FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada g de UNGÜENTO contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ALTARGO AB® está indicado en el tratamiento tópico de las siguientes infecciones bacterianas de la piel y de la estructura cutánea:

– Impétigo primario.

– Lesiones traumáticas infectadas de manera secundaria, por ejemplo, pequeñas laceraciones, abrasiones, heridas suturadas.

– Dermatosis infectadas de manera secundaria, incluyendo psoriasis infectada, dermatitis atópica infectada y dermatitis de contacto infectada.

La sensibilidad in vitro a los antibióticos varía geográficamente y con el transcurso del tiempo; cuando se seleccione una terapia con antibióticos, siempre se deberá contemplar la situación local.

Para consultar una lista de microorganismos sensibles, ver Farmacodinamia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: En un estudio realizado en sujetos adultos sanos, se aplicó diariamente ungüento de ALTARGO AB® a 1% en superficies cutáneas intactas y en superficies cutáneas descarnadas que se encontraban bajo oclusión, durante un periodo de hasta 7 días. La exposición sistémica posterior a la aplicación tópica de ALTARGO AB® a través de la piel intacta fue muy baja. Después de la aplicación en 200 cm2 de piel descarnada, la media geométrica de la Cmáx plasmática fue de 9.75 ng/ml en el día 1, y de 8.79 ng/ml en el día 7. Después de una aplicación tópica única de ungüento de ALTARGO AB® a 1%, en 200 cm2 de piel descarnada, la exposición sistémica máxima individual (Cmáx) fue de 22.1 ng/ml.

Se obtuvieron muestras plasmáticas de 516 pacientes adultos y pediátricos que se encontraban recibiendo tratamiento tópico con ALTARGO AB®, dos veces al día, para el tratamiento de lesiones traumáticas infectadas de manera secundaria. La mayoría de las muestras (89%) se encontraba por debajo de límite inferior de cuantificación (límite inferior de cuantificación: 0.5 ng/ml). De las muestras restantes que tuvieron concentraciones cuantificables (11%), la mayoría (90%) presentó concentraciones de retapamulina inferiores a 2.5 ng/ml. La concentración máxima de retapamulina cuantificada en adultos fue de 10.7 ng/ml, mientras que en pacientes pediátricos (de 2 a 17 años de edad) fue de 18.5 ng/ml.

Niños de hasta 2 años de edad: En un estudio pediátrico para evaluar el perfil farmacocinético de ALTARGO AB® tópico, se obtuvieron muestras plasmáticas de pacientes de 2 meses a 2 años de edad. Cuarenta y seis por ciento de las muestras tuvo concentraciones cuantificables de retapamulina (intervalo de 0.52 a 177.3 ng/ml), donde la mayoría (75%) tuvo concentraciones de < 5.0 ng/ml.

2 meses a 9 meses de edad: Las concentraciones plasmáticas de retapamulina fueron cuantificables en 69% de los pacientes (n = 20). En este grupo de edad, cuatro concentraciones plasmáticas de retapamulina (26.9, 80.3, 174.3 y 177.3 ng/ml) fueron mayores que el nivel más alto de retapamulina observado en pacientes pediátricos de 2-17 años de edad (18.5 ng/ml). ALTARGO AB® no está indicado en pacientes pediátricos menores de 9 meses de edad (ver Dosis y vía de administración).

9 meses a 2 años de edad: Las concentraciones plasmáticas de retapamulina fueron cuantificables en 32% de los pacientes (n = 16). En este grupo de edad, una concentración plasmática de retapamulina (95.1 ng/ml) fue mayor que el nivel más alto de retapamulina observado en pacientes pediátricos de 2-17 años de edad (18.5 ng/ml) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Coadministración con ketoconazol: La coadministración de 200 mg de ketoconazol oral, dos veces al día, aumentó los niveles medios de AUC(0-24) y Cmáx de retapamulina en 81%, después de la aplicación tópica de ungüento de ALTARGO AB® a 1% en la piel descarnada de varones adultos sanos.

No se ha estudiado la coadministración de ALTARGO AB® e inhibidores de la CYP3A4, como el ketoconazol, en niños.

