FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Glimepirida 2 y 4 mg
Clorhidrato de metformina 850 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AMARYL® XM está indicado como adyuvante a la dieta y al ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

• Que no están controlados en forma adecuada con monoterapia con glimepirida sola o con metformina sola.

• Que requieren un reemplazo de la terapia combinada de dosis independientes con glimepirida y metformina.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El fármaco es liberado más lentamente por un sistema que permite que, cuando la tableta es ingerida, el agua penetre a la misma.

El agua diluye la capa externa que contiene la sustancia activa glimepirida, la cual es liberada. El agua entonces penetra la capa interna de la matriz, lo que provoca la liberación gradual de la segunda sustancia activa, la metformina.

En ocasiones, algunos de los componentes de la tableta permanecen intactos en su tránsito por el intestino, y son eliminados en las heces como una masa suave hidratada.

Farmacocinética:

Glimepirida:

Absorción: La glimepirida se absorbe completamente en el tracto GI, lo que permite una biodisponibilidad del 100%.

Con una dosis única de 4 u 8 mg de glimepirida se obtuvo una Cmáx promedio de 352 ng/mL o 591 ng/mL, respectivamente, con una Tmáx de 2.5 horas. Con dosis múltiples (10 días) la Cmáx fue 309 ng/mL y 578 ng/mL, respectivamente, con una Tmáx de 2.8 horas.

Distribución: La glimepirida se une a proteínas plasmáticas en un 99.5%.

Biotransformación y eliminación: La glimepirida es extensamente metabolizada por el citocromo P450 2 C9 en el hígado, produciendo el metabolito (activo) ciclohexil-hidroximetil que es biotransformado posteriormente por enzimas citosólicas hacia el metabolito carboxilo (inactivo).

El 63% de la glimepirida se excreta por vía renal (mayormente en forma de metabolitos) y el resto en la bilis (mayormente también en forma de metabolitos).

La vida media de eliminación de la glimepirida es 5-9 horas, y la de sus metabolitos ciclohexil-hidroximetil 3 horas y carboxilo 5 horas.

Metformina:

Absorción: La metformina se absorbe principalmente en el intestino.

Después de la administración de 2 g una vez al día de metformina LP (liberación prolongada), el área bajo la curva concentración tiempo (ABC) fue 26,811 ng mL/h, con una Cmáx de 2.85 mcg/mL y Tmáx de 6 horas.

Distribución: La unión a proteínas en plasma es insignificante. La metformina se distribuye en los eritrocitos. El pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Es muy probable que los eritrocitos representen un compartimiento secundario de distribución.

Biotransformación y eliminación: La metformina no sufre biotransformación.

El 90% de la metformina se elimina inalterada por vía renal (secreción tubular).

La metformina es removida eficazmente por hemodiálisis (ver MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL).

Farmacodinamia:

Glimepirida: La glimepirida es una sustancia hipoglucemiante oralmente activa que pertenece al grupo de las sulfonilureas. Se puede utilizar en casos de diabetes mellitus no insulinodependiente.

La glimepirida actúa principalmente estimulando la liberación de insulina por las células beta pancreáticas.

Al igual que otras sulfonilureas, su efecto se basa en el incremento de la sensibilidad de las células beta pancreáticas al estímulo fisiológico de la glucosa. Adicionalmente, la glimepirida parece tener pronunciados efectos extrapancreáticos postulados también para otras sulfonilureas.

Liberación de insulina: Las sulfonilureas regulan la secreción de insulina cerrando los canales de potasio sensibles al ATP de la membrana de las células beta. El cierre de los canales de potasio induce la despolarización de la célula beta, lo que da como resultado un incremento en el flujo de calcio a la célula por la apertura de los canales de calcio.

Esto conduce a la liberación de insulina por exocitosis.

La glimepirida se une con una alta tasa de intercambio a una proteína de la membrana de las células beta asociada con el canal de potasio sensible a ATP, que es diferente al sitio de unión habitual de las sulfonilureas.

