FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Calcitriol 0.25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Osteoporosis posmenopáusica establecida.

Osteodistrofia renal en pacientes con insuficiencia renal crónica, particularmente aquellos sometidos a hemodiálisis. Hipoparatiroidismo posoperatorio. Hipoparatiroidismo idiopático. Seudohipoparatiroidismo. Raquitismo dependiente de la vitamina D.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: El calcitriol se absorbe rápidamente del intestino. Se han encontrado concentraciones séricas máximas dentro de las 3-6 horas siguientes a una dosis de 0.25-1.0 mg de calcitriol. Tras la administración múltiple, los niveles séricos de calcitriol alcanzaron una concentración estable dentro de 7 días, en relación con la dosis de calcitriol administrada.

Distribución: Tras una dosis única de 0.5 mg de calcitriol, las concentraciones séricas promedio de calcitriol aumentaron del valor basal de 40.0 ± 4.4 pg/ml a 60.0 ± 4.4 pg/ml a las dos horas y después cayeron hasta 53.0 ± 6.9 a las 4 horas, 50.0 ± 7.0 a las ocho horas, a 44.0 ± 4.6 a las doce horas y a 41.5 ± 5.1 a las 24 horas. Durante el transporte en la sangre, el calcitriol y otros metabolitos de la vitamina D se encuentran unidos a proteínas plasmáticas específicas. Puede asumirse que el calcitriol exógeno pasa de la sangre materna a la circulación fetal y la leche materna.

Metabolismo: Se han identificado varios metabolitos del calcitriol, cada uno ejerciendo diferentes actividades de vitamina D: 1a,25-hidroxi-24-oxo-colecalciferol; 1a,23,25-trihidroxi-24-oxo-colecalciferol; 1a,24R,25-trihidroxi-colecalciferol; 1a,25-R-dihidroxi-colecalciferol-26; 23S-lactona; 1a,25R,26-trihidroxi-23-oxo-colecalciferol y 1a-hidroxi-23-carboxi-24,25, 26,27-tetranorcolecalciferol.

Eliminación: La vida media de eliminación del calcitriol en el suero sanguíneo es de 9-10 horas. Sin embargo, el efecto farmacológico de una dosis única de calcitriol dura al menos 7 días. El calcitriol se excreta en la bilis y está sujeto a la circulación enterohepática. Tras la administración intravenosa de calcitriol marcado radiactivamente en sujetos sanos, cerca de 27% de la radiactividad es encontrada en heces y cerca de 7% en la orina dentro de las siguientes 24 horas.

Tras la administración oral de 1 mg de calcitriol radiactivo en sujetos sanos, aproximadamente 10% de la radiactividad total se encontró en la orina dentro de las siguientes 24 horas. En el sexto día después de la administración intravenosa de calcitriol marcado radiactivamente, la orina y heces contenían un promedio de 16 y 49% de la excreción acumulada de radiactividad, respectivamente.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: En pacientes con síndrome nefrótico o en aquellos sometidos a hemodiálisis, los niveles de calcitriol se redujeron y aumentó el tiempo para alcanzar la concentración máxima.