Debido a la baja exposición sistémica posterior a su aplicación tópica en pacientes adultos y pediátricos de 2 años de edad y mayores, no es necesario ajustar la dosificación de ALTARGO AB® en estos pacientes cuando es coadministrada con inhibidores de la CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

En niños menores de 2 años de edad, ver Interacciones medicamentosas y de otro género.

Distribución: Aún no se investiga la distribución hística de la retapamulina en seres humanos.

La retapamulina exhibe un grado de fijación a proteínas plasmáticas humanas de aproximadamente 94%.

Metabolismo: Para investigar el metabolismo de la retapamulina en los seres humanos, se utilizaron metodologías no cuantitativas únicamente. En el plasma de sujetos sanos, se detectaron dos metabolitos secundarios monooxigenados. Entre los metabolitos encontrados en la orina se incluyeron dos metabolitos N-desmetilados y diversos productos de monooxigenación, así como otros productos de oxidación.

En estudios realizados en hepatocitos humanos in vitro, las principales vías metabólicas fueron la monooxigenación y la dioxigenación. La principal enzima responsable del metabolismo de la retapamulina en microsomas hepáticos humanos es la CYP3A4. En piel humana recientemente extirpada, se generaron muy pequeñas cantidades de tres metabolitos monooxigenados.

Eliminación: Aún no se investiga la eliminación de la retapamulina en seres humanos.

Poblaciones de pacientes especiales: No hay datos.

Estudios clínicos:

Lesiones traumáticas infectadas de manera secundaria: La eficacia del ungüento tópico de ALTARGO AB® a 1% (aplicado dos veces al día durante cinco días), en el tratamiento de lesiones cutáneas traumáticas infectadas de manera secundaria (por ejemplo, laceraciones, heridas suturadas y abrasiones de no más de 10 cm de longitud, o 100 cm2 en el área total), fue comparada con la de la cefalexina oral (500 mg dos veces al día durante 10 días en adultos y adolescentes, y 12.5 mg/kg dos veces al día, en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad) en dos estudios clínicos aleatorizados (2:1), doble ciegos y con doble placebo. En estos dos estudios se reclutó a un total de 1,904 pacientes. El criterio principal de valoración fue la respuesta clínica en la población por protocolo, en los días 7-9 posteriores al tratamiento. En el primer estudio (Estudio número 030A), la eficacia clínica fue de 88.7% para ALTARGO AB® y de 91.9% para la cefalexina (IC de 95%: -7.4%, 0.9% para la diferencia entre tratamientos). En el segundo estudio (Estudio número 030B), la eficacia clínica fue de 90.4% para ALTARGO AB® y de 92.0% para la cefalexina (IC de 95%: -5.8, 2.6% para la diferencia entre tratamientos). En las poblaciones por protocolo, la tasa de éxito microbiológico en el seguimiento fue de 87.1% para ALTARGO AB® y de 89.4% para la cefalexina, en el primer estudio, y de 91.7% para ALTARGO AB® y de 91.1% para la cefalexina en el segundo estudio. En estos estudios, se demostró que ALTARGO AB® tópico era no inferior a la cefalexina oral.

Dermatosis infectadas de manera secundaria: La eficacia del ungüento tópico de ALTARGO AB® a 1% (aplicado dos veces al día durante cinco días), en el tratamiento de dermatosis infectadas de manera secundaria (por ejemplo, dermatitis atópica, psoriasis y dermatitis alérgica de contacto con lesiones no mayores de 100 cm2), fue comparada con la de la cefalexina oral (500 mg dos veces al día durante 10 días en adultos y adolescentes, y 12.5 mg/kg dos veces al día, en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad) en un estudio clínico aleatorizado (2:1), doble-ciego y con doble placebo (Estudio número 032). En este estudio se reclutó a un total de 546 pacientes. En las poblaciones por protocolo, las tasas de eficacia clínica en el seguimiento fueron de 85.9% para ALTARGO AB® y de 89.7% para la cefalexina (IC de 95%: -9.9%, 2.3% para la diferencia entre tratamientos). En las poblaciones por protocolo, la tasa de éxito microbiológico en el seguimiento fue de 85.0% para ALTARGO AB® y de 90.8% para la cefalexina. En este estudio, se demostró que ALTARGO AB® tópico era no inferior a la cefalexina oral.

