FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Glimepirida 2 y 4 mg
Clorhidrato de metformina 1000 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AMARYL® M está indicado como adyuvante a la dieta y al ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

– Que ya están siendo tratados con una combinación de glimepirida y metformina.

– Que no obtienen control adecuado de su glucemia con monoterapia, ya sea de glimepirida o metformina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Glimepirida:

Absorción: La biodisponibilidad de glimepirida después de su administración oral es completa. La ingesta de alimento no tiene una influencia relevante en la absorción total; sólo la velocidad de absorción disminuye ligeramente. Las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se alcanzan aproximadamente 2.5 horas después de la ingesta oral (promedio 0.3 μg/mL durante la administración múltiple de 4 mg al día) y existe una relación lineal entre la dosis y la Cmáx como el ABC (área bajo la curva tiempo/concentración).

Distribución: Glimepirida tiene un volumen muy bajo de distribución (alrededor de 8.8 litros) que es aproximadamente igual al espacio de distribución de la albúmina, una elevada unión a proteínas (> 99%), y una depuración baja (cerca de 48 mL/min).

En animales, la glimepirida se excreta en la leche. Glimepirida atraviesa la placenta. El paso a través de la barrera hematoencefálica es bajo.

Biotransformación y eliminación: La vida media sérica dominante promedio, que es de relevancia para las concentraciones séricas bajo condiciones de dosis múltiple, es de alrededor de 5 a 8 horas.

Después de la administración de dosis altas, se observaron vidas medias ligeramente más prolongadas.

Después de una sola dosis de glimepirida radiomarcada, 58% de la radiactividad se recuperó en la orina y 35% en heces. No se detectó sustancia inalterada en la orina. Se identificaron dos metabolitos –que muy probablemente fueron el resultado del metabolismo hepático (la enzima principal es CYP2C9)– tanto en orina como en heces: el derivado hidroxilado y el derivado carboxilado. Después de la administración oral de glimepirida, las vidas medias terminales de estos metabolitos fueron 3 a 6 y 5 a 6 horas respectivamente.

La comparación de la administración única y múltiple una vez al día no reveló diferencias significativas en la farmacocinética y la variabilidad intraindividual fue muy baja. No se observó acumulación relevante.

La farmacocinética fue similar en hombres y mujeres, así como en pacientes jóvenes y de edad avanzada (más de 65 años). En pacientes con una depuración de creatinina baja, hubo una tendencia hacia un incremento en la depuración de glimepirida y una disminución en las concentraciones séricas promedio, siendo muy probablemente el resultado de una eliminación más rápida debido a una menor unión a proteínas. La eliminación renal de los dos metabolitos se encontró alterada. En general, no debe asumirse un riesgo adicional de acumulación en dichos pacientes.

La farmacocinética en cinco pacientes no diabéticos valorada después de una cirugía del conducto biliar fue similar a la farmacocinética en personas sanas.

Metformina:

Absorción: Después de una dosis oral de metformina, el tmáx se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina es aproximadamente del 50-60% en personas sanas. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en heces fue del 20-30%.

Después de su administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de metformina es no lineal. Con las dosis de metformina y esquemas de administración usuales, las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan en un lapso de 24-48 horas y generalmente son menores a 1 μg/mL. En estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina (Cmáx) no excedieron los 4 μg/mL, inclusive a dosis máximas.

El alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de la metformina. Después de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración máxima plasmática 40% menor, una disminución del 25% en el ABC y una prolongación de 35 minutos del tiempo para la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia de esta disminución.

Distribución: La unión a proteínas en plasma es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Es muy probable que los eritrocitos representen un compartimiento secundario de distribución. El VD promedio varió entre 63-276 L.

Biotransformación y eliminación: La metformina se excreta inalterada en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

La depuración renal de metformina es > 400 mL/min, indicando que la metformina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la vida media de eliminación terminal aparente es aproximadamente de 6.5 horas. Cuando la función renal está alterada, la depuración renal disminuye en proporción a la de la creatinina y, por lo tanto, la vida media de eliminación se prolonga, dando como resultado mayores niveles de metformina en plasma.

Farmacodinamia:

Glimepirida: La glimepirida es un fármaco oralmente activo que pertenece al grupo de las sulfonilureas, con efecto hipoglucemiante. Se puede utilizar en la diabetes mellitus no insulino dependiente.

Glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina de las células beta-pancreáticas.

Al igual que con otras sulfonilureas, este efecto se basa en un incremento en la respuesta de las células beta pancreáticas al estímulo de la glucosa fisiológica. Además, glimepirida parece tener efectos extrapancreáticos pronunciados que también son postulados para otras sulfonilureas.

Liberación de insulina: Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio sensibles al ATP, que se encuentran en la membrana de las células beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de las células beta dando origen –mediante la apertura de los canales de calcio– a un incremento en el flujo de calcio al interior de la célula.

Esto provoca la liberación de insulina a través de exocitosis.

Glimepirida se une con un alto grado de intercambio a una proteína de la membrana de las células beta, que se asocia a los canales de potasio sensibles al ATP, pero que es diferente del sitio de unión usual de las sulfonilureas.

Actividad extrapancreática: Los efectos extrapancreáticos son, por ejemplo, una mejoría en la sensibilidad del tejido periférico por la insulina y una disminución en la captura de insulina por parte del hígado.

La captura de glucosa de la sangre hacia los tejidos adiposos y musculares periféricos se realiza a través de proteínas de transporte especiales que se localizan en la membrana de las células. El transporte de la glucosa en estos tejidos es el paso limitante en el uso de glucosa. Glimepirida aumenta muy rápidamente el número de moléculas activas que transportan glucosa en las membranas plasmáticas de las células musculares y adiposas, dando como resultado una captura de glucosa estimulada.

Glimepirida aumenta la actividad de la fosfolipasa C específica del glucosil-fosfatidil-inositol, lo que puede estar correlacionado con la lipogénesis y la glucogénesis inducida por el medicamento en células adiposas y musculares aisladas.

Glimepirida inhibe la producción de glucosa hepática al incrementar la concentración intracelular de la fructosa-2,6-bifosfato, que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

Metformina: La metformina es una biguanida con efecto reductor de la hiperglucemia, que disminuye la glucosa plasmática basal y postprandial. Ésta no estimula la secreción de insulina y, por lo tanto, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

• Mediante la reducción de la producción de glucosa hepática inhibiendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

• En el músculo, incrementando modestamente la sensibilidad a la insulina mejorando la captura y el uso de la glucosa periférica.

• Retrasando la absorción de glucosa intestinal.

La metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular actuando en la glucógeno sintetasa.

La metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción en la glucemia, la metformina tiene efectos favorables en el metabolismo de los lípidos. Esto se ha demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a mediano o a largo plazo: la metformina reduce los niveles de colesterol total, de C-LDL y de triglicéridos.

CONTRAINDICACIONES: AMARYL® M está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a glimepirida, a otras sulfonilureas o a sulfonamidas, biguanidas a clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes.

• Embarazo y lactancia.

• No se tiene experiencia con glimepirida en pacientes con deterioro hepático funcional severo y en pacientes bajo diálisis. En el caso de deterioro severo de la función renal o hepática, se requiere de un cambio a insulina, sin menoscabo del objetivo de mantener un control metabólico óptimo.

• Cetoacidosis diabética o precoma diabético.

• Falla o disfunción renal, por ejemplo, niveles séricos de creatinina > 1.77 mg/dL en hombres y 1.44 mg/dL en mujeres y/o depuración de creatinina < 70 mL/min.

• Condiciones agudas con el potencial de alterar la función renal, como:

– Deshidratación.

– Infección severa.

– Choque.

– Administración intravascular de medios de contraste yodados (ver PRECAUCIONES GENERALES).

• Enfermedad aguda o crónica que pudiera causar hipoxia tisular, como:

– Falla cardiaca o respiratoria.

– Infarto del miocardio reciente.

– Choque.

• Insuficiencia hepática.

• Intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

• Diabetes mellitus dependiente de insulina.

• Intervenciones quirúrgicas.

• Infecciones serias (bacteremias, septicemias, neumopatias).

• Traumas.

• Fiebre.

En el caso de trastornos severos de la función renal o hepática, se requiere de un cambio a insulina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de AMARYL® M está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

La glimepirida posee el potencial para producir daño fetal durante el embarazo. Las pacientes gestantes deben cambiar temporalmente su tratamiento a insulina. Además, las pacientes que planean embarazarse deben informarlo a su médico; y es recomendable que también se cambie su manejo a insulina. La glimepirida no debe ser utilizada durante el embarazo.

