FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Adalimumab 20 mg (50 mg/mL)
Vehículo cbp 0.4 mL

Adalimumab 40 mg (50 mg/mL)
Vehículo cbp 0.8 mL

Adalimumab 40 mg (100 mg/mL)
Vehículo cbp 0.4 mL

La pluma precargada contiene:
Adalimumab 40 mg (50 mg/mL)
Vehículo cbp 0.8 mL

Adalimumab 40 mg (100 mg/mL)
Vehículo cbp 0.4 mL

Anticuerpo monoclonal humano lgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Adultos:

Artritis reumatoide (AR): AMGEVITA® está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir una respuesta clínica importante y remisión clínica de la enfermedad, inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes adultos con artritis reumatoide activa temprana y establecida, de intensidad moderada a severa.

AMGEVITA® puede ser utilizado solo o en combinación con metotrexato o bien en combinación con cualquier otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME).

Artritis psoriásica (PsA): AMGEVITA® está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis activa en pacientes adultos con artritis psoriásica. Adalimumab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular periférico, medido con rayos X, en pacientes con subtipos poliarticulares simétricos de la enfermedad y mejorar la función física.

AMGEVITA® puede ser utilizado solo o bien en combinación con cualquier otro fármaco antirreumático modificador de la enfermedad.

Espondiloartritis axial:

Espondilitis anquilosante (EA): AMGEVITA® está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con EA activa.

Espondiloartritis axial no-radiográfica (espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de espondilitis anquilosante): AMGEVITA® está indicado para reducir signos y síntomas en pacientes con espondiloartritis axial no-radiográfica activa.

Enfermedad de Crohn (EC): AMGEVITA® está indicado para disminuir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes adultos con enfermedad de Crohn, de actividad moderada a severa, que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional. AMGEVITA® está indicado también para disminuir los signos y síntomas e inducir la remisión clínica en pacientes que ya no tienen respuesta o son intolerantes a infliximab.

Colitis ulcerativa (CU): AMGEVITA® está indicado para la colitis ulcerativa activa de moderada a severa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluyendo corticosteroides y/o 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que son intolerantes o tienen alguna contraindicación médica para recibir dichas terapias.

Hidradenitis supurativa: AMGEVITA® está indicado para la reducción de las lesiones inflamatorias y la prevención y tratamientos de abscesos y fístulas supurativas de moderadas a severas en pacientes adultos.

Uveítis: AMGEVITA® está indicado como tratamiento coadyuvante de pacientes adultos con uveítis crónica recurrente, intermedia, posterior y panuveítis no infecciosa. Previo a su administración deberá descartarse su origen infeccioso.

Pediátricas:

Artritis idiopática juvenil (AIJ): AMGEVITA® está indicado para disminuir los signos y síntomas de la artritis AIJ activa de moderada a severa en niños de 2 años de edad en adelante. AMGEVITA® puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato.

Artritis relacionada con entesitis: AMGEVITA® está indicado en el tratamiento de la artritis relacionada a entesitis en niños de 6 años de edad en adelante, quienes han tenido respuesta inadecuada o han sido intolerantes al tratamiento convencional.

Enfermedad de Crohn pediátrico: AMGEVITA® está indicado para reducir signos y síntomas, así como inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos a partir de los 6 años de edad con enfermedad de Crohn moderada a severamente activa y que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento convencional.

Psoriasis pediátrica: AMGEVITA® está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa, severa, crónica, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido respuesta inadecuada al tratamiento o son candidatos no idóneos para el tratamiento tópico y fototerapia.

Hidradenitis supurativa: AMGEVITA® está indicado para el tratamiento de la hidradenitis supurativa de moderada a severa (acné inverso) en adolescentes a partir de los 12 años de edad en adelante que han tenido respuesta inadecuada al tratamiento convencional.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: lnmunosupresores, inhibidores del factor de necrosis alfa (TNF-α).

Codigo ATC: L04AB04.

Generalidades: Adalimumab se une específicamente al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con las subunidades p55 y p75 de los receptores celulares para TNF. El TNF es una citocina natural que está implicada en la respuesta inflamatoria y las respuestas de inmunidades normales. En los pacientes con artritis reumatoide (AR) y artritis psoriásica (PsA) los niveles de TNF se encuentran elevados en el líquido sinovial y esto juega un papel importante tanto en la inflamación patológica como en la destrucción de la articulación, dos características relevantes de estas enfermedades.

La relación entre estas actividades de farmacodinamia y los mecanismos por los cuales adalimumab ejerce sus efectos es desconocida.

Adalimumab también modula las respuestas que están inducidas o reguladas por TNF, incluyendo los cambios en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración de los leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1, con un Cl50 de 1-2 x 10-10 M).

Farmacodinamia: Después de iniciar el tratamiento con adalimumab se induce una rápida disminución en los niveles de los reactantes en la fase aguda de inflamación (proteína C reactiva (PCR), de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de citocinas séricas (IL-6)) comparado con los valores basales en los pacientes con AR.

También disminuyeron después de la administración de adalimumab los niveles séricos de las metaloproteinasas de matriz (MMP-1 y MMP-3) que producen la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago. A menudo los pacientes con AR y PsA experimentan anemia leve a moderada y una disminución en la cantidad de linfocitos, así como una elevación de los neutrófilos y de las plaquetas. Los pacientes tratados con adalimumab, por lo general, muestran mejoría en estos signos hematológicos de inflamación crónica.

La concentración efectiva media (CEso) está en el intervalo de 0.8 a 1.4 μg/mL y se obtuvo por modelaje farmacocinético/farmacodinámico.

Farmacocinética:

Absorción: Después de la administración subcutánea (SC) de 40 mg de adalimumab a 59 sujetos adultos sanos, su absorción y distribución fueron lentas, alcanzándose el pico máximo de concentración sérico 5 días después de su administración. La biodisponibilidad promedio absoluta de adalimumab fue 64%.

Distribución: La farmacocinética de una sola dosis de adalimumab se determinó con dosis intravenosas (IV) en un intervalo de 0.25 a 10 mg/kg. El volumen de distribución (Vss) fue de 4.7 a 6.0 L, lo que señala que se distribuye por igual en líquidos vasculares y extravasculares. Adalimumab se elimina lentamente con una depuración de 12 mL/h. La vida media de la fase terminal, en promedio, es de dos semanas, con un intervalo de 10 a 20 días. La depuración y la vida media no cambiaron en el intervalo de dosis estudiado. La vida media terminal fue similar después de la administración intravenosa o SC. La concentración de adalimumab en el líquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide (AR) fue de 31 a 96% en las concentraciones plasmáticas.

Farmacocinética en estado estable: La acumulación de adalimumab fue predecible con base en la vida media (t½) después de la administración SC de 40 mg, en semanas alternas (una semana sí y otra no) en pacientes con AR, con una concentración promedio en estado estable de 5 μg/mL (sin metotrexato) o con 8 a 9 μg/mL con metotrexato. Los niveles séricos de adalimumab en el estado estable se incrementan proporcionalmente con dosis de 20, 40 y 80 mg SC cada semana y en semanas alternas. En los estudios a largo plazo, de más de dos años, no se han identificado cambios en la depuración respecto al tiempo.

Además, se predijo una depuración aparente elevada en los pacientes que recibieron dosis menores que las recomendadas y en los pacientes con altas concentraciones de factor reumatoide o de proteína C reactiva (PCR), ambas situaciones carecen de significado clínico.

Poblaciones especiales: La farmacocinética en poblaciones especiales se investigó utilizando análisis poblacionales de farmacocinética.

Geriatría: La edad pareció tener un efecto mínimo en la depuración de adalimumab, cuyo promedio ajustado para la edad de pacientes entre 40 a 60 años y en los de 65 años o mayores, fue de 0.33 y 0.30 mL/h/kg, respectivamente.

Pediatría: Después de la administración de 24 mg/m2 (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneos cada dos semanas en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 4 a 17 años de edad, la concentración sérica de adalimumab en estado estable (medida en las semanas 20 a 48) fue de 5.6 ± 5.6 μg/mL (102% CV) para adalimumab sin metotrexato concomitante y 10.9 ± 50.2 μg/mL (47.7% CV) con metotrexato concomitante. Las estimaciones de las concentraciones séricas de adalimumab en estado estable en pacientes que pesan < 30 kg y reciben 20 mg de adalimumab subcutáneo cada dos semanas sin metotrexato concomitante y con metotrexato concomitante fueron 6.8 μg/mL y 10.9 μg/mL respectivamente. Las concentraciones séricas de adalimumab en estado estable en pacientes que pesan ≥ 30 kg y reciben 40 mg de adalimumab subcutáneo cada dos semanas sin metotrexato concomitantemente y con metotrexato concomitantemente fueron 6.6 μg/mL y 8.1 μg/mL respectivamente. En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a menos de 4 años de edad o de 4 años pero con peso < 15 kg y dosis de adalimumab de 24 mg/m2 de superficie corporal la concentración sérica de adalimumab en estado estable fue de 6.0 ± 6.1 μg/mL (101% CV) para adalimumab sin metotrexato concomitante y 7.9 ± 5.6 μg/mL (71.2% CV) con metotrexato concomitante.

Después de la administración de 24 mg/m2 (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneos cada dos semanas en pacientes con artritis relacionada a entesitis, la concentración sérica de adalimumab en estado estable (medida en la semana 24) fue de 8.8 ± 6.6 μg/mL para adalimumab sin metotrexato concomitante y 11.8 ± 4.3 μg/mL con metotrexato concomitante.

En pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn moderada a severa activa, la dosis de inducción en fase abierta fue de 160/80 mg u 80/40 mg a la semana 0 y 2 respectivamente, dependiente de un corte en el peso corporal de 40 kg, a la semana 4, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a recibir el tratamiento de mantenimiento con la dosis estándar (40/20 mg cada dos semanas) o dosis baja (20/10 mg cada dos semanas) de acuerdo a su peso corporal. La concentración sérica media (± DS) de adalimumab alcanzada a la semana 4 fue de 15.7 ± 6.6 μg/mL para pacientes con ≥ 40 kg (160/80 mg) y 10.6 ± 6.1 μg/mL para pacientes con< 40 kg (80/40 mg).

En los pacientes que en los estudios se mantuvieron en la parte aleatorizada del tratamiento, la concentración de adalimumab a la semana 52, fue de 9.5 ± 5.6 μg/mL en pacientes con la dosis estándar y de 3.5 ± 2.2 μg/mL para pacientes con dosis bajas. Las concentraciones medias de adalimumab se mantuvieron en los pacientes que continuaron usando adalimumab cada dos semanas por 52 semanas. En los pacientes cuya dosis se escaló de cada dos semanas al régimen semanal, la concentración media de adalimumab (± DS) a la semana 52 fue de 15.3 ± 11.4 μg/mL (40/20 mg semanales) y 6.7 ± 3.5 μg/mL (20/10 mg semanales).

Después de la administración de 0.8 mg/kg (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneos cada dos semanas en pacientes pediátricos con psoriasis crónica en placas, la concentración sérica de adalimumab en estado estable fue de aproximadamente 7.4 ± 5.8 μg/mL (79% CV). No se observaron diferencias farmacocinéticas en relación con el género después de hacer las correcciones de peso corporal de los pacientes, ni en relación con la raza. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renaI, hepática o ambas. La farmacocinética de adalimumab es similar en sujetos sanos a pacientes con AR.

AMGEVITA® es similar farmacocinéticamente a Humira.

Descripción de estudios clínicos:

Estudios en artritis reumatoide:

Datos de eficacia de AMGEVITA®: La eficacia y seguridad de AMGEVITA® en comparación con adalimumab se evaluaron en un estudio aleatorizado de control activo, doble ciego en pacientes ≥ 18 años de edad con AR activa diagnosticada de acuerdo con los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) de 2010/Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR). Los pacientes tenían AR durante al menos 3 meses de duración y por lo menos 6 articulaciones sensibles y 6 inflamadas y VSG o PCR elevadas al iniciar en el estudio. Los pacientes tuvieron ya sea factor reumatoide o péptido citrulinado anticíclico positivos. El estudio evaluó a 526 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a metotrexato a dosis de 7.5 a 25 mg. Los pacientes recibieron 40 mg de AMGEVITA® o adalimumab por vía subcutánea cada dos semanas hasta por 22 semanas.

Respuesta clínica: El porcentaje de los sujetos tratados con AMGEVITA® que alcanzaron respuestas ACR 20 en la semana 24 en el Estudio AR ABP 1 se muestran en la Tabla 1. El riesgo relativo (RR) de la variable primaria ACR 20 estuvo dentro del margen de equivalencia especificado previamente y demostró la equivalencia clínica entre AMGEVITA® y adalimumab.

Tabla 1. Respuestas clínicas en el estudio AR ABP 1 (porcentaje de pacientes)

	AMGEVITA® (24 semanas)	Adalimumab (24 semanas)
ACR20	74.6%	72.4%

En la semana 24, el 74.6% (194/260) de los sujetos en el grupo de AMGEVITA® y el 72.4% (189/261) de los sujetos en el grupo de adalimumab cumplieron los criterios de respuesta de ACR 20. El RR de ACR 20 para AMGEVITA® contra adalimumab fue 1.039, con intervalo de confianza (IC) del 90% de 2 colas de (0.954, 1.133).

El IC del 90% estaba comprendido en el margen de equivalencia predefinido. La diferencia de riesgo (DR) de ACR 20 para AMGEVITA® contra adalimumab fue 2.604% con intervalo de confianza de 2 colas de 90% (IC) de (-3.728%, 8.936%). De este modo se demostró la equivalencia clínica entre AMGEVITA® y adalimumab.

Los resultados de los componentes de los criterios de respuesta de ACR para el Estudio AR-ABP 1 se muestran en la Tabla 2. Las tasas de respuesta ACR y mejora en todos los componentes de la respuesta ACR mostraron una ausencia de diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos en la semana 24.

Tabla 2. Componentes de Respuesta ACR

Parámetro (mediana)	AMGEVITA® n = 264		Adalimumaba n = 262
	Basal	Semana 24	Basal	Semana 24
Número de articulaciones sensibles (0-68)	21.0	4.0	20.5	4.0
Número de articulaciones inflamadas (0-66)	12.0	2.0	12.0	2.0
Evaluación global del médicob	7.0	2.0	7.0	2.0
Evaluación global el pacienteb	7.0	3.0	7.0	3.0
Dolorc	60.0	19.0	65.0	21.0
Índice de discapacidad (HAQ)d	1.5	1.0	1.5	0.9
PCR (mg/L)	6.1	3.0	7.6	3.0

a 40 mg administrado cada dos semanas.

b Escala visual análoga; 0 = mejor, 10 = peor.

c Escala de dolor; 0 = sin dolor; 100 = dolor severo.

d Índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de salud; 0 = mejor, 3 = peor, mide la habilidad del paciente para realizar lo siguiente: vestirse/desvestirse, levantarse, comer, caminar, alcance, agarre, mantener la higiene, y mantener actividades diarias.

El curso temporal de respuesta ACR 20 se muestra en la Figura 1.

Figura 1. Respuestas de ACR 20 por 24 semanas en el estudio AR ABP 1 con AMGEVITA® y adalimumab

Datos de eficacia de adalimumab: Adalimumab ha sido evaluado en más de 3,000 pacientes en estudios clínicos de artritis reumatoide, algunos pacientes fueron tratados hasta por 120 meses. La eficacia y seguridad de adalimumab se determinó en cinco estudios clínicos aleatorizados, doble ciego en pacientes adultos con respuesta inadecuada a uno o más FARMEs (fármacos antirreumáticos modificadores del curso de la enfermedad) incluyendo metotrexato a dosis estables entre 10 y 25 mg semanales.