Actividad extrapancreática: Los efectos extrapancreáticos son, por ejemplo, el aumento de la sensibilidad a insulina de los tejidos periféricos y la disminución de la captación hepática de insulina. La incorporación de la glucosa sanguínea a los tejidos muscular y adiposo periféricos se realiza a través de proteínas transportadoras especiales localizadas en las membranas celulares. El transporte de la glucosa a estos tejidos es el paso limitante de la utilización de la glucosa.

La glimepirida incrementa muy rápidamente el número de moléculas transportadoras de glucosa activas en las membranas plasmáticas de las células musculares y adiposas, estimulando la captación de glucosa.

La glimepirida incrementa la actividad de la fosfolipasa C glicosilfosfatidilinositol específica, lo cual puede estar en correlación con la inducción por el fármaco de la lipogénesis y la glucogénesis en células adiposas y musculares aisladas. La glimepirida inhibe la producción hepática de glucosa al incrementar la concentración intracelular de fructosa-2,6 bifosfato, lo que a su vez inhibe la gluconeogénesis.

Metformina: La metformina es una biguanida con efecto hipoglucemiante que reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y por lo tanto, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar a través de tres mecanismos:

• Reduciendo la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

• En músculo, incrementando modestamente la sensibilidad a insulina y mejorando la incorporación y utilización periférica de glucosa.

• Retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa.

La metformina incrementa la capacidad de transporte de algunos transportadores específicos de glucosa, localizados en la membrana (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico.

Lo anterior se ha demostrado en estudios clínicos controlados de mediano y largo plazo, utilizando dosis terapéuticas, la metformina reduce el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos.

CONTRAINDICACIONES: AMARYL® XM está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad a la glimepirida, a otras sulfonilureas o sulfonamidas, al clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes.

• Embarazo y lactancia.

• No se tiene evidencia disponible con glimepirida en pacientes con deterioro hepático funcional severo y en pacientes bajo diálisis. En el caso de trastornos severos de la función renal o hepática, se requiere de un cambio a insulina, sin menoscabo de la importancia de mantener un control metabólico óptimo.

• Cetoacidosis diabética o precoma diabético.

• Insuficiencia renal o disfunción renal, por ejemplo, niveles séricos de creatinina > 1.77 mg/dL en hombres y 1.44 mg/dL en mujeres y/o depuración de creatinina < 70 mL/min.

• Alteraciones agudas con el potencial de alterar la función renal como:

– Deshidratación.

– Infección severa.

– Choque.

– Administración intravascular de medios de contraste yodados.

• Enfermedad aguda o crónica que pudiera causar hipoxia tisular como:

– Insuficiencia cardiaca o respiratoria.

– Infarto del miocardio reciente.

– Choque.

• Insuficiencia hepática.

• Intoxicación alcohólica aguda u otras formas de alcoholismo.

• Diabetes mellitus dependiente de insulina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Está contraindicado el uso de AMARYL® XM durante el embarazo y la lactancia.

La glimepirida posee el potencial para producir daño fetal durante el embarazo. Las pacientes gestantes deben cambiar su tratamiento a insulina. Además, las pacientes que planean embarazarse deben informar a su médico; y es recomendable que también se cambie su manejo a insulina.

No se tienen datos epidemiológicos relevantes de exposición a metformina durante el embarazo. Cuando una paciente se embaraza y durante este periodo, la diabetes no debe tratarse con metformina y debe utilizarse insulina para mantener el control glucémico.

Esta medida disminuye los riesgos de malformaciones fetales asociadas a niveles anómalos de glucosa sanguínea durante el embarazo.

Para prevenir la posible ingesta de glimepirida a través de la leche materna y un daño potencial al neonato, la glimepirida no debe ser administrada durante la lactancia. Si fuera necesario, la paciente debe cambiar su manejo a insulina, o bien, suspender la lactancia. Aunque no hay datos específicos con metformina, la misma consideración aplica para este medicamento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Glimepirida: Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia con glimepirida y otras sulfonilureas.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipoglucemia; estas reacciones hipoglucémicas en su mayoría ocurren de inmediato, pueden ser severas y no siempre son fáciles de corregir. También existe la posibilidad de que sean de duración prolongada. La aparición de dichas reacciones depende, al igual que con otros tratamientos hipoglucemiantes, de factores individuales como los hábitos dietéticos y dosificación. El cuadro clínico de un episodio agudo severo de hipoglucemia puede confundirse con el de un infarto.