No se tienen datos epidemiológicos relevantes de exposición a metformina durante el embarazo. Cuando una paciente se embaraza y durante este periodo, la diabetes no debe tratarse con metformina y debe utilizarse insulina para mantener el control glucémico. Esta medida preventiva disminuye los riesgos de malformaciones fetales asociadas a niveles anómalos de glucosa sanguínea.

Para prevenir la posible ingesta de glimepirida a través de la leche materna y un daño potencial al neonato, la glimepirida no debe ser administrada durante la lactancia. Si fuera necesario, la paciente debe cambiar su manejo a insulina, o de manera alternativa, suspender la lactancia. Aunque no hay datos específicos con metformina, la misma consideración aplica para este medicamento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Glimepirida: Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas:

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipoglucemia. Estas reacciones hipoglucémicas, en su mayoría, ocurren de inmediato, pero pueden ser severas, prolongadas y no siempre son fáciles de corregir. La ocurrencia de dichas reacciones depende, al igual que con otros tratamientos hipoglucémicos, de los factores individuales como hábitos dietéticos y dosificación.

Los síntomas posibles de hipoglucemia incluyen: Cefalea, apetito voraz, náusea, vómito, lasitud, somnolencia, trastornos del sueño, inquietud, agresividad, alteraciones en la concentración, en el tiempo de reacción y de estado de alerta; depresión, confusión, trastornos visuales y del habla, afasia, temblor, paresia, anormalidades sensoriales, mareo, incapacidad, pérdida del autocontrol, delirium, convulsiones y pérdida de la conciencia incluyendo coma, respiración superficial y bradicardia.

Además, pueden presentarse signos y síntomas de contrarregulación adrenérgica como sudación, piel sudorosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas.

El cuadro clínico de un ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un evento vascular cerebral.

Trastornos oculares: Se pueden presentar trastornos visuales transitorios, especialmente al inicio del tratamiento debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.

Trastornos gastrointestinales: Ocasionalmente, síntomas gastrointestinales tales como náusea, vómito, sensación de opresión o plenitud en el epigastrio, diarrea, distensión abdominal, malestar abdominal y dolor abdominal, que algunas veces provocan por sí solos la suspensión del tratamiento.

Trastornos hepatobiliares: En casos aislados, puede haber hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas y/o colestasis e ictericia, que pueden evolucionar a falla hepática que amenaza la vida, aunque puede ser reversible al retirar la glimepirida.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Pueden ocurrir cambios en el perfil sanguíneo: rara vez trombocitopenia, y en casos asilados leucopenia, anemia hemolítica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosis, o pancitopenia. Se han reportado casos graves de trombocitopenia con cuenta de plaquetas menor de 10,000/μL y de púrpura trombocitopénica en experiencia postmercadeo (no se sabe la frecuencia).

Trastornos generalizados: Reacciones alérgicas o pseudo-alérgicas, con manifestaciones tipo prurito, urticaria o rash. Estas reacciones leves pueden evolucionar a reacciones serias con disnea y caída en la tensión arterial, lo cual a veces puede progresar hacia el choque. En caso de aparecer urticaria, debe notificarse inmediatamente al médico. Es posible la alergenicidad cruzada con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas.

En casos aislados puede presentarse una concentración sérica de sodio disminuida, vasculitis alérgica, e hipersensibilidad cutánea a la luz.

Metformina: Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia con clorhidrato de metformina:

Trastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven de manera espontánea en la mayoría de los casos.

Sabor metálico (3%), se reporta comúnmente.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B12. En muy pocas ocasiones resulta en deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica).

Trastornos metabólicos y nutricionales: Acidosis láctica, es muy rara.

Trastornos hepatobiliares: Trastornos de la función hepática y hepatitis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Urticaria, eritema y prurito.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínicos:

Glimepirida: Los efectos preclínicos observados se presentaron a exposiciones muy por encima de la máxima exposición en humanos, de tal manera que indican poca relevancia para el uso clínico o se debieron a la acción farmacodinámica (hipoglucemia) del compuesto. Este hallazgo se basa en los estudios de farmacología de seguridad convencional, de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad, y de toxicidad en la reproducción. En este último (que abarca embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad en el desarrollo) se consideró que los efectos adversos observados eran secundarios a los efectos hipoglucémicos inducidos por el compuesto en las hembras y su descendencia.