El dolor en el sitio de inyección de adalimumab 40 mg/0.4 mL comparado con adalimumab 40 mg/0.8 mL fue determinado en dos estudios aleatorizados, con controles activos, de un solo ciego y de doble periodo. Estos estudios evaluaron 60 pacientes mayores de 18 años de edad, con artritis reumatoide de moderada a severa actividad. Los pacientes incluidos en el estudio utilizaban adalimumab 40 mg/0.8 mL y evaluaron el dolor en el sitio de inyección en al menos 3 cm (en una escala visual análoga de 0-10 cm) o eran pacientes naïve a biológicos y que estaban iniciando adalimumab 40 mg/0.8 mL. Los pacientes fueron entonces aleatorizados a recibir una dosis de adalimumab 40 mg/0.8 mL o adalimumab 40 mg/0.4 mL seguidos de la presentación opuesta a la siguiente dosis.

El porcentaje de pacientes tratados con adalimumab que alcanzaron respuesta de acuerdo al criterio ACR 20, 50 y 70 fue consistente en todos los estudios, por ejemplo, en el estudio DE011, que evaluó a 544 pacientes con AR activa de intensidad moderada a severa con falla de al menos un FARME (ejemplo: metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina oral o parenteral, D-penicilamina, azatioprina) quienes recibieron adalimumab 40 mg SC cada dos semanas, se observó una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo al obtener una respuesta ACR 20, 50 y 70 de 53.4%, 35% y 18.4% respectivamente a los seis meses.

En el estudio DE019, que evaluó a 619 pacientes adultos con AR activa de moderada a severa, de ≥ 18 años de edad, con respuesta inadecuada a metotrexato a dosis constante entre 12.5 y 25 mg semanales (10 mg si eran intolerantes a metotrexato). Los pacientes tenían ≥ 6 articulaciones inflamadas y ≥ 9 articulaciones dolorosas y diagnóstico de AR de acuerdo con los criterios del ACR. Hubo tres grupos en el estudio, el primer grupo recibió placebo semanal durante 52 semanas, el segundo grupo recibió adalimumab 20 mg semanal por 52 semanas, el tercer grupo recibió adalimumab 40 mg cada dos semanas con inyecciones de placebo en semanas alternas. Al completarse las primeras 52 semanas, 457 pacientes se incorporaron a una fase de extensión abierta en donde se administraron 40 mg de adalimumab/metotrexato cada dos semanas por más de 10 años.

La fase de extensión abierta en el estudio DE019 de AR, la mayoría de los pacientes que lograron la respuesta ACR, mantuvieron la respuesta cuando se les siguió por más de 10 años.

De 207 pacientes que fueron aleatorizados a adalimumab 40 mg cada dos semanas, 114 continuaron con adalimumab 40 mg cada dos semanas por 5 años. Entre ellos, 87 pacientes (75.4%) tuvieron respuesta ACR 20, 72 pacientes (63.2%) tuvieron respuesta ACR 50 y 41 pacientes (36%) tuvieron respuesta ACR 70.

De 207 pacientes, 81 continuaron con adalimumab 40 mg cada dos semanas por 10 años, de ellos 64 pacientes (79%) tuvieron respuesta ACR 20, 56 pacientes (69.1) tuvieron respuesta ACR 50 y 43 pacientes (53.1%) tuvieron respuesta ACR 70.

Progresión radiográfica: El estudio DE019 evaluó la respuesta radiográfica en pacientes con AR en promedio de 11 años. El daño estructural de las articulaciones fue medido y expresado en términos del cambio en la escala total de Sharp modificada (mTSS) y sus componentes, el puntaje de erosión y el puntaje de espacios articulares disminuidos. Se tomaron radiografías de manos (incluyendo carpos) y pies, al momento de iniciar el estudio y a los 6 y 12 meses. Los resultados a doce meses mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el TSS y en el puntaje de erosión desde los 6 meses y se mantuvo a los 12 meses, en donde los pacientes con adalimumab más metotrexato tuvieron una calificación en el TSS de 0.1 mientras que los pacientes con placebo más metotrexato tuvieron una calificación de 2.7, el puntaje en el cambio medio de erosiones fue de 0.0 para pacientes con adalimumab y 1.6 para los pacientes del grupo placebo.

En la fase de extensión abierta del estudio DE019 de AR, la reducción en el rango de progresión del daño estructural se mantiene de 8 a 10 años en un subgrupo de pacientes. A los 8 años, se evaluaron radiográficamente 81 de 2,017 pacientes originalmente tratados con adalimumab 40 mg cada dos semanas.

De ellos 48 no mostraron progresión del daño estructural la cual se definió como un cambio desde la basal en el mTSS de 0.5 o menor. A los 10 años, 79 de 2,017 pacientes tratados originalmente con adalimumab 40 mg cada dos semanas fueron valorados radiográficamente. De ellos 40 no mostraron progresión del daño estructural la cual se definió como un cambio desde la basal en el mTSS de 0.5 o menos.

Calidad de vida: La calidad de vida fue evaluada en los estudios clínicos de AR a través del cuestionario HAQ (Health Assessment Questionnaire). En todos los estudios, todas las dosis estudiadas de adalimumab mostraron mejoría muy importante en la calificación HAQ desde la basal hasta los seis meses en comparación con placebo.

La mayoría de los sujetos que tuvieron mejoría en la función física y continuaron el tratamiento mantuvieron la mejoría a través de 520 semanas (10 años) de tratamiento de fase abierta.

Dolor en el sitio de inyección: En los estudios de artritis reumatoide se observó una diferencia estadísticamente significativa para el dolor en el sitio de inyección entre adalimumab 40 mg/0.8 mL y adalimumab 40 mg/0.4 mL (3.7 cm vs 12 cm, en una escala visual análoga de 0-10 cm, p < 0.001). Esto presenta una reducción promedio del 84% en el dolor del sitio de inyección.

Estudios en artritis psoriásica: La seguridad y eficacia de adalimumab se determinaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en 413 pacientes con (PsA). En el estudio M02-518 se incluyeron 313 pacientes adultos con PsA activa de moderada a severa (> 3 articulaciones dolorosas y > 3 articulaciones inflamadas) quienes no habían respondido satisfactoriamente al tratamiento con AINEs (antiinflamatorio no esteroideo); este estudio incluyó pacientes con alguna de las siguientes presentaciones clínicas: afección predominante en interfalángicas distales (n = 23); artritis poliarticular (n = 210); artritis mutilante (n = 1); artritis psoriásica asimétrica (n = 77); tipo espondilitis anquilosante (n = 2).

Los pacientes que utilizaban metotrexato al momento de la inclusión al estudio lo continuaron a las mismas dosis. Adalimumab o placebo fueron administrados a dosis de 40 mg SC cada 2 semanas durante el periodo doble ciego de 24 semanas. El estudio M02-570 trató durante 12 semanas a 100 pacientes con respuesta inadecuada a FARME.

Al terminar los dos estudios, 383 pacientes fueron incluidos en una extensión abierta en la que se administró adalimumab 40 mg cada 2 semanas.

Comparado con placebo, adalimumab dio como resultado una mejoría en los parámetros de actividad de la enfermedad ACR y PASI (Psoriatic Area and Severity Index [Índice de Severidad y área Psoriásica]). Entre los pacientes con artritis psoriásica que recibieron adalimumab, en algunos, la respuesta clínica fue evidente desde la primera visita (dos semanas). Se observaron respuestas similares para cada uno de los subtipos de PsA incluidos en el estudio, a pesar de haberse incluido pocos pacientes con artritis mutilante y del tipo espondilitis anquilosante. La eficacia fue similar entre los pacientes que recibían o no metotrexafo al inicio del estudio.

En la semana 24 el 57% de los pacientes que recibían adalimumab alcanzaron una respuesta ACR 20 mientras que sólo 15% de los pacientes que recibían placebo alcanzaron esta respuesta; 39% y 23% de los pacientes con adalimumab alcanzaron respuestas ACR 50 y ACR 70 respectivamente en comparación con 6% y 1% de los pacientes que recibían placebo (p < 0.001).

Los pacientes cuya psoriasis afectaba al menos 3% de la superficie corporal fueron evaluados mediante la respuesta PASI. A las 24 semanas 59% de los pacientes alcanzaron una mejoría de 75% y 42% alcanzó una mejoría de 90% en la respuesta PASI en el grupo de pacientes tratados con adalimumab, mientras que en el grupo placebo sólo 1% alcanzó una mejoría de 75% y 0% alcanzó una respuesta de 90% en la respuesta PASI (p < 0.001 ). En algunos pacientes la respuesta PASI fue evidente desde la primera visita (semana 2); se observaron respuestas similares entre los pacientes que recibían o no metotrexato al inicio del estudio. A 12 semanas las respuestas ACR 20, 50 y 70 en el grupo de pacientes con adalimumab fue 39%, 25% y 14% respectivamente en comparación con el grupo placebo en donde se alcanzaron respuestas de 16%, 2% y 0% respectivamente (p < 0.05).

Las respuestas ACR fueron mantenidas en la fase abierta de los estudios por hasta 136 semanas.

Los cambios radiográficos fueron evaluados en los estudios de artritis psoriásica. Se obtuvieron radiografías de manos, muñecas y pies en la línea basal y en la semana 24 durante el periodo doble ciego cuando los pacientes estaban en adalimumab o placebo y en la semana 48 cuando todos los pacientes estaban en la fase abierta con adalimumab. Se utilizó una puntuación de Sharp modificada (mTSS), que incluye las articulaciones distales interfalángicas.

El tratamiento con adalimumab redujo la tasa de progresión del daño articular periférico, comparado con placebo, medido como un cambio desde la basal en la puntuación mTSS (promedio ± DE de 0.8 ± 2.5) en el grupo placebo (semana 24) comparado con 0.0 ± 1.9 en el grupo con adalimumab (semana 48 p < 0:001).

En los sujetos tratados con adalimumab sin progresión radiográfica desde la basal a la semana 48 (n = 102), 84% continuaban sin mostrar evidencia radiográfica de progresión después de 144 semanas de tratamiento.

Los pacientes tratados con adalimumab tuvieron una mejoría estadísticamente significativa en la función física, evaluada con el HAQ (Health Assessment Questionnaire [cuestionario de evaluación en salud]) y el SF-36 (Short Form-36 [Forma corta-36]), comparados con los pacientes tratados con placebo a la semana 24. La mejoría en la función física continúo durante la fase abierta hasta la semana 136.

Estudios en espondilitis anquilosante: La eficacia y seguridad de adalimumab 40 mg subcutáneo cada dos semanas se evaluó en 393 pacientes adultos, con espondilitis anquilosante activa, en dos estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego a 24 semanas. El estudio más grande es el estudio M03-607. Es un estudio fase III, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico en 43 centros de Estados Unidos y Europa, que incluyó a 315 pacientes adultos con EA activa, definida como la presencia de al menos dos de los siguientes tres criterios: 1. Puntuación ≥ 4 cm en el BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity lndex); 2. Puntuación total en una escala visual análoga (EVA) para dolor de espalda de ≥ 40 mm; 3. Rigidez matutina ≥ 1 h y con respuesta inadecuada al tratamiento convencional. La fase ciega fue seguida de una fase abierta en donde los pacientes recibieron adalimumab 40 mg subcutáneo cada dos semanas por 236 semanas.

Los resultados mostraron una mejoría estadísticamente significativa en los signos y síntomas de la espondilitis anquilosante en los pacientes tratados con adalimumab comparados con los pacientes tratados con placebo.

La mejoría significativa en la medición de la actividad de la enfermedad se observó inicialmente en la semana 2 y se mantuvo a través de 24 semanas como se muestra en la figura 2 y en la Tabla 3.

Figura 2

% respuesta ASAS 20.

P < 0.001 con adalimumab vs placebo.

Tabla 3. Eficacia en estudios controlados con placebo de espondilitis anquilosante - reducción de signos y síntomas

Respuesta	Placebo (n = 107)	Adalimumab (n = 208)
ASAS 20
Semana 2	16%	42%***
Semana 12	21%	58%***
Semana 24	19%	51%***
ASAS 50
Semana 2	3%	16%***
Semana 12	10%	38%***
Semana 24	11%	35%***
ASAS 70
Semana 2	0%	7%**
Semana 12	5%	23%***
Semana 24	8%	24%***
BASDAI 50
Semana 2	4%	20%***
Semana 12	16%	45%***
Semana 24	15%	42%***

***, ** p < 0.001, < 0.01 en todas las comparaciones entre adalimumab y placebo a las semanas 2, 12 y 24.

En este estudio se incluyeron pacientes con anquilosis total de columna (n = 11 ). La respuesta de estos pacientes fue similar a la de los pacientes sin anquilosis total.

Se alcanzó un nivel bajo de la enfermedad (definido como un valor < 20 [en una escala de 0-100 mm] en cada uno de los cuatro parámetros de respuesta ASAS) a la semana 24 en el 22% de los pacientes tratados con adalimumab vs 6% de los pacientes tratados con placebo (p < 0.001).

Tabla 4. Componentes de la actividad de la enfermedad en espondilitis anquilosante

	Placebo (n = 107)		Adalimumab (n = 208)
	Basal	Semana 24	Basal	Semana 24
ASAS 20*
Evaluación global del paciente de la actividad de la enfermedad*a	65	60	63	38
Dolor total de espalda*	67	58	65	37
Inflamación*b	6.7	5.6	6.7	3.6
BASFI*c	56	51	52	34
BASDAI*d promedio	6.3	5.5	6.3	3.7
BASMIe promedio*	4.2	4.1	3.8	3.3
Distancia trago-pared (cm)	15.9	15.8	15.8	15.4
Flexión lumbar (cm)	4.1	4.0	4.2	4.4
Rotación cervical (grados)	42.2	42.1	48.4	51.6
Flexión lumbar lateral (cm)	8.9	9.0	9.7	11.7
Distancia intermaleolar (cm)	92.9	94	93.5	100.8
PCR*f	2.2	2.0	1.8	0.6

a Porcentaje de pacientes con una mejoría de al menos 20% y 10 unidades medida en una escala visual análoga (EVA) en donde 0 = nada y 100 = severo.

b Promedio de las preguntas 5 y 6 del BASDAI.

c Índice de funcionalidad de espondilitis anquilosante de Bath.

d Índice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath.

e Índice de metrología de espondilitis anquilosante de Bath.

f Proteína C reactiva (mg/dL).

* Diferencia estadísticamente significativa en todas las comparaciones entre adalimumab y placebo semana 24.

Se observaron tendencias similares en un estudio más pequeño aleatorizado, doble ciego, placebo controlado (M03-606) en 82 pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa.

El reporte de evolución de los pacientes se evaluó en ambos estudios de espondilitis anquilosante utilizando el cuestionario genérico de salud SF-36 y el cuestionario específico de calidad de vida para espondilitis anquilosante (ASQoL). Los pacientes tratados con adalimumab tuvieron una mejoría significativamente mayor en el componente físico del SF-36 (cambio medio de 6.3) comparado con los pacientes tratados con placebo (cambio medio de 1.55; p < 0.001) a la semana 12 lo cual se mantuvo a través de 24 semanas (cambio medio 7.44 vs 1.85).

Los resultados del ASQoL apoyan esos hallazgos demostrando mejoría en la calidad de vida global. Los pacientes tratados con adalimumab tuvieron una mejoría estadísticamente significativa (cambio medio -3.15).

Comparado con los pacientes tratados con placebo (cambio medio -0.95; p < 0.001) a la semana 12 lo cual se mantuvo a las 24 semanas (cambio medio m 3.25 vs -1.06).

Estudios clínicos en espondiloartritis axial no-radiográfica (espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de espondilitis anquilosante): La dosis de adalimumab 40 mg cada dos semanas se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo a 12 semanas en 185 pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica activa (con una puntuación basal del BASDAI [índice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath] de 6.4 para los pacientes tratados con adalimumab y de 6.5 para aquellos en placebo) quienes tenían respuesta inadecuada o eran intolerantes al menos a 1 AINE o tenían contraindicación para AINEs. Los pacientes incluidos se clasificaron de acuerdo a los criterios ASAS de espondiloartritis axial, excluyendo a los pacientes que cumplían con los criterios de Nueva York para EA y a aquellos con psoriasis o PsA. El objetivo primario de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzaron la respuesta ASAS 40 a la semana 12.

Treinta y tres (18%) pacientes fueron tratados concomitantemente con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARMEs) y 146 (79%) pacientes con AINEs en el momento basal del estudio.