Farmacodinamia: El calcitriol es uno de los metabolitos activos más importantes de la vitamina D3. Normalmente se forma en el riñón a partir de su precursor, el 25-hidroxicalciferol (25-HCC). La producción fisiológica normal diaria es de 0.5-1.0 mg y es ligeramente más alta durante periodos de síntesis aumentada de huesos (como el crecimiento o el embarazo). El calcitriol promueve la absorción intestinal de calcio y regula la mineralización de los huesos. El efecto farmacológico de una dosis unitaria de calcitriol dura de 3 a 5 días. El papel esencial del calcitriol en la regulación de la homeostasis del calcio, que incluye efectos estimulantes de la actividad osteoblástica en el esqueleto, provee de una sólida base farmacológica de sus efectos terapéuticos en la osteoporosis. En pacientes con un marcado mal funcionamiento renal, la síntesis de calcitriol endógeno estará limitada en forma correspondiente o puede hasta detenerse totalmente. Esta deficiencia juega un papel clave en el desarrollo de la osteodistrofia renal. En pacientes con osteodistrofia renal, la administración de calcitriol normaliza la absorción intestinal reducida de calcio, la hipocalcemia y la concentración aumentada de fosfatasa alcalina sérica y hormona paratiroidea sérica. Alivia el dolor óseo y muscular y corrige las alteraciones histológicas que ocurren en la osteítis fibrosa y otros defectos de la mineralización. En pacientes con hipoparatiroidismo posoperatorio, hipoparatiroidismo idiopático y seudohipoparatiroidismo, la hipocalcemia y sus manifestaciones clínicas son aminoradas por la terapia con calcitriol. En pacientes con raquitismo dependiente de vitamina D, los niveles séricos de calcitriol son bajos o nulos. Como la producción endógena de calcitriol en el riñón es insuficiente, calcitriol se considera una terapia de reemplazo. En pacientes con raquitismo resistente a la vitamina D e hipofosfatemia en quienes los niveles de calcitriol plasmático están reducidos, el tratamiento con calcitriol reduce la eliminación tubular de fosfatos y, en conjunto con el tratamiento concurrente de fosfatos, normaliza el desarrollo óseo. Los pacientes con otras formas diversas de raquitismo, por ejemplo, en asociación con hepatitis neonatal, atresia biliar, cistinosis y deficiencia nutricional de calcio y vitamina D, también se han beneficiado con la terapia de calcitriol.