Trastornos oculares: Se pueden presentar alteraciones visuales transitorias, especialmente al inicio del tratamiento, debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre.

Trastornos gastrointestinales: Náusea, vómito, sensación epigástrica de opresión o plenitud, dolor abdominal y diarrea; distensión abdominal, malestar abdominal. Algunas veces provocan la suspensión del tratamiento.

Trastornos hepatobiliares: Aumento de las enzimas hepáticas. En casos aislados, hepatitis, colestasis e ictericia que pueden evolucionar a falla hepática que amenaza la vida, aunque puede ser reversible al retirar la glimepirida.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Pueden ocurrir cambios en el perfil sanguíneo: rara vez trombocitopenia, y en casos asilados leucopenia, anemia hemolítica, eritropenia, granulocitopenia, agranulocitosis o pancitopenia. Se han reportado casos graves de trombocitopenia con cuenta de plaquetas menor de 10,000/μL y de púrpura trombocitopénica en experiencia postmercadeo (no se sabe la frecuencia).

Trastornos generalizados: Reacciones alérgicas o pseudo-alérgicas, con manifestaciones tipo prurito, urticaria o rash. Estas reacciones leves pueden evolucionar a reacciones serias con disnea y caída en la tensión arterial, lo cual a veces puede progresar hacia el choque. En caso de aparecer urticaria, debe notificarse inmediatamente al médico. Es posible la alergenicidad cruzada con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas.

Se ha reportado en casos aislados una concentración sérica de sodio disminuida y vasculitis alérgica, o hipersensibilidad cutánea a la luz.

Metformina: Los siguientes efectos indeseables se basan en la experiencia con clorhidrato de metformina:

Trastornos gastrointestinales: Síntomas gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito ocurren con mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven de manera espontánea en la mayoría de los casos.

Sabor metálico (3%) es comúnmente reportado.

El tratamiento a largo plazo con metformina se ha asociado con una disminución en la absorción de vitamina B12. En muy pocas veces resulta en deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica).

Trastornos metabólicos y nutricionales: Acidosis láctica, es muy rara.

Trastornos hepatobiliares: Trastornos de la función hepática y hepatitis.

Trastornos cutáneos y subcutáneos: Urticaria, eritema y prurito.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínicos:

Glimepirida: Los efectos preclínicos observados se presentaron a exposiciones muy por encima de la máxima exposición en humanos, de tal manera que indican poca relevancia para el uso clínico o se debieron a la acción farmacodinámica (hipoglucemiante) del compuesto. Este hallazgo se basa en los estudios de farmacología de seguridad convencional, de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad, y de toxicidad en la fertilidad y la reproducción. En este último (que abarca embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad en el desarrollo), se consideró que los efectos adversos observados eran secundarios a los efectos hipoglucemiantes inducidos por el compuesto en las hembras y en la descendencia.

Metformina: Los datos no clínicos de metformina no revelaron un riesgo especial para los humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico y de toxicidad para la fertilidad y la reproducción.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: AMARYL® XM no debe administrase de manera simultánea con ciertos medicamentos, ya que se pueden presentar tanto aumentos como disminuciones no deseadas en la acción hipoglucemiante de AMARYL® XM. Por esta razón, otros productos medicinales sólo deben tomarse con el conocimiento (o bajo prescripción) del médico.

Glimepirida es metabolizada por el citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Se sabe que su metabolismo es afectado por la administración concomitante de inductores (por ejemplo, rifampicina) o inhibidores del CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

Los resultados de un estudio de interacción in vivo reportado en la literatura muestran que el ABC de la glimepirida es incrementada aproximadamente 2 veces por el fluconazol, uno de los más potentes inhibidores de la enzima CYP2C9.