El periodo doble ciego se siguió de un periodo abierto en el cual los pacientes recibieron adalimumab 40 mg cada dos semanas por vía subcutánea por un periodo adicional de 144 semanas. Los resultados a la semana 12 mostraron una mejoría estadísticamente significativa de los signos y síntomas de la espondiloartritis axial activa no radiográfica en los pacientes tratados con adalimumab comparado con el grupo placebo tanto en la población total del estudio como en pacientes con imagen de resonancia magnética (IRM) positiva o PCR elevada. Las variables que mostraron una reducción en signos y síntomas de la espondiloartritis axial no radiográfica se mantuvieron o continuaron mejorando a la semana 24 y 68 semanas.

La calidad de vida relacionada a la salud y el componente físico se midieron utilizando el HAQ-S total y el componente físico del SF-36 desde la basal a la semana 12 comparado con placebo, estos resultados se mantuvieron a través de 24 y 68 semanas y se mantuvieron a través de 156 semanas.

Tabla 5. Eficacia en estudios de espondiloartritis axial no-radiográfica#

Periodo doble ciego respuesta a la semana 12	Placebo n = 94	Adalimumab n = 91
ASASa 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***
ASAS remisión parcial	5%	16%*
BASDAIb 50	15%**	35%**
ASDASc,d,e	-0.3	-1.0***
ASDAS enfermedad inactiva	4%	24%***
SF-36 componente físicod,f	2.0m	5.5**
HAQ-Sd,g	-0.1	-0.3*
PCR alta sensibilidadd,h,i	-0.3	-4.7***
SPARCCh IRM sacroilíacasd,k	-0.6	-3.2**
SPARCC IRM columnad,l	-0.2	-1.8**

a ASAS = Evaluación en espondiloartritis sociedad internacional.

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.

c Puntaje de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante.

d Cambio medio desde la basal.

e n = 91 placebo y n = 87 adalimumab.

f Cuestionario de salud Short Form-36, componente físico versión 2TM (PCS).

g Cuestionario de evaluación de salud modificado para espondiloartropatías.

h Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L).

i Placebo n = 73 y adalimumab n = 70.

j Consorcio de investigación en espondiloartritis de Canadá.

k n = 84 para placebo y adalimumab.

l Placebo n = 82 y adalimumab n = 85.

m n = 93.

*** p < 0.001, ** p = 0.01, * p < 0.05.

# Análisis de Last Observation Carried Forward (LOCF) para HAQ-S y para la PCR de alta sensibilidad, análisis de casos observados para el SF-36 y las puntuaciones de SPARCC IRM y análisis de no-respondedor (NRI) para todas las otras variables categóricas.

Tabla 6. Efectividad en estudios de espondiloartritis axial no-radiográfica (en pacientes con IRM positiva o PCR elevada)

Periodo doble ciego respuesta a la semana 12	Placebo n = 73	Adalimumab n = 69
ASASa 40	14%	41%***
ASAS 20	32%	59%***
ASAS 5/6	8%	35%***
ASAS remisión parcial	5%	19%*
BASDAIb 50	14%	39%***
ASDASc,d,e	-0.3	-1.2***
ASDAS enfermedad inactiva	4%	29%
SF-36 componente físicod,f	2.3%	6.9%***
HAQ-Sd,g	-0.1%	-0.3%**
PCR alta sensibilidadd,h,i	-0.8%	-6.5%***
SPARCCj IRM sacroilíacasd,k	-0.9%	-4.3%**
SPARCC IRM columnad,l	-0.5%	-2.3%**

a ASAS = Evaluación en espondiloartritis sociedad internacional.

b Índice de la actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante Bath.

c Puntaje de actividad de Ia enfermedad de espondilitis anquilosante.

d Cambio medio desde la basal.

e Placebo n = 72 y adalimumab n = 66.

f Cuestionario de salud Short Form-36, componente físico versión 2TM (PCS).

g Cuestionario de evaluación de salud modificado para espondiloartropatías.

h Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L).

i Placebo n = 54 y adalimumab n = 50.

j Consorcio de investigación en espondiloartritis de Canadá.

k Placebo n = 62 y adalimumab n = 65.

l n = 72.

*** p < 0.001, ** p = 0.01, * p < 0.05.

# Análisis de Last Observation Carried Forward (LOCF) para HAQ-S y para la PCR de alta sensibilidad, análisis de casos observados para el SF-36 y las puntuaciones de SPARCC IRM y análisis de no-respondedor (NRI) para todas las otras variables categóricas.

Tabla 7. Eficacia en el estudio abierto de extensión de espondiloartritis axial no-radiográfica

Variable	Semana 24 n = 171	Semana 68 n = 145	Semana 156 n = 122
ASASa 40	89 (52.0%)	97 (66.9%)	81 (66.4%)
ASAS 20	117 (68.4%)	116 (80.0%)	101 (82.8%)
ASAS 5/6	73 (42.7%)	72 (49.7%)	58 (47.5%)
ASAS remisión parcial	45 (26.5%)g	53 (36.6%)	52 (43.3%)
BASDAIb 50	86 (50.3%)	93 (64.8%)	85 (69.7%)
ASDASc,d,e	-1.5j	-1.8k	-1.7l
ASDAS enfermedad inactiva	60 (35.3%)	69 (47.6%)	55 (45.8%)i
SF-36 componente físicod,e	7.2m	9.6n	10.5o
HAQ-Sd,f	-0.39	-0.47	-0.48
PCR alta sensibilidadd,g	-4.6p	-4.4q	-3.3r

a ASAS = Evaluación en espondiloartritis sociedad internacional.

b BASDAI = Indice de la actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante.

c Puntaje de actividad de Ia enfermedad de espondilitis anquilosante.

d Cambio medio desde la basal.

e Cuestionario de salud Short Form-36, componente físico versión 2™ (PCS).

f Cuestionario de evaluación de salud modificado para espondiloartropatías.

g Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L).

h n = 170.

i n = 120.

j n = 163.

k n = 140.

l n = 118.

m n = 177.

n n = 151, Sem 52.

o n = 121.

p n = 131.

q n = 112.

# Análisis de casos observados.

Tabla 8. Efectividad en el estudio abierto de extensión de espondiloartritis axial no-radiográfica (en pacientes con IRM positiva o PCR elevada)

Variable	Semana 24 n = 133	Semana 68 n = 111
ASASa 40	70 (52.6%)	78 (69.6%)	67 (69.1)
ASAS 20	96 (72.2%)	93 (83.9%)	83 (85.6)
ASAS 5/6	61 (45.9%)	63 (56.3%)	49 (50.5%)
ASAS remisión parcial	37 (27.8%)	45 (40.2%)	45 (46.9%)
BASDAIb 50	68 (51.1%)	74 (67.0%)	70 (72.2%)
ASDASc,d	-1.6i	-1.9j	-1.9k
ASDAS enfermedad inactiva	48 (36.1%)	54 (48.2%)	45 (47.4%)
SF-36 componente físicod,e	7.7m	10.5n	11.5o
HAQ-Sd,f	-0.39	-0.48	-0.50
PCR alta sensibilidadd,g	-6.0p	-5.5q	-4.2r

a ASAS = Evaluación en espondiloartritis sociedad internacional.

b BASDAI = Índice de la actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante.

c Puntaje de actividad de Ia enfermedad de espondilitis anquilosante.

d Cambio medio desde la basal.

e Cuestionario de salud Short Form-36, componente físico versión 2™ (PCS).

f Cuestionario de evaluación de salud modificado para espondiloartropatías.

g Proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/L).

h n = 96.

i n = 129.

j n = 110.

k n = 93.

l n = 95.

m n = 138.

n n = 116, Sem 52.

o n = 96.

p n = 97.

q n = 83.

r n = 75.

# Análisis de casos observados.

Inhibición de la inflamación: Se mantuvo una mejoría significativa de los signos de inflamación medidos por PCR de alta sensibilidad y por IRM de sacroilíacas y columna vertebral a la semana 156 y 104, específicamente. La evaluación de SPARCC IRM para sacroilíacas estuvo disponible en 131 pacientes y SPARCC MRl9 para columna en 130 pacientes con un cambio medio desde la basal de -3.8 y -1.4 respectivamente a la semana 104.

Calidad de vida y función física: La calidad de vida relacionada a la salud y la función física se midió utilizando los cuestionarios HAQ-S y SF-36. Adalimumab mostró mejoría estadísticamente significativa mayor en el HAQ-S total y en el puntaje del componente físico del SF-36 (PCS) de la basal a la semana 12 en comparación con placebo. Los resultados en el componente físico SF-36 y del HAQ-S total se mantuvieron a través de la semana 52, 68 y 156 respectivamente.

Estudios en enfermedad de Crohn en el adulto: La seguridad y eficacia de múltiples dosis de adalimumab fue determinada en pacientes adultos con enfermedad de Crohn de actividad moderada a severa con (CDAI [Crohn"s Disease Activity Index]) ≥ 220 y ≤ 450, en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Las dosis estables concomitantes de aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores fueron permitidas y 79% de los pacientes continuaron recibiendo al menos uno de estos medicamentos.

La inducción de la remisión clínica (definida como CDAI < 150) fue evaluada en dos estudios. En el estudio de enfermedad de Crohn M02-403 (EC estudio 1), 299 pacientes naïve a bloqueadores del TNF fueron aleatorizados a uno de cuatro grupos de tratamiento: el grupo placebo recibió placebo a las semanas 0 y 2, el grupo 160/80 recibió 160 mg de adalimumab a la semana 0 y 80 mg a la semana 2, el grupo 80/40 recibió 80 mg de adalimumab a la semana 0 y 40 mg a la semana 2, el grupo 40/20 recibió 40 mg de adalimumab a la semana 0 y 20 mg a la semana 2. Los resultados clínicos fueron medidos a la semana 4.

En el segundo estudio de inducción, estudio II de enfermedad de Crohn M04-691 (EC estudio II), 325 pacientes quienes habían perdido la respuesta a infliximab o se volvieron intolerantes a la terapia previa con infliximab, fueron aleatorizados para recibir ya fuese 160 mg de adalimumab a la semana 0 y 80 mg a la semana 2, o placebo a las semanas 0 y 2. Los resultados clínicos se midieron a la semana 4.

El mantenimiento de la remisión clínica fue evaluado en el estudio clínico M02-404 (EC estudio III). En este estudio 854 pacientes con enfermedad activa recibieron adalimumab en fase abierta, 80 mg en la semana 0 y 40 mg a la semana 2, entonces fueron aleatorizados a la semana 4 para recibir adalimumab 40 mg cada semana o placebo. La duración total del estudio fue de 56 semanas. Los pacientes con respuesta clínica (CR-70 = disminución en el CDAI ≥ 70) a la semana 4 fueron estratificados y analizados por separado de aquellos que no respondieron a la semana 4.

Inducción de la remisión clínica: Un mayor porcentaje de pacientes tratados con adalimumab 160/80 mg alcanzaron inducción de la remisión clínica vs. placebo a la semana 4, independientemente de que los pacientes fueran vírgenes a bloqueadores del TNF o hubieran perdido la respuesta o se hubieran hecho intolerantes a infliximab (EC estudio II). Véase Tabla 9.

Tabla 9. Inducción de la remisión clínica en EC estudio I y II (porcentaje de pacientes)

	EC estudio I		EC estudio II
	Placebo n = 74	160/80 adalimumab n = 76	Placebo n = 166	160/80 adalimumab n = 159
Semana 4
Remisión clínica	12%	36%*	7%	21%*
Respuesta clínica	34%	58%**	34%	52%**

Remisión clínica CDAI < 150, respuesta clínica con una disminución de al menos 70 puntos.

* p < 0.001 para adalimumab vs. placebo.

** p < 0.01 para adalimumab vs. placebo.

Mantenimiento de la remisión clínica: En el estudio EC III a la semana 4, 58% (499/854) tenían respuesta clínica y fueron incluidos en el análisis primario. A las semanas 26 y 56 una mayor proporción de pacientes que estaban con respuesta clínica a la semana 4 alcanzaron la remisión clínica en el grupo de mantenimiento con adalimumab 40 mg cada dos semanas comparado con los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo. El grupo que recibió adalimumab cada semana no mostró porcentajes de remisión significativamente mayores comparados con el grupo que recibió adalimumab cada dos semanas.

De aquellos pacientes con respuesta a la semana 4 que alcanzaron remisión durante el estudio, los pacientes en el grupo de adalimumab cada dos semanas mantuvieron la remisión por más tiempo que los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo. Las hospitalizaciones relacionadas a la enfermedad y las cirugías se redujeron de manera estadísticamente significativamente con adalimumab vs. placebo a la semana 56.

Se siguieron a 117 de los 276 pacientes en el estudio EC I y 272 de los 777 en los estudios II y III durante al menos 3 años en una fase abierta con adalimumab. 88 (75.2%) y 189 (69.5%) de los pacientes respectivamente continuaban en remisión clínica al final de los 3 años. La respuesta clínica se mantuvo (CR-70) en 107 (91.5%) (estudio I) y en 248 (91.2%) de los pacientes respectivamente (estudio II y III).

117/854 pacientes con EC (estudio III) tenían fístulas supurantes tanto en el monitoreo, como en la visita basal.

La proporción de sujetos con cicatrización de las fístulas a la semana 26 fue mayor con una diferencia estadísticamente significativa en los pacientes tratados con adalimumab (21/70 [30.0%]) comparado con los pacientes tratados con placebo (6/47 [12.8%]). La cicatrización completa de las fístulas se mantuvo a través de las 56 semanas en 23/70 (32.9%) y en 6/47 (12.8%) de los pacientes tratados con adalimumab y placebo respectivamente.

En un estudio endoscópico (M05-769) que enroló a 135 pacientes, adalimumab mostró efecto en la cicatrización de la mucosa. 27.4% de los pacientes tratados con adalimumab tuvieron cicatrización de la mucosa a la semana 12 de tratamiento comparado con el 13.1% de los pacientes que recibían placebo (p = 0.056) y 24.2% de los pacientes con adalimumab tenían cicatrización de la mucosa la semana 52 de tratamiento comparado con el 0% de los pacientes con placebo (p < 0.001 ).

Calidad de vida: En los estudios EC I y II, se alcanzó una mejoría estadísticamente significativa en el cuestionario IBDQ específico para enfermedad inflamatoria intestinal (lnflammatory Bowel Disease Questionnaire) a la semana 4 en pacientes aleatorizados con adalimumab 80/40 mg y 160/80 mg comparado con placebo, esto también se observó a las semanas 26 y 56 en el estudio EC III entre los grupos tratados con adalimumab en comparación con placebo.

Estudios en colitis ulcerativa: La seguridad y eficacia de múltiples dosis de adalimumab se evaluaron en pacientes adultos con CU de actividad moderada a severa (puntuación de Mayo de 6 a 12 puntos con una subpuntuación endoscópica de 2 a 3 puntos) en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Se permitieron dosis concomitantes estables de aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores.

La inducción de la remisión clínica (definida como una puntuación de Mayo < 2 puntos sin ninguna subpuntuación > 1 punto) se evaluó en el estudio UC-I. En el estudio UC-I participaron pacientes naïve a bloqueadores del TNF y se aleatorizaron para recibir ya sea placebo en las semanas 0 y 2, adalimumab 160 mg en la semana 0 seguido de 80 mg en la semana 2, o adalimumab 80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en la semana 2. Después de 2 semanas de tratamiento los pacientes en ambos brazos de adalimumab recibieron 40 mg cada 2 semanas. La remisión clínica se evaluó en la semana 8.

En el estudio UC-II, 248 pacientes recibieron adalimumab 160 mg en la semana 0 y 80 mg en la semana 2, y 40 mg cada 2 semanas a partir de entonces; 246 pacientes recibieron placebo. Los resultados clínicos se evaluaron en la semana 8 para inducción de la remisión y en la semana 52 para mantenimiento de la remisión.

Los sujetos a los que se les indujo la remisión con 160/80 mg de adalimumab alcanzaron remisión clínica vs. placebo a la semana 8 en un mayor porcentaje estadísticamente significativo en el estudio UC-I (18% vs. 9% respectivamente, p = 0.031) y en el estudio UC-II (17% vs. 9% respectivamente, p = 0.019). En el estudio UC-II entre los pacientes tratados con adalimumab que estaban en remisión a la semana 8, 21/41 (51%) estuvieron en remisión a la semana 52.