CONTRAINDICACIONES: El calcitriol está contraindicado en todas las enfermedades asociadas con hipercalcemia. El uso del medicamento en pacientes con hipersensibilidad conocida al calcitriol (o a otros fármacos de la misma clase) o a cualquiera de los excipientes que lo constituyen está contraindicado. El calcitriol está contraindicado cuando exista evidencia de toxicidad a la vitamina D.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se ha producido estenosis supravalvular aórtica en fetos sometidos a dosis orales casi fatales de vitamina D en conejos preñados. No existe evidencia para sugerir que la vitamina D es teratogénica en humanos aun en dosis muy altas. El calcitriol deberá usarse en el embarazo solamente si los beneficios superan el riesgo potencial al feto. Debe asumirse que el calcitriol exógeno pasa a la leche materna. En vista del potencial de hipercalcemia en la madre y debido a las reacciones adversas del calcitriol en los lactantes, las madres pueden dar leche materna al lactante durante el tratamiento con calcitriol, siempre y cuando se monitoreen los niveles de calcio sérico en la madre y en el lactante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Como el calcitriol ejerce actividad de vitamina D, pueden ocurrir efectos adversos similares a aquellos encontrados cuando se ingiere una dosis excesiva de vitamina D, esto es, síndrome de hipercalcemia o intoxicación con calcio (dependiendo de la gravedad y duración de la hipercalcemia) (véase Dosis y vía de administración). Los síntomas ocasionales agudos incluyen anorexia, dolor de cabeza, vómito y estreñimiento. Debido a la corta vida biológica media del calcitriol, las investigaciones farmacocinéticas han mostrado la normalización del calcio sérico elevado a los pocos días de la suspensión del tratamiento, esto es, mucho más rápido que en el tratamiento con preparaciones de vitamina D3. Los efectos crónicos pueden incluir distrofia, perturbaciones sensoriales, fiebre con sed, poliuria, deshidratación, apatía, crecimiento suspendido e infecciones del tracto urinario. El número de efectos adversos reportados tras el uso clínico de calcitriol en un periodo de 15 años en todas las indicaciones es muy bajo para cada efecto individual, incluyendo la hipercalcemia, que ocurre con poca frecuencia. En el caso de hipercalcemia e hiperfosfatemia concurrentes puede ocurrir la calcificación de tejidos blandos, esto puede observarse con una radiografía. En pacientes con función renal normal, la hipercalcemia crónica puede estar asociada con un aumento en la creatinina sérica. Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en individuos susceptibles.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Existe una correlación muy cercana entre el tratamiento con calcitriol y el desarrollo de hipercalcemia. Un aumento abrupto en la ingesta de calcio como resultado de cambios en la dieta (ejemplo, consumo aumentado de productos lácteos) o una ingesta no controlada de preparaciones con calcio pueden desencadenar hipercalcemia. Deberá avisarse a los pacientes y a sus familiares que es obligatoria una estricta adherencia a la dieta prescrita y deberán ser instruidos sobre cómo reconocer los síntomas de hipercalcemia. En cuanto los niveles de calcio sérico aumenten en 1 mg/100 ml (250 amol/L) por encima de lo normal (9-11 mg/100 ml, o 2,225-2,750 amol/L), o el nivel de creatinina sérica aumente a más de 120 amol/L, deberá detenerse inmediatamente el tratamiento con calcitriol hasta que se logre normocalcemia (véase Dosis y vía de administración). Los pacientes inmovilizados, como por ejemplo, aquellos que han sufrido una cirugía, están particularmente expuestos al riesgo de hipercalcemia. El calcitriol aumenta los niveles de fosfato inorgánico en el suero. Si bien esto es deseable en pacientes con hipofosfatemia, deberá tenerse cuidado en pacientes con insuficiencia renal debido al riesgo de calcificación ectópica. En tales casos, el nivel de fosfato en el plasma deberá mantenerse al nivel normal (2-5 mg/100 ml o 0.62-1.62 mmol/L) mediante la administración oral de agentes ligantes de fosfato apropiados y una dieta baja en fosfatos. Los pacientes con raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia familiar) que estén siendo tratados con calcitriol deberán continuar su terapia oral de fosfatos. Sin embargo, deberá tomarse en cuenta la posible estimulación de la absorción intestinal de fosfatos por calcitriol, ya que este efecto puede modificar la necesidad de suplementación con fosfatos. Las pruebas normales de laboratorio que se requieren incluyen determinaciones séricas de calcio, fósforo, magnesio y fosfatasa alcalina y del contenido de calcio y fosfato en la orina de 24 horas. Durante la fase de estabilización del tratamiento con calcitriol, los niveles de calcio deberán checarse al menos dos veces a la semana (véase Dosis y vía de administración). Como el calcitriol es el metabolito más efectivo de la vitamina D disponible, no deberá prescribirse ninguna otra preparación de vitamina D durante el tratamiento con calcitriol, asegurando así que se evite el desarrollo de una hipervitaminosis D. Si el paciente cambia de ergocalciferol (vitamina D2) al calcitriol, puede tomar varios meses para que el nivel de ergocalciferol en la sangre regrese al nivel basal. Los pacientes con función renal normal que se encuentren tomando calcitriol deberán evitar la deshidratación. Deberá mantenerse una adecuada ingesta de fluidos.