Metformina: Los datos no clínicos de metformina no revelan un riesgo especial para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, de toxicidad, de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y de toxicidad para la reproducción.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: AMARYL® M no debe administrarse de manera simultánea con ciertos productos medicinales, ya que se pueden presentar tanto aumentos como disminuciones no deseadas en la acción hipoglucémica de AMARYL® M. Por esta razón, otros medicamentos sólo deben tomarse con el conocimiento (o bajo la prescripción) del médico.

Glimepirida es metabolizada por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Se sabe que su metabolismo es afectado por la administración concomitante de inductores (por ejemplo, rifampicina) o inhibidores del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

Los resultados de un estudio de interacción in vivo reportados en la literatura muestran que el ABC de glimepirida es incrementada aproximadamente 2 veces por el fluconazol, uno de los más potentes inhibidores del CYP2C9.

De acuerdo a la experiencia con glimepirida y con otras sulfonilureas, se deben mencionar las siguientes interacciones: Potenciación del efecto reductor de la glucosa en sangre y, por lo tanto, en algunos casos, se puede presentar hipoglucemia cuando se toma uno de los siguientes productos medicinales:

Insulina y otros hipoglucemiantes orales; inhibidores de la ECA; esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas; cloranfenicol; anticoagulantes cumarínicos; ciclofosfamida; disopiramida; fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inhibidores de la MAO; miconazol, fluconazol; ácido p-aminosalicílico; pentoxifilina (dosis altas parenterales); fenilbutazona; azapropazona, oxifenbutazona; probenecid; antibióticos tipo quinolona; salicilatos; sulfinpirazona; claritromicina; sulfonamidas; tetraciclinas; tritocualina; trofosfamida.

Puede haber una disminución en el efecto reductor de la glucosa en sangre y, por lo tanto, un incremento en la glucosa en sangre cuando se toma uno de los siguientes productos medicinales, por ejemplo:

Acetazolamida; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido; diuréticos (incluyendo los tipo tiazida); adrenalina y otros simpaticomiméticos; glucagón; laxantes (uso a largo plazo); ácido nicotínico (dosis altas); estrógenos y progestágenos; derivados de fenotiazina; fenitoína; rifampicina; hormonas tiroideas.

Los antagonistas H2, los beta bloqueadores, la clonidina y la reserpina pueden provocar ya sea potenciación o debilitamiento del efecto reductor de la glucosa en sangre de AMARYL® M.

Bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como beta bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia pueden estar disminuidos o ausentes.

La ingesta de alcohol aguda y crónica puede potenciar o debilitar la acción hipoglucemiante de la glimepirida de manera impredecible.

La glimepirida puede potenciar o debilitar los efectos de los derivados cumarínicos.

El secuestrador de ácido biliar: Colesvelam se une a glimepirida y reduce la absorción de la misma del tracto gastrointestinal. No se observó interacción cuando glimepirida se toma 4 horas antes de colesvelam. Debido a esto, glimepirida debe administrarse al menos 4 horas previas a la administración de colesvelam.

Entre las combinaciones no recomendables para la metformina está el alcohol. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en presencia de intoxicación alcohólica, en particular en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática. Es necesario evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Otra combinación no recomendable de metformina son los agentes de contraste yodados utilizados en estudios radiológicos, administrados por vía intravascular, lo que puede producir falla renal.

Las asociaciones con metformina que requieren precauciones de uso son: Glucocorticoides (por vía sistémica y local), agonistas beta 2 y diuréticos que poseen una actividad hiperglucémica intrínseca. Es importante informar al paciente y llevar a cabo monitoreo de la glucosa sanguínea con mayor frecuencia, especialmente al inicio del tratamiento. Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa y por tanto, requerir ajustes en el tratamiento hipoglucemiante.

Los efectos de los medicamentos anticoagulantes y fibrinolíticos son potencializados por la metformina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Glimepirida: En casos aislados puede presentarse aumento de las enzimas hepáticas.

Metformina: En casos aislados, puede haber malabsorción de vitamina B12 que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. La metformina disminuye los niveles de triglicéridos, colesterol total y LDL, pero no modifica las HDL. En casos raros puede haber incremento en los niveles séricos de lactato, especialmente en pacientes predispuestos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: En situaciones excepcionales de estrés (por ejemplo, accidentes, trauma, cirugías, infecciones con fiebre, etc.), la regulación de la glucemia puede deteriorarse, y puede estar indicado un cambio temporal a insulina para mantener un control metabólico adecuado.

Metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy poco común pero seria, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina, principalmente en pacientes diabéticos con falla renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada a hipoxia.

Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos por coma. Los hallazgos de laboratorio diagnósticos son disminución en el pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato por arriba de 5 mmol/L y una elevación en la relación lactato/piruvato y del intervalo aniónico. Si se sospecha acidosis metabólica, el tratamiento con AMARYL® M debe suspenderse y el paciente debe hospitalizarse de inmediato.

Precauciones: AMARYL® M debe tomarse poco antes de o durante los alimentos.

Glimepirida:

Hipoglucemia: Durante las primeras semanas de tratamiento, el riesgo de hipoglucemia puede incrementarse y requerir de un monitoreo muy cuidadoso.

Cuando los alimentos se toman a horas irregulares o se omiten, el tratamiento con AMARYL® M puede provocar hipoglucemia.

Los factores que favorecen la hipoglucemia son:

– Renuencia o (más comúnmente en pacientes de edad avanzada) incapacidad del paciente para cooperar.

– Malnutrición, horarios irregulares de comida u omisión de alimentos o periodos de ayuno.

– Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos.

– Alteraciones en la dieta.

– Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de alimentos.

– Función renal alterada.

– Disfunción hepática severa.

– Sobredosis de glimepirida (incluyendo AMARYL® M).

– Ciertos trastornos no compensados del sistema endocrino que afectan el metabolismo de los carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo, en ciertos trastornos de la función tiroidea y en la insuficiencia corticosuprarrenal o pituitaria anterior).

– Administración concurrente de ciertos productos medicinales (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

– Tratamiento con glimepirida en ausencia de alguna indicación.

Si estos factores de riesgo para hipoglucemia están presentes, puede requerirse un ajuste de dosis de glimepirida o del tratamiento completo. Esta recomendación también debe observarse cuando aparezca una nueva enfermedad, o cuando se observen cambios en el estilo de vida del paciente.

Aquellos síntomas de hipoglucemia producidos por la contrarregulación adrenérgica del cuerpo pueden estar disminuidos o ausentes cuando la hipoglucemia se desarrolla gradualmente, como en los pacientes geriátricos, y cuando exista neuropatía autonómica o se esté recibiendo medicación concurrente con beta-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otros medicamentos simpaticolíticos.

Los síntomas pueden, casi siempre, controlarse mediante la ingesta inmediata de carbohidratos (glucosa o azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen ningún efecto.

Se sabe de otras sulfonilureas que, a pesar de instituir medidas exitosas inicialmente, la hipoglucemia puede recurrir. Por tanto, los pacientes deben mantenerse bajo supervisión estrecha.

La hipoglucemia severa o la hipoglucemia prolongada, controladas sólo temporalmente con cantidades usuales de azúcar, requieren de tratamiento médico inmediato y ocasionalmente de hospitalización.

El tratamiento con AMARYL® M requiere de una vigilancia regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda determinar la proporción de hemoglobina glucosilada.

Se requiere de una vigilancia hepática y hematológica (especialmente de los leucocitos y plaquetas) durante el tratamiento con AMARYL® M.

El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) con sulfonilureas puede producir una anemia hemolítica. La glimepirida pertenece a esta clase, por lo que debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considerarse una terapia alternativa de tipo no sulfonilureico.

Metformina:

Función renal: Como la metformina se excreta por el riñón, se deben determinar las concentraciones séricas de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente a través del mismo:

• Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal.

• Al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite normal superior y en pacientes de edad avanzada.

La función renal disminuida en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe tener especial cuidado en situaciones en las que la función renal pueda alterarse, por ejemplo, al iniciar tratamiento antihipertensivo o con diuréticos, o al iniciar tratamiento con un AINE.

Administración de un medio de contraste yodado: La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar falla renal. Por lo tanto, debido a la presencia de metformina, AMARYL® M debe suspenderse antes de o al momento de la prueba, y no debe reiniciarse hasta 48 horas después de la misma, y sólo después de haber reevaluado la función renal y constatar que es normal.

Cirugía: Como AMARYL® M contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y no debe reiniciarse, por lo general, antes de las 48 horas posteriores a la cirugía.

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar con su dieta, con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta de restricción calórica.

Se deben realizar de rutina las pruebas de laboratorio normales para vigilar la diabetes mellitus.