De acuerdo a la experiencia con la glimepirida y otras sulfonilureas, se deben mencionar las siguientes interacciones: Potenciación del efecto reductor de la glucosa en sangre y, por lo tanto, en algunos casos se puede presentar hipoglucemia cuando se toma uno de los siguientes productos medicinales: insulina y otros hipoglucemiantes orales; inhibidores de la ECA; esteroides anabólicos y hormonas sexuales masculinas; cloranfenicol; anticoagulantes cumarínicos; ciclofosfamida; disopiramida; fenfluramina; feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inhibidores de la MAO; miconazol, fluconazol; ácido p-aminosalicílico; pentoxifilina (dosis altas parenterales); fenilbutazona; azapropazona, oxifenbutazona; probenecid; antibióticos tipo quinolona; salicilatos; sulfinpirazona; claritromicina; ciertas sulfonamidas de acción prolongada; tetraciclinas; tritocualinal; trofosfamida; metformina, alopurinol, simpaticolíticos.

Puede haber una disminución en el efecto reductor de la glucosa en sangre, y por lo tanto, un incremento en la glucosa en sangre cuando se toma uno de los siguientes productos medicinales, por ejemplo:

Acetazolamida; barbitúricos; corticosteroides; diazóxido; diuréticos (incluyendo tiazidas); adrenalina o simpaticomiméticos; glucagón; laxantes (uso a largo plazo); ácido nicotínico (dosis altas); estrógenos y progestágenos; derivados de fenotiazina; fenitoína; rifampicina; hormonas tiroideas.

Los antagonistas H2, los beta bloqueadores, la clonidina y la reserpina, pueden provocar ya sea potenciación o debilitamiento del efecto reductor de la glucosa en sangre de AMARYL® XM.

Bajo la influencia de medicamentos simpaticolíticos como beta bloqueadores, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de contrarregulación adrenérgica a la hipoglucemia pueden estar disminuidos o ausentes.

La ingesta de alcohol aguda y crónica puede potenciar o debilitar la acción hipoglucemiante de la glimepirida de manera impredecible.

La glimepirida puede potenciar o debilitar los efectos de los derivados cumarínicos.

El secuestrador de ácido biliar: Colesvelam se une a glimepirida y reduce la absorción de la misma del tracto gastrointestinal. No se observó interacción cuando glimepirida se toma 4 horas antes de colesvelam. Debido a esto glimepirida debe administrarse al menos 4 horas previas a la administración de colesvelam.

Entre las combinaciones no recomendables para la metformina está el alcohol. Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en presencia de intoxicación alcohólica, en particular en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática. Es necesario evitar el consumo de alcohol y medicamentos que contengan alcohol.

Otra combinación no recomendable de metformina son los agentes de contraste iodados, administrados por vía in­tra­vascu­lar, lo que puede producir insuficiencia renal.

Las asociaciones que requieren precauciones de uso son: glucocorticoides (por vía sistémica y local), agonistas beta 2 y diuréticos que poseen una actividad hiperglucémica intrínseca. Es importante informar al paciente y llevar a cabo monitoreo de la glucosa sanguínea con mayor frecuencia. Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa y por tanto, requerir ajustes en el tratamiento hipoglucemiante.

Los efectos de los medicamentos anticoagulantes y fibrinolíticos son potencializados por la metformina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Glimepirida: En casos aislados puede presentarse aumento de las enzimas hepáticas.

Metformina: En casos aislados puede haber malabsorción de vitamina B12, que puede llevar al desarrollo de anemia megaloblástica. Excepcionalmente puede haber incremento en los niveles séricos de lactato, sobretodo en pacientes predispuestos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: En situaciones excepcionales de estrés (por ejemplo, accidentes, cirugías, infecciones con fiebre, etc.) puede estar indicado un cambio temporal a insulina para mantener un control metabólico óptimo; ya que estas situaciones pueden alterar la regulación de la glucemia.

• Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy poco común pero seria, que puede presentarse por la acumulación de metformina. Se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina, principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como diabetes controlada inadecuadamente, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada a hipoxia.

Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguidos de coma. Los valores de laboratorio son: reducción en el pH sanguíneo, niveles de lactato plasmático por arriba de 45 mg/dL (5 mmol/L) y una elevación en la relación lactato/piruvato y de la brecha aniónica. Si se sospecha acidosis metabólica, el tratamiento con AMARYL® XM debe suspenderse y el paciente debe hospitalizarse de inmediato.