Efectos en la habilidad de conducir y utilizar maquinaria: Con base en el perfil farmacodinámico de los eventos adversos reportados, se presume que este producto es seguro o que es poco probable que afecte de manera adversa dichas actividades.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Como el calcitriol es uno de los metabolitos activos más importantes de la vitamina D3, deberán suspenderse las dosis farmacológicas de vitamina D y sus derivados durante el tratamiento con calcitriol para evitar posibles efectos aditivos e hipercalcemia. Deberán observarse estrictamente las instrucciones dietéticas, especialmente las concernientes a los suplementos de calcio, y deberá evitarse la ingesta incontrolada de preparaciones adicionales que contengan calcio. El tratamiento concomitante con un diurético de tiacida aumenta el riesgo de hipercalcemia. La dosis de calcitriol deberá ser cuidadosamente determinada en pacientes bajo tratamiento con digital, ya que la hipercalcemia en dichos pacientes puede precipitar arritmias cardiacas. Existe una relación de antagonismo funcional entre los análogos de la vitamina D, que prometen la absorción de calcio, y los corticosteroides, que la inhiben. Los fármacos que contienen magnesio (ejemplo, antiácidos) pueden causar hipermagnesemia y por tanto no deberán tomarse durante la terapia con calcitriol en pacientes con diálisis renal crónica. Como calcitriol también tiene un efecto en el transporte de fosfatos en el intestino, riñones y huesos, la dosis de agentes ligantes de fosfatos deberá ajustarse de acuerdo con la concentración sérica de fosfatos (valores normales: 2-5 mg/100 ml, o 0.65-1.62 mmol/L). Los pacientes con raquitismo resistente a la vitamina D (hiperfosfatemia familiar) deberán continuar con su terapia oral de fosfatos. Sin embargo, deberá tomarse en cuenta la posible estimulación de la absorción intestinal de calcio por el calcitriol debido a que este efecto podría modificar los requerimientos de suplementos de fosfatos. La administración de inductores enzimáticos como la fenitoína o el fenobarbital puede conducir a un metabolismo aumentado y por lo consiguiente reducir las concentraciones séricas del calcitriol. Por esto, podrían ser necesarias dosis mayores de calcitriol si estos fármacos se administran de manera simultánea. La colestiramina puede reducir la absorción intestinal de vitaminas liposolubles y por tanto disminuir la absorción intestinal de calcitriol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Dosis altas de calcitriol inducen la hipercalcemia y en algunos casos hipercalciuria; por tanto al comienzo del tratamiento durante el ajuste de las dosis, debe determinarse el calcio sérico 2 veces por semana. Una caída de los niveles de fosfatasa alcalina sérica habitualmente precede a la aparición de hipercalcemia y puede ser una indicación de hipercalcemia inminente, por lo que el medicamento deberá descontinuarse de inmediato. El calcitriol debe administrarse con cautela a los pacientes digitalizados, ya que la hipercalcemia en esos pacientes puede propiciar arritmias cardiacas. Deben determinarse periódicamente el calcio, el fosfato, el magnesio y la fosfatasa alcalina séricos, y el calcio y fósforo urinarios en 24 horas. También se puede observar BUN elevado, albuminuria, hipocolesterolemia, TGO y TGP elevadas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación estándar: La dosis óptima diaria de calcitriol debe ser cuidadosamente determinada para cada paciente de acuerdo al nivel sérico de calcio. La terapia con calcitriol deberá siempre comenzarse con la dosis mínima posible y no deberá ser aumentada sin un monitoreo cuidadoso del calcio sérico. Un pre-requisito para la eficacia óptima de calcitriol es una ingesta adecuada más no excesiva de calcio (en adultos: aproximadamente 800 mg al día) al principio de la terapia. Pueden ser necesarios suplementos de calcio.

Debido a la absorción mejorada de calcio a partir del tracto gastrointestinal, algunos pacientes bajo terapia con calcitriol pueden requerir de una ingesta menor de calcio. Los pacientes que tienden a desarrollar hipercalcemia pueden requerir solamente de dosis bajas de calcio o bien no necesitar de la suplementación. La ingesta diaria total de calcio (esto es, de alimentos y de medicamentos cuando sea el caso) deberá ser en promedio de 800 mg y no deberá exceder los 1,000 mg.

Monitoreo de los pacientes: Durante la fase de estabilización del tratamiento con calcitriol los niveles séricos de calcio deberán ser revisados al menos dos veces a la semana. Cuando se haya determinado la dosis óptima de calcitriol, deberá monitorearse los niveles séricos de calcio cada mes (o de acuerdo a las indicaciones individuales que se explican más adelante). Las muestras para la estimación del calcio sérico deberán ser tomadas sin usar un torniquete. Tan pronto como los niveles séricos de calcio suben a 1 mg/100 ml (250 amol/L) sobre el nivel normal (9 a 11 mg/100 ml o 2,250-2,750 amol/L), o la creatinina sérica suba a más de 120 amol/L, deberá suspenderse el tratamiento con calcitriol inmediatamente hasta alcanzar la normocalcemia.