Los resultados de la población total del estudio UC-II y de los pacientes que tuvieron respuesta a la semana 8 de tratamiento de acuerdo con la puntuación de Mayo se muestran en la siguiente tabla.

Tabla 10. Respuesta, remisión y cicatrización de la mucosa en el estudio UC-II (porcentaje de pacientes)

	Placebo	Adalimumab 40 mg cada dos semanas	Adalimumab 160/80/40 mg respondedores a la semana 8
	n = 246	n = 248	n = 125
Semana 52
Respuesta clínica	18%	30%*	47%
Remisión clínica	9%	17%*	29%
Cicatrización de la mucosa	15%	25%*	41%
Remisión libre de esteroides ≥ 90 díasa	6% (n = 140)	13%* (n = 150)	20% (n = 90)
Semana 8 y 52
Respuesta sostenida	12%	24%**	--
Remisión sostenida	4%	8%*	--
Cicatrización de la mucosa sostenida	11%	19%*	--

Remisión clínica: puntuación de Mayo > 2 con ninguna sub-puntuación > 1.

* p < 0.05 adalimumab vs. placebo comparación de proporciones.

** p < 0.001 adalimumab vs. placebo comparación de proporciones.

a De aquellos que recibían corticosteroides en la basal.

Se observaron reducciones estadísticamente significativas en las hospitalizaciones por cualquier causa o relacionadas a colitis ulcerativas en los análisis de los estudios UC-I y UC-II.

Aproximadamente 40% de los pacientes en el estudio UC-II habían fallado a un tratamiento anti-TNF anterior con infliximab. La eficacia de adalimumab en esos pacientes fue menor comparada con los pacientes naïve a tratamiento con anti-TNF. Entre los pacientes con falla previa al tratamiento con anti-TNF, la remisión a la semana 52 se alcanzó en el 3% de los pacientes con placebo vs. 10% de los pacientes con adalimumab.

Los pacientes de los estudios UC-I y II tuvieron la opción de enrolarse en un estudio de extensión abierto a largo plazo (UC-III). Después de 3 años de tratamiento con adalimumab 74% (268/360) continuaban con remisión clínica de acuerdo con la puntuación parcial de Mayo y de aquellos que recibieron al menos 4 años de tratamiento con adalimumab, 75% (97/130) tuvieron remisión clínica de acuerdo con la puntuación parcial de Mayo. Los pacientes que perdieron respuesta al año de tratamiento o más podrían beneficiarse con un incremento en la frecuencia de la dosis a 40 mg cada semana.

Calidad de vida: En el estudio UC-II, la mejoría en la puntuación total del cuestionario específico para enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ) se alcanzó en la semana 52 en pacientes aleatorizados al brazo de adalimumab 160/80 mg, comparado con el grupo placebo (p = 0.007).

Estudios clínicos en hidradenitis supurativa (HS): La seguridad y eficacia de adalimumab fue evaluado en estudios aleatorizados, doble ciego, placebo-controlados y en un estudio de extensión en fase abierta en pacientes adultos con hidradenitis supurativa activa, moderada a severa (HS) quienes eran intolerantes, tenían una contraindicación o respuesta inadecuada a la terapia con antibióticos sistémicos. Los pacientes en los estudios HS-I y HS-II tenían estadio Hurley II y III de la enfermedad con al menos 3 abscesos o nódulos inflamatorios.

El estudio clínico HS-I (M11-313) evaluó 307 pacientes con dos periodos de tratamiento. En el periodo A, los pacientes recibieron placebo o adalimumab una dosis inicial de 160 mg en la semana 0, 80 mg a la semana 2 y 40 mg semanalmente iniciando en la semana 4 y hasta la semana 11. No se permitió el uso de antibióticos concomitantes durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron adalimumab en el periodo A fueron re-aleatorizados en el periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (adalimumab 4 mg cada semana, adalimumab 40 mg cada dos semanas o placebo de la semana 12 a la semana 35). Los pacientes que habían sido aleatorizados al grupo de placebo en el periodo A fueron asignados a recibir adalimumab 40 mg cada semana en el periodo B. El estudio HS-II (M11-810) evaluó 326 pacientes en periodos de tratamiento. En el periodo A, los pacientes recibieron placebo o adalimumab a una dosis inicial de 160 mg en la semana 0, 80 mg en la semana 2 y 40 mg cada semana iniciando en la semana 4 y hasta la semana 11. 19.3% de los pacientes continuaron los antibióticos orales que tenían en la basal durante el estudio. Después de 12 semanas de tratamiento los pacientes que recibieron adalimumab en el periodo A fueron re-aleatorizados en el periodo B a 1 de 3 grupos de tratamiento (adalimumab 40 mg cada semana, 40 mg cada dos semanas o placebo de la semana 12 a la semana 35). Los pacientes que habían sido aleatorizados al grupo de placebo en el periodo A, fueron asignados a recibir placebo en el periodo B.

Los pacientes que participaron en los estudios HS-I y HS-II fueron elegibles para enrolarse en el estudio de extensión en fase abierta en donde se les administró adalimumab 40 mg cada semana. A lo largo de los 3 estudios los pacientes usaron un antiséptico tópico diariamente.

Respuesta clínica: La respuesta clínica de las lesiones inflamatorias fue evaluado usando el índice de respuesta clínica de hidradenitis supurativa (HiSCR: Al menos 50% de reducción en el número de abscesos y nódulos inflamatorios totales, sin incremento en el número de abscesos en relación con la basal). La reducción en el dolor cutáneo relacionado a la HS fue evaluada utilizando una escala numérica en pacientes que ingresaron al estudio con un puntaje inicial en la basal de 3 o mayor en una escala de 11 puntos.

A la semana 12, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con adalimumab versus placebo alcanzaron la respuesta HiSCR. Los pacientes tratados con adalimumab tuvieron una disminución significativa en el riesgo de recaída durante las 12 semanas iniciales de tratamiento.

Tabla 11. Resultados de eficacia a las 12 semanas, estudios HS I y HS II

Criterio de valoración	HS-I adalimumab 40mg		HS-II adalimumab 40mg
	Placebo	Semanal	Placebo	Semanal
Respuesta clínica de hidradenitis supurativa (HiSCR)a	N = 154 40 (26%)	N = 153 64 (42%)	N = 163 45 (28%)	N = 163 96 (59%)
≥ 30% de reducción en el dolor cutáneob	N = 109 27 (24.8%)	N = 22 34 (27.9%)	N = 111 23 (20.7%)	N = 105 48 (45.7%)***

* p < 0.005, *** p < 0.001 adalimumab vs. Placebo.

a Entre todos los pacientes aleatorizados.

b Entre pacientes con una escala basal de dolor cutáneo relacionado a la HS ≥ 3, basado en una escala numérica de 0-10; en donde 0 = no hay dolor y 10 = el peor dolor que puedes imaginar.

En los pacientes que fueron aleatorizados a la dosis continua de adalimumab semana, la tasa global de HiSCR alcanzada a la semana 12 se mantuvo a través de 48 semanas.

Se demostraron mayores tasas de mejoría de la basal a la semana 12, en comparación con placebo en la calidad de vida relacionada a la salud específicamente a la piel, medida a través del índice y calidad de vida dermatológico (DLQ), por sus siglas en inglés. En los estudios (HS-I y HS-II), la satisfacción global del paciente con su tratamiento, evaluada por el Cuestionario de Satisfacción al Tratamiento (Treatment Satisfaction Questionnaire-medication) TSQM; estudios HS-I y HS-II y la salud física evaluada por el componente físico del SF-36 (estudio HS-I).

Estudios clínicos en uveítis: La seguridad y eficacia de adalimumab se evaluó en pacientes adultos con uveítis intermedia, posterior y panuveítis no infecciosa (también conocida como uveítis no infecciosa que afecta el segmento posterior), excluyendo a los pacientes con uveítis anterior aislada, en dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo [estudio UV I (M10-877) y el estudio UV II (M10-880)]. Los pacientes recibieron placebo o adalimumab a una dosis inicial de 80 mg subcutáneo seguidos de 40 mg cada dos semanas, iniciando una semana después de la dosis inicial. Se permitieron dosis estables de inmunosupresores no biológicos de manera concomitante. El objetivo primario de eficacia en ambos estudios fue el tiempo de falla al tratamiento.* Después del control inicial de la enfermedad, la prolongación del tiempo a la falla del tratamiento resultó en una disminución del riesgo de recaídas, inflamación y pérdida de la visión.

La falla del tratamiento se definió por múltiples componentes basados en inflamación coriorretineal y/o lesiones vasculares inflamatorias de la retina, grado de celularidad en la cámara anterior (AC), opacidad vítrea (VH) y grado de agudeza visual corregida (BCVA).

El estudio UV I evaluó a 217 pacientes con uveítis activa a pesar del tratamiento con corticosteroides (prednisona oral a dosis de 10 a 60 mg/día). Todos los pacientes recibieron una dosis estandarizada de prednisona de 60 mg/día al momento de entrar al estudio, seguido de un esquema mandatorio de reducción de dosis que llevarán a la completa suspensión del corticosteroide a la semana 15.

El estudio UV II evaluó a 226 pacientes con uveítis inactiva que requerían del tratamiento crónico con corticosteroides (prednisona oral 10 a 35 mg/día) desde la basal hasta el control de su enfermedad.

Subsecuentemente, los pacientes entraban a un esquema mandatorio de reducción de la dosis con la descontinuación completa del corticosteroide en la semana 19.

Respuesta clínica: Los resultados de ambos estudios demostraron una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de falla al tratamiento en pacientes tratados con adalimumab versus los pacientes que recibieron placebo.

Ambos estudios demostraron un efecto rápido y sostenido de adalimumab en la tasa de falla al tratamiento versus placebo.

Tabla 12. Tiempo a la falla del tratamiento en los estudios UV I y II

Tratamiento	N	Falla N (%)	Tiempo medio para la falla (meses)	HRª	IC 95% para razón de momiosª	Valor de pb
Tiempo para la falla al tratamiento en o después de la semana 6 en el estudio UV I
Análisis primario (ITT)
Placebo	107	84 (78.5)	3.0
Adalimumab	110	60 (54.5)	5.6	0.50	0.36, 0.70	< 0.001
Tiempo para la falla al tratamiento en o después de la semana 2 en el estudio UV II
Análisis primario (ITT)
Placebo	111	61 (55.0)	8.3
Adalimumab	115	45 (39.1)	NEc	0.57	0.39, 0.84	0.004

Nota: La falla de tratamiento en o después de la semana 6 (estudio UV I) o en o después de la semana 2 (estudio UV II) fue contado como evento. Los retiros por causas diferentes a falla al tratamiento fueron censados al momento del retiro.

a Razón de momios de adalimumab vs. placebo de regresión de riesgos proporcionales con el tratamiento como factor.

b Valor de p en 2 caras de la prueba logarítmica de rango.

c NE = no estimable. Menos de la mitad de los sujetos en riesgo tuvieron un evento.

En ambos estudios, todos los componentes del objetivo primario contribuyeron acumulativamente a la diferencia global entre los grupos de adalimumab y placebo.

Tabla 13. Componentes de falla al tratamiento en los estudios UV I y II

Componente de tiempo a la falla del tratamiento	UV I			UV II
	HRa	IC 95%	Valor de pb	HRª	IC 95%	Valor de pb
Nuevas lesiones inflamatorias activas	0.38	(0.21-0.69)	0.001	0.55	(0.26-1.15)	0.105
Grado de celularidad en la cámara anterior	0.51	(0.30-0.86)	0.01	0.01	(0.42-1.18)	0.18
Grado de opacidad vítrea	0.32	(0.18-0.58)	< 0.001	0.79	(0.34-1.81)	0.569
Agudeza visual corregida	0.56	(0.32-0.98)	0.04	0.33	(0.16-0.70.)	0.002

Nota: La falla de tratamiento en o a la semana 6 (estudio UV I o en o a la semana 2 (estudio UV II) fue contado como evento.

Los retiros por causas diferentes a falla al tratamiento fueron censados al momento del retiro.

a Razón de momios de adalimumab vs. placebo de regresión de riesgos proporcionales con el tratamiento como factor.

b Valor de p de 2 caras de la prueba logarítmica de rango.

Adicionalmente en el estudio UV I se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de adalimumab versus placebo en los cambios del grado de celularidad de la cámara anterior (AC), opacidad vítrea y logMAR BCVA (cambio medio del mejor estado a la semana 6 al final de las visitas; valores de p 0.11 < 0.001 y 0.003 respectivamente).

Calidad de vida: En el estudio UV I, el tratamiento con adalimumab dio como resultado el mantenimiento de las funciones relacionadas a la visión y a la calidad de vida relacionada con la salud, medidas con el NEI VFQ.35.

Pediatría:

Estudios en artritis idiopátlca juvenil:

Artritis idiopática juvenil: La seguridad y eficacia de adalimumab se determinaron en el estudio clínico DE038 diseñado para evaluar a adalimumab como una terapia biológica antirreumática modificadora de la enfermedad (BARME) en sujetos pediátricos con artritis idiopática juvenil (AIJ), antes llamada artritis reumatoide juvenil, y que fueran vírgenes a metotrexato (MTX) o con respuesta inadecuada o intolerantes al MTX. El diseño del estudio tomó en consideración la población pediátrica y las consideraciones éticas de tratar estos sujetos con placebo. El diseño seleccionado fue elegido debido a que todos los sujetos que son incluidos inicialmente en el estudio recibieron tratamiento activo.

El estudio DE038 fue un estudio multicéntrico, fase 3, de suspensión aleatorizada, doble ciego, estratificado, de grupos paralelos en niños con AIJ poliarticular. Los sujetos fueron estratificados en 2 grupos, tratados con MTX y no tratados con MTX, dependiendo del uso previo de MTX antes del ingreso al estudio. Los sujetos en el grupo de MTX fueron tratados concomitantemente con MTX durante el estudio. Los sujetos que estaban en el grupo de no tratados con MTX eran vírgenes a MTX o habían suspendido el MTX al menos 2 semanas antes de la administración del medicamento en estudio y no fueron tratados concomitantemente con MTX durante el estudio.

Cada sujeto recibió 24 mg de adalimumab por m2 de área de superficie corporal (ASC), hasta una dosis total máxima de 40 mg subcutáneo cada dos semanas. Se hizo la suspensión del medicamento en la semana 16 de la fase de introducción (FI) del periodo abierto, momento en el cual los sujetos que lograron una respuesta PedACR 30 fueron aleatorizados a un periodo doble ciego de 32 semanas en su grupo en una relación 1:1 para recibir placebo o adalimumab 24 mg/m2 de ASC. Los sujetos que tuvieron exacerbaciones de la enfermedad durante la fase doble ciego fueron elegibles para ingresar inmediatamente en la fase abierta sin completar las 32 semanas. Los sujetos que completaron las 32 semanas en la fase doble ciego fueron elegibles para participar en la fase de extensión abierta (FEA) y recibir la dosificación de adalimumab según el esquema de dosis por área de superficie corporal.

Se incorporó un esquema de dosis fija basado en el peso corporal en la fase de extensión abierta para apoyar un esquema de dosificación más fácil de manejar y que garantice una mayor seguridad al manipular el medicamento de acuerdo con la presentación del producto con el vial de un solo uso de 40 mg, en comparación con el esquema de dosificación por área de superficie corporal. Los pacientes elegibles para la fase de extensión abierta recibieron una dosis fija de 20 mg (para un peso corporal < 30 kg) o 40 mg (para un peso corporal ≥ 30 kg) de adalimumab.

Los resultados obtenidos durante todas las fases de este estudio apoyan la seguridad y eficacia de adalimumab para el tratamiento de la AIJ cuando se administra con el esquema de dosis recomendado.