Precauciones generales: AMARYL® XM debe tomarse durante el desayuno o la primera comida del día.

Hipoglucemia: Durante las primeras semanas de tratamiento, el riesgo de hipoglucemia puede incrementarse y requerir de un monitoreo muy cuidadoso.

Los factores que favorecen la hipoglucemia son:

• Renuencia o (más comúnmente en pacientes de edad avanzada) incapacidad del paciente para cooperar con las instrucciones de tratamiento.

• Malnutrición, horarios irregulares de comidas u omisión de alimentos o periodos de ayuno.

• Desequilibrio entre el ejercicio físico y la ingesta de carbohidratos.

• Alteraciones de la dieta.

• Consumo de alcohol, especialmente en combinación con omisión de alimentos.

• Función renal alterada.

• Disfunción hepática severa.

• Sobredosis de AMARYL® XM.

• Ciertos trastornos no compensados del sistema endocrino que afectan el metabolismo de los carbohidratos o la contrarregulación de la hipoglucemia (como por ejemplo, ciertos trastornos de la función tiroidea y en la insuficiencia corticosuprarrenal o pituitaria anterior).

• Administración concurrente de ciertos productos medicinales.

Si estos factores de riesgo para hipoglucemia están presentes, puede requerirse un ajuste de dosis de glimepirida o del tratamiento completo. Esta recomendación también debe observarse cuando aparezca una nueva enfermedad, o cuando se observen cambios en el estilo de vida del paciente. Cuando las comidas se hacen en horarios irregulares o son omitidas del todo, el tratamiento con AMARYL® XM puede conducir a hipoglucemia.

Los síntomas posibles de hipoglucemia incluyen: Cefalea, hambre, náusea, vómito, lasitud, somnolencia, trastornos del sueño, inquietud, agresividad, alteraciones en la concentración, tiempo de reacción y de estado de alerta, depresión, confusión, trastornos visuales y del habla, afasia, temblor, parálisis leve debida a debilidad muscular, trastornos sensoriales, mareo, impotencia, pérdida de autocontrol, delirium, convulsiones cerebrales y pérdida de la conciencia, hasta e incluyendo estado de coma, respiración superficial y bradicardia.

Además, pueden presentarse signos de contrarregulación adrenérgica como sudación, piel sudorosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión arterial, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardiacas.

El cuadro clínico de ataque hipoglucémico severo puede parecerse al de un evento cerebrovascular.

Los síntomas pueden, casi siempre, ser controlados mediante la ingesta inmediata de carbohidratos (azúcar). Los edulcorantes artificiales no tienen efecto sobre la hipoglucemia.

Se sabe de otras sulfonilureas que, a pesar de instituir medidas exitosas inicialmente, la hipoglucemia puede recurrir. Los pacientes deben, en consecuencia, permanecer bajo observación estrecha.

La hipoglucemia severa o la hipoglucemia prolongada, controlada sólo temporalmente con cantidades usuales de azúcar, requiere tratamiento médico inmediato y ocasionalmente hospitalización.

El tratamiento de los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) con sulfonilureas puede producir una anemia hemolítica. La glimepirida pertenece a esta clase, por lo que debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia de G6PD y considerarse una terapia alternativa de tipo no sulfonilureico.

Función renal: Como la metformina es excretada por el riñón, se debe determinar regularmente la concentración sérica de creatinina:

• Al menos una vez al año, en pacientes con función renal normal.

• Al menos dos a cuatro veces al año, en pacientes con niveles séricos de creatinina en el límite normal superior y en pacientes de edad avanzada.

La función renal disminuida en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomática. Se debe tener especial cuidado en situaciones en las que la función renal pueda alterarse, por ejemplo, al iniciar tratamiento antihipertensivo o con diuréticos, o al iniciar un AINE.

Administración de un medio de contraste yodado: La administración intravascular de agentes de contraste yodados en estudios radiológicos puede provocar insuficiencia renal. Por lo tanto, debido a la metformina, AMARYL® XM debe suspenderse antes de la prueba y no debe reiniciarse sino hasta 48 horas después de la misma, y sólo después de haber reevaluado la función renal y constatar que es normal.