Impétigo: La eficacia del ungüento tópico de ALTARGO AB® (aplicado dos veces al día durante cinco días), en el tratamiento del impétigo primario (con lesiones no mayores de 100 cm2 en el área total), fue evaluada en dos estudios clínicos. El estudio número TOC103469 fue un estudio clínico aleatorizado (2:1) y doble-ciego, en el cual se realizó una comparación con ungüento de placebo tópico; el estudio número TOC100224 fue un estudio clínico aleatorizado (2:1) y ciego para el observador, en el cual se realizó una comparación con ungüento tópico de fusidato de sodio a 2%. En ambos estudios clínicos, el criterio principal de valoración fue la respuesta clínica al final de la terapia (2 días después del tratamiento). En estos estudios se reclutó a un total de 727 pacientes.

En el Estudio 103469, las tasas de respuesta clínica en la población principal (población con intención de tratamiento-ITT, por sus siglas en inglés) fueron de 85.6% para ALTARGO AB® y de 52.1% para el placebo (IC de 95%: 20.5%, 46.5% para la diferencia entre tratamientos); la tasa de éxito microbiológico fue de 91.2% para ALTARGO AB® y de 50.9% para el placebo. En este estudio se demostró que la ALTARGO AB® tópico era superior al ungüento de placebo.

En el estudio TOC103469, las tasas de eficacia clínica en la población principal (población por protocolo-PPP) fueron de 99.1% para ALTARGO AB® y de 94.0% para el ungüento de fusidato de sodio (IC de 95%: 1.1%, 9.0% para la diferencia entre tratamientos); la tasa de éxito microbiológico fue de 98.3% para ALTARGO AB® y de 93.9% para el ungüento de fusidato de sodio. En este estudio, se demostró que ALTARGO AB® tópico era no inferior al fusidato de sodio.

Staphylococcus aureus resistente a la meticilina: La experiencia clínica en el tratamiento de las infecciones ocasionadas por cepas de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA, por sus siglas en inglés) es limitada. En estudios de lesiones traumáticas infectadas de manera secundaria, se demostró una eficacia clínica más baja al administrar ALTARGO AB® que al administrar cefalexina oral, contra algunas cepas de MRSA.

Pacientes pediátricos: Ochocientos noventa y nueve pacientes de nueve meses a 17 años de edad, de los cuales 588 recibieron cuando menos una dosis de ungüento de ALTARGO AB®, fueron incluidos en los cinco estudios clínicos fundamentales sobre dermatosis infectadas de manera secundaria, lesiones traumáticas infectadas de manera secundaria e impétigo primario. No hubo diferencia alguna en el perfil de eficacia observado entre los pacientes adultos y los pediátricos.

Farmacodinamia:

Microbiología:

Mecanismo de acción: La retapamulina es un derivado semisintético del compuesto pleuromutilina, el cual es aislado a través de la fermentación de la cepa Clitopilus passeckerianus.

La retapamulina inhibe selectivamente la síntesis de proteínas bacterianas mediante la interacción con la subunidad 50S del ribosoma bacteriano de una manera distinta a la de otros antibióticos no-pleuromutilínicos que interactúan con el ribosoma.

Los datos indican que el sitio de fijación implica a la proteína ribosómica L3; también indican que el sitio se encuentra en la región del sitio ribosómico P y en el centro de la peptidil transferasa. En virtud de su fijación a este sitio, las pleuromutilinas inhiben la transferencia de peptidilo, bloquean parcialmente las interacciones en el sitio P y evitan la formación normal de subunidades ribosómicas 50S activas, por lo cual aparentemente inhiben la síntesis de proteínas bacterianas mediante diversos mecanismos.

Debido a su distinto mecanismo de acción, es rara una resistencia cruzada específica y objetivo in vitro con retapamulina y con otras clases de antibióticos.

Efectos farmacodinámicos: La retapamulina es activa contra la mayoría de los aislados de los patógenos comunes que atacan la piel y la estructura subcutánea, Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, tanto in vitro como en estudios clínicos. Sin embargo, la retapamulina fue menos eficaz contra muchas cepas de MRSA (del inglés, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus [Staphylococcus aureus resistente a la meticilina]) en el entorno clínico.