Por sí sola, la metformina nunca causa hipoglucemia. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina o sulfonilureas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para administración oral.

Recomendaciones generales: La base para el tratamiento exitoso de la diabetes mellitus es una buena dieta y la actividad física regular. Las tabletas hipoglucemiantes o la insulina no pueden compensar las fallas del paciente en su dieta recomendada.

Como principio básico, la dosis de AMARYL® M será dictaminada de acuerdo al nivel de glucemia que se desea alcanzar. Se debe establecer la dosis mínima efectiva de AMARYL® M, la cual permita obtener el control metabólico deseado.

Se deben evaluar regularmente los niveles de glucosa en sangre y orina durante el tratamiento con AMARYL® M, para determinar así la dosis apropiada. De manera adicional, es recomendable llevar a cabo exámenes regulares de la proporción de hemoglobina glucosilada.

Las equivocaciones, por ejemplo, el olvidar tomar una dosis, nunca deben corregirse tomando posteriormente una dosis mayor.

Las medidas para manejar dichas equivocaciones (en particular el olvido de una dosis o la omisión de una comida) o situaciones en las que no se puede tomar una dosis a la hora prescrita deben hablarse y acordarse previamente entre el médico y el paciente.

La mejoría en el control de la diabetes está, por sí misma, asociada con mayor sensibilidad a la insulina. Por ello, los requerimientos de glimepirida pueden disminuir a medida que el tratamiento avanza. Para evitar la hipoglucemia oportunamente, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con AMARYL® M.

AMARYL® M debe administrarse una o dos veces al día, acompañado de alimentos, (por ejemplo, con el desayuno o con el primer alimento del día y con la cena). La dosis máxima de metformina por toma es de 1000 mg.

La dosis más alta recomendada por día es de 8 mg de glimepirida y 2000 mg de metformina.

Las dosis diarias de glimepirida superiores a 6 mg son más eficaces sólo para un pequeño grupo de pacientes.

Para prevenir la hipoglucemia, la selección de la dosis inicial de AMARYL® M debe basarse en las dosis de glimepirida y metformina que recibe actualmente el paciente, y no debe exceder las mismas (como tabletas separadas).

Para pacientes previamente tratados con la combinación de glimepirida y metformina (como tabletas separadas), y en quienes se decida cambiar a AMARYL® M, la dosis inicial debe establecerse en base a las dosis diarias de glimepirida y metformina que ya se están tomando.

Titulación: La dosis diaria debe ser titulada con incrementos pequeños de una tableta solamente, utilizando la formulación con la concentración más baja disponible.

Duración del tratamiento: El tratamiento con AMARYL® M es usualmente de largo plazo.

Recomendaciones de administración:

• Para pacientes controlados inadecuadamente con tratamiento con metformina, la dosis de inicio de AMARYL® M es 2 mg/1000 mg, una vez al día, y no debe exceder la dosis diaria de metformina que ya se está tomando.

• Para pacientes controlados de forma inadecuada con tratamiento con glimepirida, la dosis de inicio de AMARYL® M es 2 mg/1000 mg, una vez al día y no debe exceder la dosis diaria de glimepirida que ya se está tomando.

Tabla. Dosis diaria total de AMARYL® M

Para pacientes que reciben dosis de metformina entre 1000 y 2000 mg/día, pacientes que reciben dosis de glimepirida de 2 mg/día, o para pacientes bajo tratamiento con dosis de glimepirida de 3 o 6 mg/día, es necesario individualizar el tratamiento con AMARYL® M.

Para pacientes manejados previamente con tratamiento combinado de glimepirida y metformina, si se cambia a AMARYL® M, la dosis de inicio no debe exceder la dosis diaria de glimepirida y metformina que ya se toma.

Con el fin de establecer la dosis de mantenimiento, los ajustes a la alza o a la baja de la dosis se hacen cada 15 días y deben basarse en los resultados de las pruebas de laboratorio y en la tolerabilidad. Una vez que se obtiene el control metabólico, debe evaluarse la eficacia de la dosis en la hemoglobina glucosilada (HbA1C) cada 3 meses.

Población específica de pacientes:

Uso en población pediátrica: No existen datos suficientes para recomendar el uso pediátrico de AMARYL® M.