Cirugía: Como AMARYL® XM contiene clorhidrato de metformina, el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y no debe reiniciarse, por lo general, antes de 48 horas posteriores a la cirugía.

Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar con su dieta con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta con restricción calórica.

Se deben realizar regularmente las pruebas de laboratorio normales usuales para vigilar la diabetes mellitus.

El tratamiento con AMARYL® XM requiere de una vigilancia regular de los niveles de glucosa en sangre y orina. Además, se recomienda determinar la proporción de hemoglobina glucosilada.

Se requiere de una vigilancia hepática y hematológica (especialmente de los leucocitos y plaquetas) durante el tratamiento con AMARYL® XM.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Administración oral.

Recomendaciones generales: La base para el tratamiento exitoso de la diabetes mellitus es una buena dieta, actividad física regular, así como una valoración rutinaria de glucosa en sangre y orina. Las tabletas o la insulina no pueden compensar si el paciente no sigue la dieta recomendada.

Como principio básico, la dosis de AMARYL® XM será dictaminada de acuerdo al nivel de glucemia que se desea alcanzar. Se debe establecer la dosis mínima efectiva de AMARYL® XM, la cual permita obtener el control metabólico deseado.

La dosis de AMARYL® XM se determina de acuerdo a los resultados de las evaluaciones de glucosa en sangre y orina. De manera adicional, es recomendable llevar a cabo exámenes regulares de la proporción de hemoglobina glucosilada.

Las equivocaciones, por ejemplo, el olvidar tomar una dosis, nunca deben corregirse tomando posteriormente una dosis mayor.

Las medidas para manejar dichas equivocaciones (en particular el olvido de una dosis o la omisión de una comida), o situaciones en las que no se puede tomar una dosis a la hora prescrita, deben hablarse y acordarse previamente entre el médico y el paciente.

La mejoría en el control de la diabetes está, por sí misma, asociada con mayor sensibilidad a la insulina. Por ello, los requerimientos de glimepirida pueden disminuir a medida que el tratamiento avanza. Para evitar la hipoglucemia oportunamente se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con AMARYL® XM.

AMARYL® XM debe administrarse una vez al día durante el desayuno o la primera comida principal del día. Las tabletas deben tragarse y nunca dividirse o masticarse, para no interferir con el mecanismo de liberación prolongada.

La dosis máxima recomendada por día es de 8 mg de glimepirida y 2000 mg de metformina.

Las dosis diarias de glimepirida superiores a 6 mg son más eficaces sólo para un pequeño grupo de pacientes.

El intervalo de administración será usualmente de 24 horas.

En algunos casos, la respuesta es mejor si se administra cada 12 horas (una vez durante el desayuno y otra vez durante la cena).

Para prevenir la hipoglucemia, la determinación de la dosis inicial de AMARYL® XM debe basarse en las dosis de glimepirida y metformina que esté recibiendo el paciente en ese momento.

Recomendaciones de administración:

• Para pacientes previamente tratados con tratamiento combinado de glimepirida y metformina (como tabletas separadas), al cambiar a AMARYL® XM, la dosis inicial no debe exceder las dosis diarias de glimepirida y metformina que ya se están tomando.

• Titulación: la dosis diaria debe ser titulada con incrementos consecutivos de una tableta de 2/850 mg.

• Para pacientes controlados inadecuadamente con tratamiento con metformina, la dosis de inicio de AMARYL® XM es 2/850 mg una vez al día.

• Para pacientes controlados de forma inadecuada con tratamiento con glimepirida, la dosis de inicio de AMARYL® XM es 2/850 mg una vez al día, y no debe exceder la dosis diaria de glimepirida que ya se está tomando.

Para establecer la dosis de mantenimiento, el aumento o la disminución de la dosis debe hacerse cada 15 días con base en resultados de las pruebas de laboratorio y la tolerabilidad. Una vez que se obtenga el control metabólico, la eficacia debe evaluarse cada 3 meses con la medición de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

El tratamiento con AMARYL® XM normalmente es a largo plazo.