Durante los periodos de hipercalcemia, se deberán determinar los niveles de fosfato y calcio sérico diariamente. Cuando se alcanzan niveles normales, el tratamiento con calcitriol puede continuarse a una dosis diaria 0.25 mg más baja que la utilizada previamente.

Deberá hacerse un estimado de la ingesta diaria de calcio nutricional y ajustar la ingesta cuando esto sea indicado.

Instrucciones especiales de administración:

Osteoporosis posmenopáusica: La dosis diaria de calcitriol es de 0.25 mg dos veces al día. Los niveles de calcio sérico y creatinina deberán ser determinados a las 4 semanas, 3 y 6 meses y posteriormente a intervalos de 6 meses.

Osteodistrofia renal: La dosis inicial es de 0.25 mg. En pacientes con niveles normales o ligeramente reducidos de calcio sérico, son suficientes dosis de 0.25 mg cada tercer día. Si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad dentro de las primeras 2-4 semanas, puede incrementarse la dosis diaria en 0.25 mg en intervalos de dos a cuatro semanas. Durante este periodo, deberán determinarse los niveles de calcio sérico al menos dos veces a la semana. La mayoría de pacientes responden a 0.5-1.0 mg diarios.

Hipoparatiroidismo, raquitismo: La dosis inicial recomendada de calcitriol es de 0.25 mg/día administrados en la mañana. Si no se observa una respuesta satisfactoria en los parámetros bioquímicos y las manifestaciones clínicas de la enfermedad, puede aumentarse la dosis en intervalos de dos a cuatro semanas. Durante este periodo deberán determinarse los niveles de calcio séricos al menos dos veces a la semana. Ocasionalmente se nota mala absorción en pacientes con hipoparatiroidismo, por lo cual pueden ser necesarias dosis mayores de calcitriol. Si el médico decide prescribir calcitriol a una mujer embarazada con hipoparatiroidismo, podría requerirse una dosis mayor durante la segunda mitad de la gestación, reduciendo la dosis tras el parto o durante la lactancia.

Pacientes ancianos: No se requieren modificaciones específicas a la dosis en ancianos. Deberán observarse las recomendaciones generales para monitorear el calcio sérico y la creatinina.

Terapia intermitente (pulsada): La terapia oral intermitente (pulsada) con calcitriol dos o tres veces a la semana ha demostrado ser efectiva aun en pacientes que no responden a la terapia continua.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Tratamiento de hipercalcemia asintomática: Véase Dosis y vía de administración. Como el calcitriol es un derivado de la vitamina D, los síntomas de sobredosis son los mismos que para una sobredosis de vitamina D. La ingesta de altas dosis de calcio y fosfato junto con calcitriol puede dar lugar a síntomas similares. Un nivel alto de calcio en el dializado puede contribuir al desarrollo de hipercalcemia.

Síntomas agudos de intoxicación con vitamina D: Anorexia, cefalea, vómito, estreñimiento.

Síntomas crónicos: Distrofia (debilidad, pérdida de peso), perturbaciones sensoriales, posible fiebre con sed, poliuria, deshidratación, apatía, crecimiento suspendido e infecciones del tracto urinario. Después de hipercalcemia con calcificación metastásica del cortex renal, miocardio, pulmones y páncreas.

Las siguientes medidas deberán considerarse en el tratamiento de la sobredosificación accidental: Lavado gástrico inmediato o inducción del vómito para prevenir la absorción. Administración de parafina líquida para promover la excreción fecal. Se recomiendan determinaciones repetidas de calcio sérico. Si persisten niveles elevados de calcio sérico, pueden administrarse fosfatos y corticosteroides y tomar medidas instituidas para provocar una adecuada diuresis.

PRESENTACIÓN: Caja con 50 cápsulas de 0.25 mg de calcitriol.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en lugar fresco y seco. No se exponga al calor solar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

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