Los resultados de eficacia presentados en el estudio clínico DE038 confirman y respaldan las siguientes conclusiones:

El tratamiento con adalimumab disminuyó significativamente el número de exacerbaciones de la enfermedad en comparación con el tratamiento sin adalimumab (p = 0.031) en el grupo sin MTX en la semana 48. El 43.3% de los sujetos tuvieron exacerbaciones de la enfermedad en el grupo de tratamiento con adalimumab frente al 71.4% de los sujetos en el grupo de tratamiento con placebo. Estos resultados significativos también se demostraron en el grupo de pacientes con MTX durante la fase doble ciego.

Se demostró la eficacia del tratamiento con adalimumab durante la fase doble ciego con 144 sujetos (84.2%) que lograron una respuesta PedACR30: 80 (94.1%) de los 85 sujetos en el grupo con MTX y 64 (74.4%) de los 86 sujetos en el grupo sin MTX.

Adalimumab fue superior para retrasar la presentación de exacerbaciones de la enfermedad en comparación con el placebo en el grupo sin MTX (p = 0.029).

Se demostró la eficacia sostenida de adalimumab durante la fase abierta de extensión con dosis en base al área de superficie corporal (EAE-ASC); una importante proporción de sujetos mantuvieron una respuesta PedACR 30/50170/90.

Se observó una eficacia sostenida con adalimumab durante 16 semanas de la fase de extensión abierta con dosis fija (EAE-DF).

La proporción de respondedores PedACR30 durante la fase del EAE DF fue similar en aquellos sujetos que recibieron la menor dosis en mg/kg en comparación con aquellos que recibieron la mayor dosis en mg/kg.

Los resultados de eficacia apoyan el esquema de dosis fija propuesto basado en el peso corporal de los pacientes, es decir 20 mg SC cada dos semanas para los pacientes con peso corporal menor a 30 kg y 40 mg SC cada dos semanas para los pacientes con peso corporal mayor a 30 kg.

En general, durante todas las fases de este estudio, el tipo de eventos adversos (EA) observados en los sujetos pediátricos con AIJ es consistente con lo que se espera en esta población y con los eventos observados en estudios en sujetos adultos con AR realizados con adalimumab. La frecuencia de infecciones es similar a la frecuencia observada en estudios en adultos con AR. El número de EA graves y EA severos es bajo y muy pocos sujetos descontinuaron el estudio debido a un EA. Los resultados de seguridad durante la administración de adalimumab utilizando los esquemas por ASC y de DF fueron similares y no se observó una relación dosis-respuesta relacionada a la cantidad de cambio de dosis. Cuando se evaluó la seguridad de la fase del EAE DF de acuerdo con la cantidad de medicamento administrado en mg/kg de peso, no se observaron diferencias en aquellos sujetos que recibieron las mayores dosis en comparación con los que recibieron las menores dosis.

Artritis relacionada a entesitis: La seguridad y eficacia de adalimumab fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en 46 pacientes pediátricos (6-17 años de edad) con artritis relacionada a entesitis.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ya sea 24 mg/m2 de área de superficie corporal (ASC) de adalimumab, hasta un máximo de 40 mg, o bien, placebo cada dos semanas por 12 semanas. El periodo doble ciego fue seguido de una fase abierta durante la cual los pacientes recibieron 24 mg/m2 de área de superficie corporal de adalimumab, hasta un máximo de 40 mg, cada dos semanas por vía subcutánea, por un periodo adicional de 192 semanas. El desenlace primario fue el cambio en el porcentaje de la basal a las 12 semanas en el número de articulaciones activas con artritis (inflamación no debida a deformidades o articulaciones con pérdida de movilidad más dolor y/o sensibilidad), el cual se alcanzó (p = 0.039) con un porcentaje de disminución medio de -62.6% en pacientes en el grupo de adalimumab versus el -11.6% en el grupo de pacientes con placebo. La mayoría de los pacientes presentaron una mejoría clínica en los desenlaces secundarios, como fueron el número de sitios de entesitis, número de articulaciones dolorosas, número de articulaciones inflamadas, respuesta ACR, pediátrico 30 (PedACR30), PedACR50 y PedACR70, y mantuvieron estas respuestas durante la fase abierta a lo largo de las 52 semanas del estudio.

Estudios clínicos en enfermedad de Crohn pediátrico: Adalimumab se evaluó en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizados, doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de inducción y mantenimiento con dosis dependientes del peso corporal (< 40 kg o ≥ 40 kg) en 192 pacientes pediátricos con edades entre 4 y 17 años y enfermedad de Crohn moderada a severa, definida como un puntaje PCDAI > 30 (Pediatric Crohn Disease Activity lndex). Los pacientes habían fallado al tratamiento convencional (incluyendo corticosteroides e inmunosupresores) para EC. Los pacientes también podían tener previamente, pérdida de respuesta o intolerancia a infliximab.

Los pacientes recibieron en fase abierta adalimumab dependiendo de su peso corporal: 160 mg a la semana 0 y 80 mg a la semana 2 en los que pesaban ≥ 40 kg y 80 mg y 40 mg respectivamente a los que pesaban < 40 kg. A la semana 4 los sujetos se aleatorizaron 1: 1 en base a su peso corporal a la dosis de mantenimiento, ya sea dosis baja o convencional como se muestra en la siguiente tabla.

Peso corporal	Dosis baja	Dosis convencional
< 40 kg	10 mg	20 mg
> 40 kg	20 mg	40 mg

Eficacia y resultados:

El objetivo primario del estudio fue la remisión clínica a la semana 26, definida como un puntaje PCDAI ≤ 10.

En las siguientes tablas se muestran las tasas de remisión y de respuesta clínica (definida como una reducción en el PCDAI de al menos 15 puntos desde la línea basal), así como la tasa de discontinuación de corticosteroides e inmunosupresores, respectivamente.

Tabla 14. Estudio de EC pediátrico.

Remisión y respuesta clínica de acuerdo con PCDAI

	Dosis estándar, 40/20 mg cds N = 93	Dosis baja 20/10 mg cds N = 95	Valor de p*
Semana 26
Remisión clínica	38.7%	28.4%	0.075
Respuesta clínica	59.1%	48.4%	0.073
Semana 52
Remisión clínica	33.3%	23.2%	0.100
Respuesta clínica	41.9%	28.4%	0.038

* Valores de p para la comparación entre dosis estándar vs. dosis baja.

Tabla 15. Estudio de EC pediátrico discontinuación de corticosteroides o inmunomoduladores y remisión de fístulas

	Dosis estándar, 40/20 mg cds	Dosis baja 20/10 mg cds	Valor de p1
Discontinuación de esteroides	N = 33	N = 38
Semana 26	84.8%	65.8%	0.066
Semana 52	69.7%	60.5%	0.420
Discontinuación de inmunomoduladores2	N = 60	N = 57
Semana 52	30.0%	298%	0.983
Remisión de fístulas3	N = 15	N = 21
Semana 26	46.7%	38.1%	0.608
Semana 52	40.0%	23.8%	0.303

1 Valor de p, comparación entre dosis estándar vs. dosis baja.

2 La terapia inmunosupresora sólo puede ser descontinuada en o después de la semana 26 a juicio del investigador si el sujeto cumplía con los criterios de respuesta clínica.

3 Definido como el cierre de todas las fístulas que drenaran en la basal, por al menos dos visitas consecutivas posterior a la basal.

Se observaron incrementos estadísticamente significativos (mejoría) tanto en el índice de masa corporal como en la velocidad de crecimiento para ambos grupos de tratamiento de la basal a la semana 26 y 52. También se observaron mejorías clínicas y estadísticamente significativas desde la basal y para ambos grupos de tratamiento en los parámetros de calidad de vida (incluyendo IMPACT III).

Los pacientes del estudio de enfermedad de Crohn pediátrico tuvieron la opción de continuar en un estudio de extensión abierta a largo plazo. Después de 5 años de tratamiento con adalimumab, 74% (37/50) de los pacientes continuaron en remisión clínica y 92% (46/50) de los pacientes continuaron con respuesta clínica de acuerdo con el PCDAI.

Estudios clínicos de psoriasis pediátrica en placas: La eficacia de adalimumab en pacientes con psoriasis en placas se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego en 114 pacientes de 4 años de edad en adelante, con psoriasis en placas crónica y severa (definida por un puntaje PGA ≥ 4, o una afección de más de 20% del área de superficie corporal o más de 10% del área de superficie corporal con lesiones muy gruesas, o un PASI ≥ 20 o ≥ 10 con afección relevante en cara, genitales o afección de manos y/o pies), quienes estaban inadecuadamente controlados con terapia tópica, helioterapia o fototerapia.

Los pacientes recibieron 0.8 mg/kg cds (hasta un máximo de 40 mg), 0.4 mg/kg cds (hasta un máximo de 20 mg) o metotrexato 0.1-0.4 mg/kg semanalmente (hasta un máximo de 25 mg). A la semana 16, un mayor número de pacientes aleatorizados a adalimumab 0.8 mg/kg cada dos semanas tenían respuestas positivas de eficacia (por ejemplo, respuesta PASI 75) que aquellos aleatorizados a metotrexato.

Tabla 16. Resultados de eficacia de psoriasis pediátrica en placas a la semana 16

	MTXa	Adalimumab 0.8 mg/kg cds N = 38
PASI 75b	12 (32.4%)	22 (57.9%)
PGA limpia/mínima	15 (40.5%)	23 (60.5%)

a Metotrexato.

b p = 0.027 adalimumab 0.8 mg/kg cds vs. MTX.

c p = 0.083 adalimumab 0.8 mg/kg cds vs. MTX.

A los pacientes que alcanzaron la respuesta PASl75 y PGA limpia/mínima se les suspendió el tratamiento por más de 36 semanas y se monitoreó la pérdida del control de la enfermedad (pérdida de la respuesta PGA).

Estos pacientes fueron retratados con adalimumab adalimumab 0.8 mg/kg cds por 16 semanas adicionales y las respuestas observadas durante el retratamiento fueron similares a las observadas en la fase doble ciego previa: respuesta PASl75 de 78.9% (15/19 sujetos) y PGA limpia/mínima 52.6% (10/19 sujetos). En la fase abierta del estudio, se mantuvieron las respuestas PASl75 y PGA limpia/mínima por 52 semanas adicionales sin encontrar nuevos hallazgos de seguridad.

El estudio 20200286 fue un estudio aleatorizado, simple ciego, de dosis única, de 2 brazos, de grupos paralelos en sujetos adultos sanos de sexo masculino y femenino.

El objetivo principal del estudio fue determinar la comparabilidad farmacocinética de AMGEVITA® 100 mg/mL en comparación con AMGEVITA® A 50 mg/mL después de la inyección SC de una sola dosis, evaluada principalmente por el área bajo la curva de tiempo de concentración sérica (ABC) desde el tiempo 0 extrapolada hasta infinito (ABCint) y la concentración sérica máxima observada (Cmáx) en sujetos adultos sanos.

Antes de la dosificación, los sujetos se aleatorizaron a través del sistema interactivo de respuesta de voz/web (IXRS) para recibir AMGEVITA® 100 mg/mL o AMGEVITA® 50 mg/mL en una proporción de 1:1. La aleatorización se estratificó por género. A cada sujeto aleatorizado se le asignó un número de aleatorización único. Los parámetros farmacocinéticos se resumieron de forma descriptiva por tratamiento; este resumen se repitió para neutralizar sujetos ADA negativos.

Para las comparaciones de AMGEVITA® 100 mg/mL con AMGEVITA® 50 mg/mL, las estimaciones puntuales y los IC del 90 % de las GMR se mantuvieron completamente dentro del margen de equivalencia preespecificado de 0.8 a 1.25 para los criterios de valoración farmacocinéticos primarios (ABCinf y Cmáx) y el criterio de valoración farmacocinético secundario de ABCfin para el conjunto de análisis de parámetros farmacocinéticos.

Por lo tanto, se demostró la comparabilidad farmacocinética entre AMGEVITA® 100 mg/mL y AMGEVITA® 50 mg/mL.

Tabla 17. Resumen de la evaluación estadística de los parámetros farmacocinéticos (ANOVA con ponderación inicial) (conjunto de análisis de parámetros farmacocinéticos)

Tratamiento y comparación	ABCinf (h*ng/mL) LS media gemétrica [n]	Cmáx (ng/mL) LS media geométrica [n]	ABCfin (h*ng/mL) LS media geométrica [n]
ABP 501 100 mg/mL	2176667.1 [154]	3749.1 [180]	2058821.4 [177]
ABP 501 50 mg/mL	2086410.1 [153]	3521.5 [184]	2066337.7 [176]
Relación de medias geométricas de LS (IC del 90%)
ABP 501 100 mg/mL vs. ABP 501 50 mg/mL	1.0433 (0.9634, 1.1297)	1.0646 (0.9960, 1.1380)	0.9964 (0.9264, 1.0716)

ANOVA = análisis de covarianza; ABC = área bajo la curva concentración-tiempo; ABCinf = ABC desde el tiempo 0 extrapolado al infinito; ABCfin = ABC desde el tiempo 0 hasta la última concentración cuantificable; Cmáx = máxima concentración sérica observada; MC = mínimos cuadrados; PK = farmacocinética.

Nota: La media geométrica de MC, la razón de medias geométricas de LS y el IC del 90% se estimaron sobre la base del modelo ANOVA con un efecto fijo para el tratamiento y ajustando el peso basal.

Figura 3. Concentraciones medias (± DE) de PK a lo largo del tiempo por tratamiento (conjunto de análisis de concentración PK)

lnmunogenicidad: La formación de anticuerpos anti-adalimumab están asociados con la depuración y disminución de la eficacia de adalimumab. No hay una correlación aparente entre la formación de anticuerpos anti-adalimumab y eventos adversos.

Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos del producto, no es apropiada la comparación de las tasas de anticuerpos con las de otros productos.

En estudios clínicos de AR, se ha determinado en múltiples ocasiones el desarrollo de anticuerpos en periodos de 6 a 12 meses. En estudios pivotales de adalimumab se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 5.5% (58/1053) de los pacientes tratados con adalimumab comparado con 0.5% (2/370) de los pacientes tratados con placebo. En pacientes a quienes con se les administraba concomitantemente metotrexato la incidencia fue de 12.4% comparado con 0.6% cuando se agregaba adalimumab al metotrexato.

En pacientes con artritis psoriásica se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 10% (38/376) de pacientes tratados con adalimumab. En pacientes a quienes no se daba metotrexato concomitantemente la incidencia fue de 13.5% (24/178) comparado con 7% (14/198) cuando se utilizó adalimumab adicionalmente al metotrexato.

En pacientes con espondilitis anquilosante se identificaron anticuerpos en 8.3% (17/204) de pacientes tratados con adalimumab. En pacientes a quienes no se daba metotrexato concomitantemente la incidencia fue de 8.6% (16/185), comparado con 65.3% (1/19) cuando se utilizó adalimumab adicionalmente al metotrexato.

En pacientes con enfermedad de Crohn se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 2.6% (7/269) pacientes tratados con adalimumab.

En pacientes con colitis ulcerativa con moderada a severa actividad, la tasa de anticuerpos anti-adalimumab fue de 5.0%.

En pacientes con psoriasis se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 8.4% (77/920) de pacientes tratados con adalimumab sin metotrexato concomitante. En pacientes con hidradenitis supurativa moderada a severa, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en el 10.1% (10/99) de los pacientes tratados con adalimumab.

En pacientes con uveítis no infecciosa, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 4.8% (12/249) de los pacientes tratados con adalimumab.

Pediatría: En pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 4 a 17 años de edad, se encontraron anticuerpos anti-adalimumab en el 16% de los pacientes tratados con adalimumab. En pacientes que no usaban metotrexato concomitante, la incidencia fue de 26% en comparación al 6% de los pacientes a los que adalimumab se agregó al tratamiento con metotrexato. En los pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2-4 años de edad o mayores de 4 años, pero con peso menor a 15 kg la incidencia de anticuerpos anti-adalimumab se observó en 7% (1/15) de los pacientes. El único paciente que tenía anticuerpos anti-adalimumab tenía metotrexato concomitante.

En pacientes con artritis relacionada a entesitis se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en 11% (5/46) de los pacientes tratados con adalimumab. En los que no se usaba metotrexato concomitante, la incidencia fue de 14% (3/22) comparado con el 8% (2/24) cuando adalimumab se adicionó al tratamiento con metotrexato.

