptima de alprazolam debe ser individualizada en base a la severidad de los síntomas y la respuesta individual del paciente.
La dosis promedio cubre las necesidades de la mayoría de los pacientes; en el caso de pacientes que requieren dosis más altas, éstas deben establecerse cuidadosamente (con objeto de evitar efectos secundarios) y administrarse aumentando primero la dosis de la tarde o noche que la de las horas más activas.

En general, los pacientes que no han recibido previamente tratamiento con psicotrópicos requerían dosis más bajas que aquellos que han tomado tranquilizantes menores, antidepresivos, hipnóticos o aquellos con antecedentes de alcoholismo crónico.

Se recomienda, como principio general, el empleo de la dosis más baja para iniciar en pacientes ancianos o debilitados, para evitar el riesgo de desarrollo de sobre sedación o ataxia.

Duración del tratamiento: los datos disponibles para sustentar el uso de hasta 4 meses para la ansiedad asociada con depresión y de hasta 8 meses en el tratamiento de trastorno de pánico con o sin evasión fóbica.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años de edad.

Estados de ansiedad:

Adultos: Dosis usual de inicio: 0.25 a 0.50 mg administrada 3 veces al día. Dosis usual en tratamiento: 0.50 a 4.0 mg diarios, administrar en dosis divididas.

Pacientes geriátricos o debilitados:

Dosis usual de inicio: 0.25 mg.

Dosis usual en tratamiento: 0.50 a 0.75 mg diarios en dosis divididas, las cuales se pueden incrementar si es necesario y se toleran.

Si ocurren efectos secundarios, la dosis debe reducirse.

En ancianos o en pacientes debilitados es recomendable que la dosis a utilizar sea la más baja y eficaz a fin de evitar el desarrollo de ataxia o sobresedación. Para descontinuar el tratamiento de ALPRAZOLAM®, de acuerdo con las buenas prácticas médicas, la dosis se deberá reducir lentamente. Se sugiere que la dosis diaria de ALPRAZOLAM® se disminuya a razón de 0.5 mg cada 3 días.

Alteraciones relacionadas con crisis de angustia:

Iniciar con 0.50 a 1.0 mg proporcionado al momento de acostarse.

La dosis deberá ser ajustada de acuerdo a la respuesta del paciente. Los ajustes de la dosis deberán ser en incrementos no mayores de 1 mg cada tres o cuatro días.

Dosis adicionales pueden ser proporcionadas hasta que se alcance un esquema de dosificación de tres o cuatro veces al día. La dosis promedio en los estudios clínicos fue de 5.7 ± 2.27 mg con casos de pacientes que requirieron un máximo de 10 mg. diarios.

Algunos pacientes quizás requieran una disminución de dosis más baja. Se han reportado síntomas por supresión posterior a una rápida o abrupta descontinuación de las benzodiacepinas, incluyendo al alprazolam, desde una ligera disforia e insomnio hasta un síndrome mayor el cuál puede incluir cólicos abdominales, vómito, sudación, temor, convulsiones, ansiedad y/o ataques de pánico de rebote e hipomanía y manía. La administración de ALPRAZOLAM® a pacientes severamente deprimidos o potencialmente suicidas, se deberá hacer con las precauciones apropiadas. Con el empleo de ALPRAZOLAM® deben observarse las precauciones habituales en pacientes comprometidos en su función renal o hepática.

No está recomendado en pacientes cuyo diagnóstico primario sea esquizofrenia. Síntomas de abstinencia han sido reportados consecuentes a la supresión brusca de otras benzodiacepinas. Los individuos con inclinación al abuso de otros benzodiazepínicos en vista de su predisposición a la habituación y dependencia.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Las manifestaciones de sobredosificación de alprazolam incluyen extensiones de su actividad farmacológica, principalmente ataxia, somnolencia, confusión, alteraciones en la coordinación, disminución de reflejos y coma.
En caso de presentarse, es recomendable inducir el vómito y/o lavado gástrico como en todos los casos de sobre dosificación por medicamentos.

Debe monitorearse la respiración, el pulso y la presión sanguínea; además debe soportarse con medidas generales cuando sea necesario. Se administrarán líquidos por vía intravenosa y se mantendrá una adecuada ventilación de las vías aéreas.

Las secuelas graves son raras a menos que otros fármacos y/o etanol se ingieran simultáneamente. El tratamiento de la sobredosis consiste principalmente en brindar soporte respiratorio y cardiovascular.

El valor de la diálisis no ha sido determinado. Flumazenil puede usarse como tratamiento adjunto para el manejo de la función respiratoria y cardiovascular asociada con la sobredosis.

Experimentos con animales indican que puede ocurrir colapso cardiopulmonar cuando se maneja dosis masivas de alprazolam por vía intravenosa (por encima de 196 mg/kg, 2,000 veces más la dosis usual máxima en seres humanos). Los animales pueden resucitarse con ventilación mecánica positiva y la infusión intravenosa de levarterenol.

Otros estudios en animales sugieren que la diuresis forzada o hemodiálisis son probablemente de poco valor en el tratamiento de sobre dosificación, el médico debe tener en mente que se pudieron haber ingerido múltiples medicamentos.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 30, 60 y 90 tabletas de 0.25 mg, en envase de burbuja.

Caja con 7, 30, 60 y 90 tabletas de 0.50 mg, en envase de burbuja.

Caja con 7, 30, 60 y 90 tabletas de 1.0 mg, en envase de burbuja.

Caja con frasco con 7, 30, 60 o 90 tabletas de 2.0 mg.

Caja con 7, 30, 60 y 90 tabletas de 2.0 mg, en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30 °C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Producto perteneciente al grupo II. Su venta requiere receta médica la cual se retendrá en la farmacia. No se deje al alcance de los niños. El uso prolongado, aún a dosis terapéuticas, puede causar dependencia. Literatura exclusiva para médicos. No se administre en embarazo o lactancia. No se use en menores de 18 años. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento (0.5 mg o 1.0 mg) contiene azul #1 que puede producir reacciones alérgicas.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y farmacovigilancia@ifa.com.mx

Hecho en México por:

INVESTIGACION FARMACÉUTICA, S.A. de C.V.

Calle 13-Este No. 5, CIVAC,

C.P. 62578, Jiutepec, Morelos, México

Reg. No. 420M2001 SSA II