También exhibe actividad in vitro contra algunas otras bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobias.

La retapamulina es predominantemente bacteriostática contra las cepas de S. aureus y S. pyogenes. La concentración bactericida mínima (MBC, por sus siglas en inglés) contra las cepas de S. aureus y S. pyogenes fue 512 a 1,024 veces más alta que la concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés).

Los siguientes datos obtenidos a partir de estudios realizados in vitro se encuentran disponibles, pero se desconoce su significancia clínica:

La retapamulina es activa contra muchos aislados de Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, estreptococos de las especies Viridans, Propionibacterium acnes, especies de Peptostreptococcus, especies de Prevotella, especies de Fusobacterium y especies de Porphyromonas.

Resistencia: Debido a su distinto mecanismo de acción, es rara una resistencia cruzada específica y objetivo in vitro con retapamulina y otras clases de antibióticos.

Las mutaciones en la proteína ribosómica L3 son mediadoras de una reducción en la actividad in vitro de las pleuromutilinas. La presencia del transportador ABC vgaAv reduce la actividad in vitro de la retapamulina. La sensibilidad a las pleuromutilinas también puede verse afectada por la metiltransferasa codificada por el gen Cfr del rRNA, la cual confiere una resistencia cruzada a los fenicoles, las linconsamidas y la estreptogramina A en estafilococos.

Se ha demostrado que la retapamulina tiene un bajo potencial de desarrollo de resistencia in vitro. A partir del paso serial de S. aureus y S. pyogenes, en presencia de concentraciones inhibitorias submínimas (sub-MICs, por sus siglas en inglés) de retapamulina, la MIC más alta de retapamulina fue de 2 µg/ml. En el programa de estudios clínicos de la retapamulina, no se observó un desarrollo de resistencia durante el tratamiento con retapamulina.

CONTRAINDICACIONES: El ungüento de ALTARGO AB® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechosa a la retapamulina, o a cualquiera de los componentes del ungüento.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay experiencia adecuada sobre el uso de ALTARGO AB® durante el embarazo humano. En estudios realizados en animales, se ha demostrado la existencia de efectos menores en el crecimiento fetal después de la administración oral, pero no han sido evaluados con respecto a los efectos producidos en el desarrollo postnatal. El ungüento de ALTARGO AB® sólo debe ser utilizado durante el embarazo cuando los beneficios potenciales excedan los riesgos asociados con el tratamiento.

Aún no se establece el uso seguro de ALTARGO AB® durante la lactancia.

En estudios realizados en animales, no se ha demostrado la existencia de efectos relacionados con el tratamiento en la fertilidad de machos o hembras.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos obtenidos de estudios clínicos realizados a gran escala fueron utilizados para determinar la frecuencia de los efectos adversos.

Se ha utilizado la siguiente clasificación de la frecuencia en la incidencia:

Muy común ≥ 1/10.

Común ≥1/100 y < 1/10.

No común ≥1/1,000 y < 1/100.

Rara ≥1/10,000 y < 1/1,000.

Muy rara < 1/10,000.

Datos obtenidos de estudios clínicos:

Datos posteriores a la comercialización:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Aún no se realizan estudios a largo plazo con retapamulina administrada en animales para evaluar su potencial carcinogénico.

Se demostró que la retapamulina no era genotóxica, cuando fue evaluada in vitro en cuanto a mutación genética y/o efectos cromosómicos en la prueba celular del linfoma de ratón, en linfocitos humanos de sangre periférica cultivados, o cuando fue evaluada in vivo en cuanto a efectos cromosómicos en una prueba de micronúcleo de rata.

En ratas machos o hembras que recibieron 50, 150 o 450 mg/kg/día de retapamulina oral, no se encontraron indicios de deterioro en la fertilidad.

Desarrollo embriofetal: En ratas preñadas que recibieron 50, 150 o 450 mg/kg/día por sonda oral, en los días 6 a 17 después del coito. Se evaluaron los efectos en el desarrollo embriofetal. La toxicidad materna (disminución en el aumento de peso corporal y en el consumo de alimentos) y la toxicidad en el desarrollo (disminución en el peso corporal fetal y demora en la osificación esquelética) fueron evidentes a dosis ≥150 mg/kg/día. En las ratas fetales, no se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento.