En pacientes con enfermedad de Crohn pediátrico de moderada a severamente activa, la tasa de anticuerpos anti-adalimumab observada fue de 3.3%.

En pacientes con psoriasis pediátrica, se identificaron anticuerpos anti-adalimumab en el 13% (5/38) de los sujetos tratados con adalimumab 0.8 mg/kg como monoterapia.

CONTRAINDICACIONES: AMGEVITA® no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

AMGEVITA® no debe ser administrado en el embarazo o lactancia. No administrar en pacientes con tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis e infecciones oportunistas. No administrar a pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA III/IV).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se ha realizado un estudio de toxicidad del desarrollo perinatal/embrio-fetal en monos cynomolgus, en dosis de hasta 100 mg/kg (373 veces el ABC del humano, cuando se administran 40 mg SC) y ha revelado que no hay evidencia de daño al feto debido a adalimumab.

En una cohorte prospectiva de registro de exposición durante el embarazo, se incluyeron 257 mujeres con AR o EC tratadas con adalimumab al menos durante el primer trimestre y 120 mujeres con AR o EC no tratadas con adalimumab.

No se encontraron diferencias significativas en las tasas generales para el criterio del objetivo primario de defectos mayores al nacimiento (Odds ratio ajustado 0.84, intervalo de Confianza (IC) 95%, 0.34, 2.05) ni para los objetivos secundarios que incluyeron los defectos menores al nacimiento, aborto espontáneo, parto prematuro, bajo peso al nacer e infecciones serias u oportunistas. No se reportaron nacimientos de niños muertos o malignidades.

Aunque el registro tiene limitaciones metodológicas, incluyendo tamaño pequeño de la muestra y diseño no aleatorizado del estudio, los datos no muestran un incremento del riesgo de resultados durante embarazo en mujeres con AR o EC tratadas con adalimumab en comparación a mujeres con AR y EC que no recibieron adalimumab. Adicionalmente los datos de la vigilancia post comercialización no establece la presencia de un riesgo asociado al fármaco.

Los datos clínicos disponibles sobre adalimumab en mujeres embarazadas son limitados.

Adalimumab puede atravesar la placenta hacia el suero de los recién nacidos de mujeres tratadas con adalimumab durante el embarazo. En consecuencia, estos infantes pueden estar en mayor riesgo de infección.

La administración de vacunas vivas a infantes expuestos al adalimumab in utero no se recomienda durante 5 meses después de la última inyección de adalimumab a la madre durante el embarazo.

Trabajo de parto y parto: No se conocen efectos de adalimumab sobre el trabajo de parto y el alumbramiento.

Madres lactantes: Información limitada de la literatura publicada indica que adalimumab se excreta en la leche materna a concentraciones muy bajas con la presencia de adalimumab en la leche humana en concentraciones de 0.1% al 1% del nivel sérico materno. Debido a que las proteínas G de la inmunoglobulina ingerida por vía oral se someten a proteólisis intestinal y a que tienen una biodisponibilidad deficiente, son poco probables los efectos sistémicos del adalimumab en un lactante alimentado con leche materna. Los beneficios de la lactancia materna para el desarrollo y la salud deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre de emplear AMGEVITA® y cualquier efecto adverso potencial sobre el niño amamantado a causa de AMGEVITA® o de la condición materna subyacente.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Adalimumab se ha estudiado en 9,506 pacientes en estudios clínicos controlados y abiertos, por más de 60 meses. Estos estudios incluyen pacientes con AR temprana y de larga evolución, así como pacientes con artritis psoriásica, colitis ulcerativa y otras enfermedades inflamatorias.

Los datos presentados a continuación están basados en estudios pivotales controlados que incluyen a 6,089 pacientes recibiendo adalimumab y 3,801 recibiendo placebo o un comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento durante el periodo controlado, doble ciego, en los estudios pivotales fue de 5.9% para adalimumab y de 5.4% para pacientes control.

Se puede esperar que aproximadamente el 13% de los pacientes experimenten reacciones en el sitio de inyección con base en los eventos adversos más comunes con adalimumab en los estudios clínicos controlados.

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas al uso de adalimumab, tanto clínicas como de laboratorio, se describen en la tabla 4. Muy común ≥ 1/10; común ≥ 1/100 a ≤ 1/10; poco común (≥ 1/1,000 a ≤ 1/100); y raro (≥ 1/10,000 a ≤ 1/1,000). Se han incluido las frecuencias más altas observadas en las diferentes indicaciones.

Tabla 18. Reacciones adversas en estudios clínicos

Órgano o sistema corporal	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy común	Infecciones de las vías respiratorias (incluyendo vías respiratorias superiores e inferiores, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por virus del herpes).
	Común	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones gastrointestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zóster), infecciones del oído, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones en los dientes), infecciones del aparato reproductor (incluyendo infecciones micóticas vulvovaginales), infecciones de las vías urinarias (incluyendo pielonefritis), infecciones óticas, infecciones articulares.
	Poco común	Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infecciones por complejo de mycobacterium avium), infecciones neurológicas incluyendo meningitis viral, infecciones oculares y bacterianas.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Común	Neoplasias benignas excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma basocelular y de células escamosas).
	Poco común	Linfoma, neoplasias de órganos sólidos (incluyendo neoplasias de mama, pulmón y tiroides), melanoma.**
Alteraciones hematológicas y linfáticas	Muy común	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia.
	Común	Trombocitopenia, leucositosis.
	Poco común	Púrpura trombocitopénica idiopática.
	Raro	Pancitopenia.
Alteraciones del sistema inmunológico	Común	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional).
Alteraciones metabólicas y nutricionales	Muy común	Incremento de lípidos.
	Común	Hipokalemia, incremento de ácido úrico, anormalidades del sodio en sangre, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, deshidratación.
Alteraciones psiquiátricas	Común	Alteraciones del estado de ánimo (incluyendo depresión), ansiedad, insomnio.
Alteraciones del sistema nervioso	Muy común	Cefalea.
	Común	Parestesias (incluyendo hipoestesias), migraña y compresión de raíz nerviosa.
	Poco común	Tremor, neuropatía.
	Raro	Esclerosis múltiple.
Alteraciones oculares	Común	Deficiencia visual, conjuntivitis, blefaritis, molestias oculares.
	Poco común	Diplopía.
Alteraciones del oído y del laberinto	Común	Vértigo.
	Poco común	Sordera, acúfenos.
Alteraciones cardiacas	Común	Taquicardia.
	Poco común	Arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva.
	Raro	Paro cardiaco.
Alteraciones vasculares	Común	Hipertensión,* rubor,* hematoma.*
	Poco común	Oclusión vascular arterial,* tromboflebitis, aneurisma de la aorta.
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas	Común	Tos, asma, disnea.
	Poco común	Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, pneumonitis.
Alteraciones gastrointestinales	Muy común	Dolor abdominal, náusea y vómito.
	Común	Hemorragia GI, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Sicca.
	Poco común	Pancreatitis, disfagia, edema facial.
Alteraciones hepatobiliares	Muy común	Incremento en las enzimas hepáticas.
	Poco común	Colecistitis y colelitiasis, incremento en las bilirrubinas, esteatosis hepática.
Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo	Muy común	Rash (incluyendo rash exfoliativo).
	Común	Prurito, urticaria, contusiones (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eccema), onicoclasia, hiperhidrosis.
	Poco común	Sudoración nocturna, cicatriz.
Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo y óseas	Muy común	Dolor musculoesquelético.*
	Común	Espasmos musculares (incluyendo incremento de la CPK sanguínea).
	Poco común	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico.
Alteraciones renales y urinarias	Común	Hematuria, deterioro renal.
	Poco común	Nicturia.
Alteraciones mamarias y reproductivas	Poco común	Disfunción eréctil.
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy común	Reacción en el sitio de inyección (incluyendo eritema en el sitio de inyección).
	Común	Dolor torácico, edema.
	Poco común	Inflamación.
Exámenes de laboratorio	Común	Alteraciones de la coagulación y sangrado (incluyendo incremento en el tiempo de tromboplastina parcial activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo anticuerpos anti-DNA de doble cadena), incremento en sangre de la deshidrogenasa láctica.
Lesiones, envenenamiento y alteraciones en procedimientos	Común	Cicatrización defectuosa.

* Más información se encuentra en las secciones de Contraindicaciones, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas.

** Incluye estudios de extensión en fase abierta.

Hidradenitis supurativa: El perfil de seguridad para pacientes con hidradenitis supurativa tratados con adalimumab semanalmente, fue constante con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Uveítis: El perfil de seguridad para pacientes con uveítis no infecciosa tratados con adalimumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Reacciones en el sitio de inyección: En los estudios pivotales controlados en adultos y niños, 12.9% de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o comezón, hemorragia, dolor o hinchazón) comparado con 7.2% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de las reacciones fueron calificadas como leves y, por lo general, no requirieron la suspensión del tratamiento.

Infecciones: En los estudios pivotales controlados en adultos y niños, la frecuencia de infecciones fue de 1.51 pacientes/año en los pacientes tratados con adalimumab y 1.46 pacientes/año en el grupo control. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 pacientes/año en pacientes tratados con adalimumab y 0.03 pacientes/año en los pacientes control. Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con adalimumab una vez que se resolvió la infección.

En los estudios controlados y abiertos de adalimumab en población adulta y pediátrica (incluyendo infecciones fatales las cuales ocurrieron raramente) con reportes de tuberculosis (miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocystis carinii, aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: Durante el periodo controlado de los estudios piloto de adalimumab en población adulta de por lo menos 12 semanas de duración, en pacientes con AR activa de moderada a severa actividad, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y otras enfermedades inflamatorias, las neoplasias diferentes a linfoma y cáncer de piel nomelanoma se observaron con una frecuencia de (IC 95%) 6.8% (4.4, 10.5) por 1,000 pacientes-año entre 5,291 pacientes tratados con adalimumab vs. una frecuencia de 6.3 (3.4, 11.8) por 1,000 pacientes-año entre 3,444 pacientes control (duración media del tratamiento de 4.0 meses para adalimumab y 3.8 meses para los pacientes control).

La tasa de cáncer cutáneo no-melanoma (IC 95%) fue de 8.8 (6.0, 13.0) por 1,000 pacientes-año en pacientes tratados con adalimumab y 3.2 (1.3, 7.6) por 1,000 pacientes-año entre los pacientes control. De estos cánceres cutáneos, el carcinoma cutáneo de células escamosas ocurrió en una frecuencia de 2. 7 (1.4, 5.4) por 1,000 pacientes-año (intervalo de confianza 95%) en pacientes tratados con adalimumab y 0.6 (0.1, 4.5) por 1,000 pacientes-año en pacientes control.

La frecuencia de linfoma (IC 95%) fue de 0.7 (0.2, 2.7) por 1,000 pacientes-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0.6 (0.1, 4.5) por 1,000 pacientes-año en el grupo control.

La frecuencia observada de neoplasias, diferentes a linfoma y cáncer cutáneo no-melanoma, es aproximadamente 8.5 por 1,000 pacientes año en las fases controladas de los estudios clínicos y en las fases abiertas de estudios clínicos de extensión que se encuentran aún corriendo y en las ya completadas. La frecuencia observada de cánceres cutáneos no-melanoma es de aproximadamente 9.6 por 1,000 pacientes-año, la frecuencia observada para linfomas es de aproximadamente 1.3 por 1,000 pacientes por año.

La duración media de esos estudios es de 3.3 años e incluyó a 6,427 pacientes que estaban utilizando adalimumab por al menos un año o que desarrollaron una neoplasia dentro del primer año de iniciado el tratamiento, lo que representa a más de 26,439.6 pacientes-año de tratamiento.

Autoanticuerpos: En los sujetos de estudio en los ensayos clínicos I-V de AR se obtuvieron muestras séricas para determinación de auto-anticuerpos. En estos estudios controlados 11.9% de los pacientes tratados con adalimumab y 8.1% de los pacientes tratados con placebo y control activo, que tuvieron anticuerpos anti-nucleares basales negativos, tuvieron títulos positivos a la semana 24.

Dos pacientes de 3,989 tratados con adalimumab en todos los estudios de artritis reumatoide, artritis psoriásica y otras enfermedades inflamatorias desarrollaron signos sugestivos de síndrome de pseudo-lupus. Los pacientes mejoraron al descontinuar el tratamiento. Ningún paciente desarrolló nefritis lúpica o síntomas a nivel del sistema nervioso central. El impacto del tratamiento a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes se desconoce.

Datos inmunogenicidad para AMGEVITA®: En el estudio AR ABP 1, los pacientes con artritis reumatoide de moderada a severa, la incidencia de anticuerpos a AMGEVITA® se encontró que fue similar a adalimumab. El número de sujetos que desarrollaron anticuerpos durante el estudio fue 101 (38.3%) para aquellos que recibieron AMGEVITA® versus 100 (38.2%) de aquellos recibiendo adalimumab. El número de sujetos que desarrollaron anticuerpos neutralizantes durante el estudio fue 24 (9.1%) para aquellos recibiendo AMGEVITA® y 29 (11.1%) para aquellos recibiendo adalimumab.

Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del método de prueba y pueden ser influenciados por varios factores, incluyendo manejo de las muestras, tiempo de recolección de las muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes.

Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos de AMGEVITA® con la incidencia de anticuerpos de otros productos puede ser engañosa.

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. Las diferencias en la metodología de ensayo para medir la inmunogenicidad impiden la comparación directa de las tasas de inmunogenicidad entre AMGEVITA® y adalimumab u otros productos biológicos en diferentes estudios. En el estudio AR ABP 1, se determinó la actividad de ADA (por sus siglas en inglés, Anti-Drug Antibodies) de unión usando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de puente y la actividad de ADA neutralizante se determinó usando un ensayo de unión de ligando.

Psoriasis:

Naïve o empeoramiento: Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular o palmoplantar o empeoramiento de psoriasis con el uso de inhibidores de TNF incluyendo adalimumab. Muchos de estos pacientes tomaban concomitantemente inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato, corticosteroides).

Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de estos pacientes tuvieron mejoría de la psoriasis al discontinuar el bloqueador del TNF. Algunos pacientes tuvieron una nueva recaída al ser retratados con un bloqueador del TNF diferente. La discontinuación de adalimumab debe ser considerada en casos severos, para los que no muestren mejoría o empeoren a pesar del tratamiento tópico.

Elevación de enzimas hepáticas: En estudios fase 3 controlados de adalimumab (40 mg SC cada dos semanas), en pacientes con AR y artritis psoriásica con una duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se observaron elevaciones de ALT ≥ 3 veces sobre su valor normal en el 3.7% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.6% de los pacientes control. Dado que muchos de los pacientes en estos estudios también estaban tomando medicamentos que causan elevación de las enzimas hepáticas (p. ej., AINEs y metotrexato), la relación entre adalimumab y la elevación de las enzimas hepáticas no está clara. En estudios fase 3 controlados de adalimumab (dosis inicial de 160 mg y 80 mg o bien 80 mg y 40 mg en los días 1 y 15 respectivamente seguidos de 40 mg cada dos semanas) en pacientes con enfermedad de Crohn con un periodo de control entre 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 0.9% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 0.9% de los pacientes control.

En estudios fase 3 de adalimumab (dosis inicial 160 mg y 80 mg en los días 1 y 15 respectivamente, seguidos de 40 mg cada 2 semanas) en pacientes con colitis ulcerativa con un periodo de control entre 1 a 52 semanas, las elevaciones de la ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrió en el 1.5% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.0% de los pacientes en el grupo control.

En estudios fase 3 controlados de adalimumab (dosis inicial de 80 mg y entonces 40 mg cada dos semanas) en pacientes con psoriasis en placas con un periodo control entre 12 y 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 1.8% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.8% de los pacientes control.

En estudios controlados con adalimumab (a dosis inicial de 160 mg a la semana 0 y 80 mg a la semana 2, seguidos de 40 mg cada semana iniciando a la semana 4), en pacientes con hidradenitis supurativa con una duración del periodo control que va de 12 a 16 semanas, las elevaciones del ALT ≥ 3 veces arriba de su valor normal ocurrieron en 0.3% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 0.6% de los pacientes control.