Población específica de pacientes: No existen datos suficientes para recomendar el uso de AMARYL® XM en población pediátrica.

AMARYL® XM está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las dosis iniciales y de mantenimiento de AMARYL® XM deben ser conservadoras en pacientes de edad avanzada debido a los riesgos que se tienen por la posible función renal disminuida en esta población. Cualquier ajuste en la dosis requiere de una evaluación cuidadosa de la función renal.

Existe poca información sobre el uso de glimepirida en presencia de insuficiencia renal.

Los pacientes con alteraciones en la función renal pueden ser más sensibles al efecto hipoglucemiante de glimepirida.

Es necesario el monitoreo de la función renal para ayudar a prevenir acidosis láctica asociada a metformina, en particular, en las personas de edad avanzada.

Uso con insulina: En pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima diaria de AMARYL® XM, puede iniciarse tratamiento concomitante con insulina. Mientras se mantiene la dosis de AMARYL® XM, el tratamiento con insulina debe iniciar a dosis baja y se irá ajustando a la alza dependiendo del nivel deseado del control metabólico. El tratamiento combinado debe iniciarse bajo una estrecha supervisión médica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Glimepirida: La sobredosis aguda, así como el tratamiento a largo plazo con dosis demasiado altas de glimepirida, pueden desarrollar hipoglucemia severa que amenaza la vida. Después de la ingesta de una sobredosis puede presentarse hipoglucemia con una duración de 12 a 72 horas y puede recurrir después de la recuperación inicial. Los síntomas pueden no estar presentes hasta por 24 horas después de la ingesta. En general, se recomienda observación en el hospital. Pueden presentarse náusea, vómito y dolor epigástrico. La hipoglucemia puede, en general, acompañarse por síntomas neurológicos como inquietud, temblor, trastornos visuales, problemas de coordinación, insomnio, coma y convulsiones.

Tan pronto sea detectada una sobredosis de glimepirida, se debe notificar sin retraso alguno al médico. El paciente debe ingerir de inmediato azúcar; preferentemente y si fuese posible, en forma de glucosa.

Es importante mantener la monitorización estrecha hasta confirmar médicamente que el paciente está fuera de peligro. Resulta relevante señalar que la hipoglucemia puede recurrir después de una recuperación inicial.

Puede requerirse manejo hospitalario, incluso como una medida precautoria. En particular, las dosis significativas y las manifestaciones severas como pérdida de la conciencia u otros trastornos neurológicos graves deben ser considerados y manejados a nivel de una emergencia médica, con tratamiento inmediato y admisión hospitalaria.

Si, por ejemplo, un paciente está inconsciente, se le debe administrar una solución glucosada concentrada vía intravenosa (para adultos se debe empezar con 40 mL de una solución al 20%). De manera alternativa en adultos, puede considerarse la administración de glucagón; en dosis de 0.5 a 1 mg IV, IM o subcutánea.

Cuando se trata la hipoglucemia secundaria a ingesta accidental de glimepirida en infantes y niños pequeños, la dosis de glucosa debe ser cuidadosamente ajustada, ya que existe la posibilidad de producir una hiperglucemia peligrosa. Se debe controlar la glucemia con monitorización estrecha.

Los pacientes que ingieren cantidades de glimepirida que amenazan la vida, requieren desintoxicación (con un lavado gástrico y carbón activado).

Después del reemplazo agudo de glucosa, habitualmente es necesario administrar una infusión intravenosa de glucosa en menor concentración, para asegurar que la hipoglucemia no se reinstale. El nivel de glucemia del paciente debe monitorizarse por lo menos durante 24 horas. En casos severos con un curso prolongado, la hipoglucemia, o el riesgo de su recurrencia, puede persistir por varios días más.

Metformina: La sobredosis elevada de metformina (o la presencia de riesgos coexistentes de acidosis láctica), puede provocar acidosis láctica, que es una urgencia médica y debe tratarse a nivel hospitalario. El método más efectivo para remover el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con 16 ó 32 tabletas con 2 mg de glimepirida y 850 mg de metformina.

Caja con 16 ó 32 tabletas con 4 mg de glimepirida y 850 mg de metformina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Léase instructivo impreso. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo o lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

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