Uso en embarazo y lactancia: AMARYL® M está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Uso en población geriátrica: La dosis inicial y de mantenimiento de AMARYL® M debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido al potencial de una función renal disminuida en esta población. Cualquier ajuste en la dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal.

Uso en pacientes con falla renal: Existe información limitada sobre el uso de glimepirida en presencia de insuficiencia renal.

Los pacientes con alteraciones en la función renal pueden ser más sensibles al efecto hipoglucemiante de la glimepirida.

Es necesario el monitoreo de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a metformina, en particular en las personas de edad avanzada.

Uso con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima diaria de AMARYL® M, puede iniciarse tratamiento concomitante con insulina. Mientras se mantiene la dosis de AMARYL® M, el tratamiento con insulina se inicia con dosis baja y se irá ajustando a la alza dependiendo del nivel deseado del control metabólico. El tratamiento combinado debe iniciarse bajo una estrecha supervisión médica.

Sustitución de otro antidiabético oral por AMARYL® M: Si el paciente está controlado con una sulfonilurea que no sea cloropropamida éste debe suspenderse 24 horas antes de comenzar el tratamiento con AMARYL® M. Si es cloropropamida ésta debe suspenderse 48 horas antes de iniciar el tratamiento con AMARYL® M.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Glimepirida: La sobredosis aguda, así como el tratamiento a largo plazo con dosis demasiado altas de glimepirida pueden desarrollar hipoglucemia severa que amenaza la vida. Después de la ingesta de una sobredosis, puede presentarse hipoglucemia con una duración de 12 a 72 horas y puede recurrir después de la recuperación inicial. Los síntomas pueden no estar presentes hasta por 24 horas después de la ingesta. En general, se recomienda observación en el hospital. Pueden presentarse náusea, vómito y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede, en general, acompañarse por síntomas neurológicos como inquietud, temblor, trastornos visuales, problemas de coordinación, somnolencia, coma y convulsiones.

Tan pronto sea detectada una sobredosis de glimepirida, se debe notificar sin retraso alguno al médico. El paciente debe ingerir de inmediato azúcar, preferentemente, y si fuese posible, en forma de glucosa.

Es importante mantener la monitorización estrecha hasta confirmar médicamente que el paciente está fuera de peligro. Resulta relevante señalar que la hipoglucemia puede recurrir después de una recuperación inicial.

Puede requerirse manejo hospitalario, incluso como una medida precautoria. En particular, las sobredosis significativas y las manifestaciones severas como pérdida de la conciencia u otros trastornos neurológicos graves deben ser considerados y manejados a nivel de una emergencia médica, con tratamiento inmediato y admisión hospitalaria.

Si, por ejemplo, un paciente está inconsciente, se le debe administrar una solución glucosada concentrada vía intravenosa (para adultos, se debe empezar con 40 mL de una solución al 20%, por ejemplo). De manera alternativa, en adultos puede considerarse la administración de glucagón en dosis de 0.5 a 1 mg IV, IM o subcutánea.

Cuando se trata la hipoglucemia secundaria a ingesta accidental de glimepirida en infantes y niños pequeños, la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada, ya que existe la posibilidad de producir una hiperglucemia peligrosa. Se deben controlar los niveles de glucosa en sangre con monitorización estrecha.

Los pacientes que ingieren cantidades de glimepirida que amenazan la vida, requieren desintoxicación (con un lavado gástrico y carbón activado).

Después del reemplazo agudo de glucosa, habitualmente es necesario administrar una infusión intravenosa de glucosa en menor concentración, para asegurar que la hipoglucemia no se reinstale. El nivel de glucemia del paciente debe monitorizarse por lo menos durante 24 horas. En casos severos con un curso prolongado, la hipoglucemia, o el riesgo de su recurrencia, puede persistir por varios días más.

Metformina: No se ha reportado hipoglucemia con sobredosis de metformina, incluso con dosis mayores a 85 g; aunque sí se ha observado acidosis láctica en tales circunstancias. La sobredosis de metformina y los riesgos concomitantes pueden conducir a dicha alteración metabólica. La acidosis láctica es una urgencia médica y debe tratarse en el hospital. El método más efectivo para remover el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 16, 20 ó 40 tabletas ranuradas con 2 mg de glimepirida y 1000 mg de metformina.

Caja con 16 ó 32 tabletas ranuradas con 4 mg de glimepirida y 1000 mg de metformina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México.

Reg. Núm. 143M2008, SSA IV

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