En estudios fase 3 controlados de adalimumab (40 mg cada dos semanas) en pacientes con espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no-radiográfica) con un periodo de control entre 12 a 24 semanas, las elevaciones de la ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrió en el 2.1% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 0.8% de los pacientes en el grupo control.

En estudios fase 3 controlados de adalimumab de AIJ poliarticular en pacientes de 4 a 17 años de edad, las elevaciones de la ALT ≥ 3veces por arriba de su valor normal ocurrió en el 6.1% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 1.3% de los pacientes en el grupo control. No se observaron elevaciones de la ALT > 3 veces por arriba de su valor normal en estudios fase 3 de adalimumab en pacientes de 2 a 4 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular.

En el estudio fase 3 de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica, en el que se evaluó la seguridad y eficacia en dos esquemas de dosis de mantenimiento ajustado al peso corporal después de la dosis de inducción a 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 2.6% (5/192) de los pacientes, de los cuales 4 recibían tratamiento inmunosupresor concomitantemente en la basal del estudio.

En estudios controlados de adalimumab (dosis inicial de 80 mg a la semana 0 y, seguidos de 40 mg cada dos semanas, iniciando en la semana 1) en pacientes con uveítis con una exposición de 165.4 pacientes/año y 119.8 pacientes/año en pacientes tratados con adalimumab y tratados con placebo respectivamente, las elevaciones de ALT ≥ 3 veces por arriba de su valor normal ocurrieron en el 2.4% de los pacientes tratados con adalimumab y en el 2.4% de los pacientes tratados con placebo.

No se observaron elevaciones de ALT 3 veces por arriba de su valor normal en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

En los estudios clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con elevaciones de ALT fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron sin suspender el tratamiento.

Sin embargo, ha habido casos muy raros en reportes post comercialización de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que reciben bloqueadores del TNF incluyendo adalimumab.

La relación con el tratamiento con adalimumab permanece incierta.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios de adultos con enfermedad de Crohn, se observaron incidencia de reacciones adversas relacionadas a neoplasias e infecciones serias con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con adalimumab solo. Se han reportado eventos adversos durante la etapa post-registro de adalimumab. Dado que estos eventos se reportan de manera voluntaria, desde una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia o establecer una relación causal con el uso de adalimumab.

Tabla 18. Eventos adversos adicionales de la vigilancia post-registro o de estudios clínicos fase IV

Sistema corporal	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Diverticulitis.
Neoplasias benignas, malignas o no específicas (incluye quistes y pólipos)	Linfoma hepatoesplénico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel).
Alteraciones del sistema inmunológico	Anafilaxia, sarcoidosis.
Alteraciones del sistema nervioso	Enfermedades desmielinizantes (como neuritis óptica, síndrome de Guillain Barré), accidente vascular cerebral.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrosis pulmonar.
Alteraciones gastrointestinales	Perforación intestinal.
Alteraciones cardiacas	Infarto agudo al miocardio.
Alteraciones musculoesqueléticas o del tejido conectivo	Síndrome de pseudo-lupus.
Alteraciones hepatobiliares	Reactivación de hepatitis B, insuficiencia hepática, hepatitis.
Piel y tejido subcutáneo	Vasculitis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, cuadro nuevo o empeoramiento de psoriasis (incluyendo psoriasis pustular palmoplantar), eritema multiforme, alopecia.
Alteraciones generales y en el sitio de administración	Pirexia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en animales a largo plazo con adalimumab para evaluar su potencial carcinogénico ni sus efectos sobre la fertilidad.

No se han observado efectos clastogénicos en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, ni efectos mutagénicos en la prueba de Ames (con Salmonella-Escherichia coli).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Cuando adalimumab se administró a 21 pacientes con AR bajo tratamiento estable con metotrexato, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentraciones séricas de metotrexato. En contraste, después de una o de varias dosis de metotrexato, se redujo la depuración aparente de adalimumab en 29% y 44%, respectivamente.

Parece no ser necesario ajustar las dosis de adalimumab ni de metotrexato cuando se usan conjuntamente, lo cual se deriva de los estudios clínicos.

No se han evaluado otras interacciones en los estudios farmacocinéticos formales. Sin embargo, en los estudios clínicos no se observaron interacciones entre adalimumab y otros antirreumáticos (sulfasalazina, hidroxicloroquina, leflunomida y sales de oro parenterales), glucocorticoides, salicilatos, analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos.

Antagonistas del TNF: En estudios clínicos se han observado infecciones serias con el uso concomitante de anakinra y otros bloqueadores del TNF, como etanercept, sin beneficio clínico adicional comparado con el uso de etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la combinación de etanercept y anakinra, podría haber efectos similares con la combinación de anakinra y otros bloqueadores del TNF. Por lo tanto, la combinación de AMGEVITA® y anakinra no es recomendable.

La administración concomitante de AMGEVITA® y otros biológicos (p. ej. anakinra y abatacept) u otros antagonistas del TNF no es recomendable en base a un posible incremento en el riesgo de infecciones y otras potenciales interacciones farmacológicas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se sabe que exista interferencia entre adalimumab y pruebas de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trazabilidad: Con el objetivo de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, se deberán registrar con claridad, tanto el nombre comercial como el número de lote.

Infecciones: Se han reportado infecciones serias en pacientes que reciben medicamentos bloqueadores del TNF, debidas a bacterias, micobacterias, micosis invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virus, parásitos y otras infecciones oportunistas. También se han reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeriosis, legionelosis y pneumocystis con el uso de antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en estudios clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones y desenlaces fatales asociados a las infecciones. Muchas de las infecciones han ocurrido en pacientes con terapia inmunosupresora concomitante que, sumado a su enfermedad de base, puede predisponerlos a infecciones.

No se debe de iniciar el tratamiento con AMGEVITA® en los pacientes con infecciones activas incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que tales infecciones sean controladas. En pacientes que han sido expuestos a tuberculosis (TB) y en pacientes que han viajado a regiones de alto riesgo para tuberculosis o micosis endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, el riesgo y los beneficios del tratamiento con AMGEVITA® deben considerarse antes del inicio de la terapia.

Como con otros bloqueadores del TNF, los pacientes deben ser monitoreados de manera cercana para infecciones incluyendo tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con adalimumab.

Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén en tratamiento con AMGEVITA® deben ser monitoreados estrechamente y hacerse una evaluación diagnóstica completa. La administración de AMGEVITA® debe discontinuarse si el paciente desarrolla una infección seria nueva o sepsis y se debe iniciar la terapia antifúngica o antimicrobiana apropiada, hasta que la infección sea controlada.

Los médicos deberán tener precaución al considerar el uso de AMGEVITA® en pacientes con historia de infecciones recurrentes u otras condiciones que puedan predisponer al paciente a sufrir infecciones.

Tuberculosis: Se han reportado casos de tuberculosis incluyendo reactivación o casos nuevos en pacientes que reciben adalimumab, los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (diseminada). Antes de iniciar el uso de AMGEVITA®, todos los pacientes deben evaluarse en busca de tuberculosis activa y latente.

Esto deberá incluir una evaluación médica detallada que incluya historia clínica del paciente con antecedentes de tuberculosis o posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Las pruebas de tamizaje apropiadas (radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina) deberán realizarse de acuerdo con las recomendaciones locales. El tratamiento de tuberculosis latente deberá iniciarse antes de iniciar el tratamiento con AMGEVITA®. Cuando se hace una prueba de PPD para detectar tuberculosis latente, una induración igual o mayor de 5 mm deberá considerarse positiva aun en pacientes previamente vacunados con la vacuna de BCG (Bacilo Calmette-Guérin).

La posibilidad de tuberculosis latente no detectada deberá considerarse especialmente en pacientes que han emigrado de, o viajado a países con una alta prevalencia de tuberculosis o en quienes han tenido contacto estrecho con alguna persona con tuberculosis activa.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe indicar AMGEVITA®.

Si se diagnostica tuberculosis latente, se debe iniciar tratamiento profiláctico anti-tuberculosis de acuerdo con las guías locales antes de iniciar el tratamiento con AMGEVITA®. El tratamiento profiláctico anti-tuberculosis también debe considerarse antes de iniciar AMGEVITA® en pacientes con varios o significantes factores de riesgo para tuberculosis, aunque tengan una prueba negativa para tuberculosis latente y en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en quienes no se pueda confirmar que hayan tenido un tratamiento adecuado. La decisión de iniciar terapia profiláctica anti-tuberculosis en estos pacientes deberá hacerse sólo después de tomar en cuenta tanto el riesgo de tuberculosis latente como el riesgo de la terapia profiláctica. Si es necesario se deberá consultar con un médico experto en el tratamiento de tuberculosis.

La terapia profiláctica anti-tuberculosis en pacientes con tuberculosis latente, reduce el riesgo de reactivación en pacientes que reciben adalimumab. También se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben adalimumab cuyo tamizaje para detectar tuberculosis latente fue negativo y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente para tuberculosis activa han desarrollado tuberculosis, mientras están siendo tratados con agentes bloqueadores del TNF.

Los pacientes que reciben AMGEVITA® deberán ser monitoreados para signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente debido a que las pruebas para tuberculosis latente pueden ser falsos negativos. El riesgo de una prueba de PPD falso negativo deberá considerarse especialmente en pacientes que están severamente enfermos o inmunosuprimidos.

Asimismo, se debe advertir a los pacientes para que busquen la ayuda del médico si presentan signos o síntomas sugestivos de que ocurre una infección por tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, cansancio, fiebre moderada principalmente por las noches) durante el tratamiento con AMGEVITA®.

Otras infecciones oportunistas: Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas en pacientes que reciben adalimumab. Estas infecciones no se reconocen de manera consistente en pacientes que utilizan bloqueadores del TNF, lo que ha resultado en retrasos en el tratamiento apropiado, resultando a veces en desenlaces fatales.

Los pacientes utilizando bloqueadores del TNF son más susceptibles a infecciones fúngicas serias como histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, aspergilosis, candidiasis y otras infecciones oportunistas.

Aquellos pacientes que desarrollen fiebre, malestar general, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otras enfermedades sistémicas serias, con o sin choque concomitante, deben buscar atención médica inmediata para una evaluación diagnóstica.

Para pacientes que residen o viajan a regiones en donde las micosis son endémicas, se deberá sospechar infección fúngica invasiva si desarrollan los signos y los síntomas de una posible infección fúngica. Los pacientes están en riesgo de histoplasmosis y otras infecciones fúngicas invasivas, y por lo tanto los médicos deben considerar tratamiento antifúngico empírico hasta que el patógeno o los patógenos se identifiquen. Las pruebas de antígenos y anticuerpos para histoplasmosis pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea factible, la decisión de administrar tratamiento antifúngico empírico en estos pacientes debe consultarse con un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas y deberá tomarse en cuenta, tanto el riesgo de infecciones fúngicas severas como el riesgo de la terapia antifúngica. Se recomienda suspender el tratamiento con bloqueadores del TNF cuando se desarrolla una infección fúngica severa y sólo reanudarlo hasta que la infección sea controlada.

Reactivación de hepatitis B: El uso de bloqueadores de TNF se ha asociado con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos la reactivación del VHB que ocurre en conjunto con los bloqueadores del TNF ha sido fatal. La mayoría de estos reportes han sido en pacientes que reciben concomitantemente otros medicamentos que suprimen el sistema inmunológico los cuales pueden contribuir a la reactivación de este virus. Los pacientes con riesgo de infección con VHB deberán ser evaluados en busca de evidencia de infección por este virus antes del inicio de la terapia con bloqueadores del TNF. Los médicos deberán tener precaución al prescribir bloqueadores del TNF en pacientes identificados como portadores de VHB. Los pacientes que sean portadores de VHB y requieran de tratamiento con bloqueadores del TNF deberán ser monitoreados estrechamente en cuanto a signos y síntomas de infección activa de VHB durante el tratamiento y por varios meses después de haberlo terminado. No hay datos sobre la seguridad y eficacia de tratamiento antiviral en pacientes portadores de VHB y tratamiento con bloqueadores del TNF para prevenir la reactivación del VHB. Los pacientes que presenten reactivación del VHB deberán suspender el tratamiento con AMGEVITA® e iniciar la terapia antiviral apropiada.

Eventos neurológicos: En raras ocasiones se ha asociado a los bloqueadores de TNF, incluyendo adalimumab, con el inicio o la exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante incluyendo esclerosis múltiple (EM), neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica incluyendo síndrome de Guillain Barré. Los prescriptores deben tener precaución al considerar el uso de AMGEVITA®, en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico, pre-existentes o de reciente inicio; se deberá considerar la suspensión de AMGEVITA® si se desarrolla cualquiera de estas alteraciones.

Se conoce que la asociación entre uveítis intermedia y alteraciones desmielinizantes del sistema nervioso central, por lo que se deberán realizar una evaluación neurológica en pacientes con uveítis intermedia no infecciosa antes de iniciar el tratamiento con AMGEVITA® para evaluar la existencia de alteraciones desmielinizantes preexistentes de sistema nervioso central.

Neoplasias: En la parte controlada de los estudios clínicos de bloqueadores del TNF se han observado más casos de cáncer, incluyendo linfoma, entre los pacientes recibiendo un antagonista del TNF, comparado con los pacientes que recibieron placebo. El tamaño del grupo control y la duración limitada de las porciones controladas no permite conclusiones firmes. Más aún, hay un incremento en el riesgo de linfoma en pacientes con AR con enfermedad de larga duración y muy activa, lo que complica la estimación del riesgo. Durante las fases abiertas a largo plazo del tratamiento con adalimumab, la tasa de cáncer ha sido similar a la esperada por la edad, el género y la raza. Con los datos actualmente disponibles, el riesgo de desarrollar linfoma u otros cánceres no se puede excluir en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, en niños y adolescentes que recibieron agentes bloqueadores del TNF. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas incluyendo linfoma de Hodgkin y linfoma No Hodgkin.

Los otros casos representan una variedad de otras neoplasias incluidas neoplasias raras usualmente asociadas a inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron después de una media de 30 meses de tratamiento, la mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores de forma concomitante. Estos casos se reportaron de diferentes fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos post-mercadeo.

No se han conducido estudios que incluyeran pacientes con historia de neoplasias o en los que se continúe el tratamiento en pacientes que desarrollaron neoplasias durante el manejo con adalimumab. Por lo tanto, se deberá ejercer precaución adicional al considerar el manejo con AMGEVITA® en estos pacientes.

Se han identificado reportes post-registro, muy raros, de linfoma hepatoesplénico de células T, una variante muy agresiva de linfoma que con frecuencia es fatal, en pacientes tratados con adalimumab. La mayoría de los pacientes tenían historia de tratamiento previo con infliximab así como azatioprina o 6-mercaptopurina concomitantes para enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo potencial con la combinación de azatioprina o 6-mercaptopurina y AMGEVITA® deberá ser cuidadosamente considerada. La relación causal del linfoma hepatoesplénico de células T con adalimumab no es clara.

Todos los pacientes, en particular aquellos con una historia de uso extenso de inmunosupresores, o pacientes con psoriasis con historia de tratamiento con luz ultravioleta (PUVA) deben ser examinados para detectar la presencia de cáncer de piel (no melanoma) previo y durante el uso de AMGEVITA®.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica en asociación con el uso post-mercadeo de bloqueadores de TNF en artritis reumatoide y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un mayor riesgo (por arriba de 2 veces más riesgo) que la población general para el desarrollo de leucemia aun en ausencia de tratamiento con bloqueadores de TNF.

Con los datos actuales no se sabe si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon. Todos los pacientes con colitis ulcerativa que tienen un riesgo mayor de desarrollar displasia o colocarcinoma (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerativa de larga evolución o colangitis esclerosante primaria) o quienes tienen antecedentes de displasia o colocarcinoma, deberán monitorizarse regularmente antes de la terapia y durante el curso de su enfermedad. Esta evaluación deberá incluir colonoscopia y biopsias de acuerdo con las recomendaciones locales.