Se administró retapamulina a conejas preñadas mediante una infusión intravenosa continua, a dosis de 2.4, 7.2 o 24 mg/kg/día, del día 7 al día 19 del periodo de gestación. Se demostró la existencia de toxicidad materna (disminución en el aumento de peso corporal, en el consumo de alimentos y en la tasa de abortos) a dosis ≥7.2 mg/kg/día 8 veces superiores a la exposición sistémica estimada en los seres humanos (AUC; 238 ng.h/ml). No hubo efectos relacionados con el tratamiento en el desarrollo embriofetal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se desconoce la existencia de interacciones medicamentosas clínicamente significativas en adultos.

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas en niños. En niños menores de 2 años de edad, se ha observado un incremento en el nivel de exposición sistémica a la retapamulina. Como los inhibidores de la CYP3A4 son capaces de incrementar adicionalmente el nivel de exposición sistémica a la retapamulina, se debe tener precaución al utilizar concomitante inhibidor(es) de la CYP3A4 con ALTARGO AB® en niños pequeños.

Aún no se estudia el efecto que produce la aplicación concurrente de ALTARGO AB® y otros productos tópicos en la misma área cutánea, por lo cual no está recomendada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay datos disponibles.

PRECAUCIONES GENERALES: En caso de sensibilización o irritación local severa a causa del uso del ungüento de ALTARGO AB®, se deberá suspender el tratamiento, retirar el ungüento e instituir un tratamiento alternativo adecuado para la infección.

No lo utilice en los ojos. ALTARGO AB® no ha sido evaluada para uso oftálmico.

No la utilice en membranas mucosas. Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de ALTARGO AB® en superficies mucosas. Se ha reportado hemorragia nasal con la aplicación de ALTARGO AB® en la mucosa nasal.

No la ingiera.

Al igual que otros agentes antibacterianos, su uso durante periodos prolongados podría ocasionar una proliferación de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos.

Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinaria: Con base en la farmacología o el perfil de efectos adversos de este medicamento, no se pronostican efectos perjudiciales en dichas actividades.

Vía de administración: Cutánea.

Adultos, niños y lactantes de nueve meses de edad y mayores: Se debe aplicar una capa delgada de ungüento en el área afectada, dos veces al día durante cinco días. El área tratada puede ser cubierta con un vendaje o una gasa estéril, si así lo desea. Aquellos pacientes que no exhiban una respuesta clínica dentro de los tres a cuatro días siguientes, deberán ser reevaluados.

Aún no se establecen la seguridad y eficacia en lesiones traumáticas infectadas de manera secundaria de más de 10 cm de longitud, o 100 cm2 de área superficial, o en impétigo primario o dermatosis infectadas de manera secundaria que afecten un área superficial de más de 100 cm2 (o que excedan 2% del área de superficie corporal en pacientes pediátricos).

Poblaciones:

Lactantes menores de nueve meses de edad: Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia del ungüento de ALTARGO AB® en pacientes pediátricos menores de nueve meses de edad.

Personas de edad avanzada: No es necesario realizar ajustes posológicos.

Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajustes posológicos. En vista del bajo nivel de exposición sistémica a la retapamulina después de una aplicación tópica, no se espera que los pacientes con insuficiencia renal experimenten una exposición sistémica clínicamente preocupante.

Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajustes posológicos. En vista del bajo nivel de exposición sistémica a la retapamulina después de una aplicación tópica, no se espera que los pacientes con insuficiencia hepática experimenten una exposición sistémica clínicamente preocupante.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se tiene experiencia con respecto a la sobredosificación de ALTARGO AB®.

Cualquier signo o síntoma de sobredosificación, ya sea tópica o por ingestión accidental, deberá ser tratado sintomáticamente.

No se conoce un antídoto específico.

PRESENTACIONES: Caja con tubo de 5 g o 15 g.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el tubo bien cerrado a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y lactancia. ANTIBIÓTICO. El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.

Favor de reportar cualquier evento adverso al:

01-800 APOYAME (276-9263) y/o

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Actualización: 19-Mar-2014

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