Alergias: Durante los estudios clínicos, las reacciones alérgicas serias con adalimumab fueron raras. Se han recibido reportes de reacciones alérgicas serias incluyendo anafilaxia después de la administración de adalimumab.

De presentarse una reacción anafiláctica o cualquier otra reacción alérgica seria, la administración de AMGEVITA® deberá suspenderse y deberá iniciarse terapia apropiada.

Eventos hematológicos: Existen casos raros de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, que han sido reportados con el uso de bloqueadores del TNF. Los eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenias médicamente significativas (como trombocitopenia o leucopenia), se han reportado con el uso de adalimumab. La relación causal entre estos reportes y adalimumab no ha sido clara. Se debe advertir al paciente que busque atención médica inmediata si desarrolla signos y síntomas sugestivos de discrasias sanguíneas (por ejemplo: fiebre persistente, equimosis, sangrado o cianosis) mientras esté recibiendo adalimumab. La discontinuación del tratamiento con AMGEVITA® se debe considerar en pacientes con anormalidades hematológicas significativas ya confirmadas.

Inmunosupresión: En un estudio de 64 pacientes de AR tratados con adalimumab, no hubo evidencia de que cause depresión de la hipersensibilidad tardía, depresión de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de efectores de células T o B ni de las células NK, monocitos/macrófagos y neutrófilos.

Vacunas: En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, con 226 adultos con AR tratados con adalimumab, se evaluó la respuesta de anticuerpos al uso concomitante de vacunas de neumococo e influenza. Los niveles de anticuerpos protectores frente a los antígenos de neumococo se obtuvieron en 86% de pacientes a quienes se les administraba adalimumab en comparación con 82% de pacientes en el grupo placebo. Un total de 37% de pacientes tratados con adalimumab y 40% de pacientes tratados con placebo incrementaron dos veces al menos 3 de 5 antígenos de neumococo. En el mismo estudio, 98% de pacientes en el grupo de adalimumab y 95% en el grupo placebo alcanzaron una respuesta protectora en los niveles de anticuerpos frente a los antígenos de influenza. Un total de 52% de pacientes tratados con adalimumab y 63% de pacientes tratados con placebo incrementaron 4 veces 2 de 3 antígenos de influenza.

Algunos pacientes han recibido vacunas contra neumococo e influenza mientras recibían tratamiento con adalimumab y metotrexato; la mayoría de los pacientes fueron capaces de emitir una respuesta inmune efectiva de células B a ambas vacunas.

Los pacientes que utilizan AMGEVITA® pueden recibir vacunas concomitantemente excepto vacunas "vivas" ya que no hay información disponible acerca de la transmisión secundaria de infecciones por vacunas "vivas" en pacientes que utilizan adalimumab.

La administración de vacunas vivas a recién nacidos expuestos in utero a adalimumab no es recomendable en los 5 meses siguientes a la última dosis aplicada durante el embarazo.

Insuficiencia cardiaca congestiva: Aunque adalimumab no se ha estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), estudios clínicos con otros antagonistas de TNF han reportado eventos adversos relacionados a ICC, incluyendo empeoramiento o aparición de ICC. Con adalimumab también se han reportado casos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva, por lo que el médico deberá tener precaución cuando utilice AMGEVITA® en este tipo de pacientes y vigilarlos cuidadosamente.

Procesos autoinmunes: El tratamiento con AMGEVITA® puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes.

El impacto del tratamiento a largo plazo con adalimumab sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes es desconocido.

Si un paciente desarrolla síntomas sugestivos de síndrome parecido al lupus después de iniciar tratamiento con AMGEVITA®, el tratamiento deberá suspenderse.

Uso pediátrico: Adalimumab no ha sido estudiado en niños menores de 2 años de edad.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de adalimumab para pacientes pediátricos en indicaciones diferentes a artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis relacionada con entesitis), enfermedad de Crohn pediátrica y psoriasis en placas pediátrica.

Administración concomitante de FARMEs biológicos o bloqueadores del TNF: Durante estudios clínicos se observaron infecciones serias debidas al uso concomitante de anakinra y otros bloqueadores del TNF, etanercept, con ningún beneficio clínico adicional comparado con etanercept solo.

Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia que combina etanercept y anakinra, pueden resultar toxicidades similares de la combinación de anakinra con otros bloqueadores del TNF. Por tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no se recomienda.

La administración concomitante de adalimumab con otros FARMEs biológicos (por ejemplo, anakinra y abatacept) u otros antagonistas del TNF no se recomienda debido al posible aumento en el riesgo de infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales.

Uso geriátrico: Durante los estudios clínicos con adalimumab, 9.4% tenían 65 años o más y aproximadamente 2.0% era mayor a 75 años de edad. No se observaron diferencias globales en cuanto a la eficacia entre los sujetos jóvenes y los de entre 65 y 75 años de edad. No se requiere ajustes en la dosis para esta población.

La frecuencia de infecciones serias en pacientes mayores a 65 años de edad tratados con adalimumab fue mayor que para aquellos pacientes menores de 65 años de edad. Del número total de sujetos en estudios clínicos con adalimumab, 9.5% tenían 65 años o más y aproximadamente el 2.0% tenía 75 años o más.

Debido a que hay una mayor incidencia de infecciones en la población anciana en general, se deberá tener precaución al tratar a pacientes de este grupo de edad.

AMGEVITA® no debe cambiarse a otro medicamento biotecnológico sin autorización o indicación expresa del médico tratante.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis en artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica): La dosis recomendada de AMGEVITA® para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante o espondiloartritis axial no-radiográfica) es de 40 mg cada dos semanas, en una sola dosis vía subcutánea (S.C.). De manera simultánea se pueden seguir utilizando metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos y otros antirreumáticos, durante el tratamiento con AMGEVITA®. En artritis reumatoide, algunos pacientes que no reciben metotrexato de manera concomitante pueden obtener un beneficio adicional al incrementar la frecuencia de dosificación de AMGEVITA® a 40 mg cada semana (opcional).

Dosis en enfermedad de Crohn:

Esquema de inducción de remisión: En pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa la dosis de inducción recomendada es la siguiente: 160 mg SC (se pueden aplicar cuatro inyecciones de 40 mg al día o bien dos inyecciones de 40 mg al día en dos días consecutivos) seguidos de 80 mg SC dos semanas después (día 15). Dos semanas después (día 29) inicia la dosis de mantenimiento de 40 mg SC cada dos semanas.

Los aminosalicilatos, corticosteroides o agentes inmunomoduladores (por ejemplo 6-mercaptopurina y/o azatioprina) pueden continuarse durante el tratamiento con AMGEVITA®.

Algunos pacientes que experimenten una disminución en su respuesta pueden beneficiarse con un incremento en la dosis a 40 mg SC cada semana.

Algunos pacientes que pudieran no responder a la semana 4, pueden beneficiarse al continuar con la dosis de mantenimiento para la semana 12. Continuar con la terapia debe ser cuidadosamente reconsiderado en un paciente que no responda en este periodo de tiempo.

Durante el tratamiento de mantenimiento, las dosis de corticosteroides pueden ser ajustadas de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Dosis en colitis ulcerativa: La dosis de inducción recomendada de AMGEVITA® para pacientes adultos con colitis ulcerativa de actividad moderada a severa es de 160 mg en la semana 0 (esta dosis puede administrarse como 4 inyecciones en un día o dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2.

Después de la dosis de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg cada dos semanas vía subcutánea. Los aminosalicilatos, corticosteroides y agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) pueden continuarse durante el tratamiento con AMGEVITA®.

Durante el tratamiento de mantenimiento las dosis de corticosteroides pueden ajustarse de acuerdo con las guías de práctica clínica: Algunos pacientes que experimenten una disminución en la respuesta pueden beneficiarse incrementando la frecuencia de la dosis a 40 mg semanal.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza usualmente entre 2 a 8 semanas de tratamiento.

AMGEVITA® debería continuarse solamente en pacientes que han respondido en las primeras 8 semanas de tratamiento.

AMGEVITA® debe ser utilizado bajo la guía y supervisión de un médico. Los pacientes pueden autoinyectarse AMGEVITA® si el médico determina que ello es apropiado, después del entrenamiento adecuado sobre la técnica de inyección, realizando un seguimiento médico. Los sitios de autoinyección incluyen el muslo y el abdomen los cuales deber ser rotados.

Las siguientes inyecciones nunca deben aplicarse en áreas de la piel donde haya dolor, abrasiones, hiperemia o callosidades.

AMGEVITA® no debe mezclarse en la misma jeringa con cualquier otro medicamento. Cualquier cantidad del producto sobrante o no utilizado debe de eliminarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha establecido la dosis máxima de adalimumab tolerada por los seres humanos, ni se han observado dosis límites de la toxicidad durante los estudios clínicos; en estos estudios se han administrado dosis hasta de 10 mg/kg a los pacientes sin evidencia de intoxicación. En casos de sobredosis se recomienda que el paciente sea monitorizado por cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos e instituir inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

Dosis en hidradenitis supurativa: La dosis recomendada para pacientes con hidradenitis supurativa (HS) es una dosis inicial de 160 mg en el día 1 administrados como cuatro inyecciones de 40 mg en un día, o bien, como dos inyecciones de 40 mg por día en dos días consecutivos, seguidos de 80 mg dos semanas después al día 15 (administrados como dos inyecciones de 40 mg en un día).

Dos semanas después (día 29) continuar con una dosis de 40 mg cada semana. Si es necesario, los antibióticos pueden continuarse durante el tratamiento con AMGEVITA®.

Si se requiriera interrumpir el tratamiento con AMGEVITA® puede reiniciarse.

En pacientes en los que no se observe ningún beneficio a la semana 12, continuar con el tratamiento deberá ser reconsiderado.

Dosis en uveítis: La dosis recomendada para un adulto con uveítis es una dosis inicial de 80 mg SC seguidos de 40 mg SC cada dos semanas, empezando una semana después de la dosis inicial.

AMGEVITA® puede usarse solo en combinación con corticoides, los cuales pueden reducirse de acuerdo con la práctica clínica, o con otros agentes inmunosupresores convencionales.

Pediátricas: AMGEVITA® solo está disponible como jeringa pellenada de 20 mg y 40 mg y como pluma precargada de 40 mg.

No es posible administrar AMGEVITA® a pacientes pediátricos que requieran menos de una dosis completa de 20 mg o 40 mg. Si se requiere una dosis alternativa, se deben utilizar otros productos de adalimumab que ofrezcan dicha opción.

Artritis idiopática juvenil poliarticular: La dosis recomendada de AMGEVITA® para pacientes de 2 años de edad en adelante con artritis idiopática juvenil poliarticular está basada en el peso como se muestra a continuación:

La dosis para pacientes de 10 a < 15 kg de peso corporal es de 10 mg SC cada dos semanas.

La dosis para pacientes de 15 a < 30 kg de peso corporal es de 20 mg SC cada dos semanas.

La dosis para pacientes ≥ 30 kg de peso corporal es de 40 mg SC cada dos semanas.

El volumen de la inyección se calcula en base a la altura y peso del paciente como se muestra en la tabla de abajo. La dosis máxima es de 40 mg.

Tabla 19. Dosis de AMGEVITA® en miligramos (mg) por altura y peso de pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis relacionada con entesitis

Estatura cm	Peso corporal total (kg)
	10	15	20	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70
80	-	-	-	-
90	-	-	-	20	20	20
100	-	-	-	20	20	20	-	-
110	-	-	20	20	20	-	-	-	-	-	-
120	-	20	20	20	-	-	-	-	-	-	-	-	-
130		20	20	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-
140		20	20	-	-	-	-	-	-	-	-	-	40*
150			-	-	-	-	-	-	-	-	-	40*	40*
160			-	-	-	-	-	-	-	40*	40*	40*	40*
170				-	-	-	-	-	40*	40*	40*	40*	40*
180					-	-	-	40*	40*	40*	40*	40*	40*

* La dosis única máxima es de 40 mg (0.8 mL).

- No procede, AMGEVITA® solo está disponible como jeringa prellenada de 20 mg y 40 mg y pluma precargada de 40 mg.

Dosis menores a 40 mg no pueden ser administradas con la jeringa prellenada de 40 mg o pluma precargada de 40 mg.

Adalimumab no ha sido estudiado en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular menos de 2 años de edad o con peso menor a 10 kg.

Artritis relacionada con entesitis: La dosis relacionada, para niños de 6 años en adelante, con artritis relacionada a entesitis es de 24 mg/m2 de superficie corporal hasta un máximo de 40 mg por vía subcutánea aplicados cada dos semanas. El volumen para la inyección se selecciona de acuerdo con la estatura y peso del paciente como se muestra en la tabla descrita en AIJ. La dosis máxima es de 40 mg. Dosis menores a 40 mg no pueden ser suministradas con la jeringa prellenada o pluma precargada de 40 mg. Adalimumab no ha sido estudiado en niños menores de 6 años con artritis relacionada a entesitis.

Dosis en enfermedad de Crohn pediátrico:

Pacientes < 40 kg de peso corporal: Dosis inicial (día 1) es 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el mismo día) seguidos de 40 mg dos semanas después (día 15). Dos semanas después (día 29) inicia la dosis de mantenimiento de 20 mg cada dos semanas. Dosis menores a 40 mg no pueden ser administradas con la jeringa prellenada o jeringa prellenada en pluma precargada de 40 mg.

Pacientes ≥ 40 kg de peso corporal: Dosis inicial (día 1) es 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en un día o 2 inyecciones de 40 mg por día por dos días consecutivos), seguidos de 80 mg dos semanas después (día 15). Dos semanas después (día 29) inicia la dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas.

Algunos pacientes pueden beneficiarse incrementando la frecuencia a cada semana si ocurre una recaída o si hay respuesta inadecuada durante las dosis de mantenimiento. Adalimumab no se ha estudiado en pacientes menores de 6 años de edad con enfermedad de Crohn.

Dosis en psoriasis en placa pediátricas: La dosis recomendada es de 0.8 mg/kg (hasta un máximo de 40 mg por dosis) administrada subcutáneamente cada semana por las primeras dos dosis y cada dos semanas a partir de entonces. Se deberá considerar cuidadosamente continuar con el tratamiento más de 16 semanas en pacientes que no hayan respondido en este periodo. Si el tratamiento con adalimumab está indicado, se deberá seguir la guía de tratamiento mencionada anteriormente en cuanto a dosis y duración del mismo.

En esta indicación no hay un uso relevante de adalimumab en niños menores de 4 años de edad.

Dosis menores a 40 mg no pueden ser administradas con la jeringa prellenada en pluma precargada de 40 mg.

La dosis administrada se selecciona en función del peso de los pacientes (Tabla 20).

Tabla 20. Dosis de AMGEVITA® en miligramos (mg) por peso para pacientes con psoriasis pediátrica

Peso corporal (kg)	Dosis en psoriasis pediátrica
13-16	-
17-22	-
23-28	20 mg
29-34	-
35-40	-
41-46	-
47+	40 mg

- No procede, AMGEVITA® solo está disponible como jeringa prellenada de 20 mg y 40 mg y como pluma precargada de 40 mg.

PRESENTACIONES:

AMGEVITA® 20 mg solución para inyección subcutánea en jeringa prellenada:

Caja de cartón con una jeringa prellenada de dosis única que contiene 20 mg de adalimumab en 0.4 mL de solución estéril.

AMGEVITA® 40 mg solución para inyección subcutánea en jeringa prellenada:

Caja de cartón con una o dos jeringa(s) prellenada(s) de dosis única, cada una contiene 40 mg de adalimumab en 0.8 mL de solución estéril.

Caja de cartón con una o dos jeringa(s) prellenada(s) de dosis única, cada una contiene 40 mg de adalimumab en 0,4 mL de solución estéril.

AMGEVITA® 40 mg solución para inyección subcutánea en pluma precargada:

Caja de cartón con una o dos pluma(s) precargada(s) de dosis única, cada una contiene 40 mg de adalimumab en 0.8 mL de solución estéril.

Caja de cartón con una o dos pluma(s) precargada(s) de dosis única, cada una contiene 40 mg de adalimumab en 0,4 mL de solución estéril.

Todas las presentaciones con instructivo anexo.

No todas las presentaciones pueden estar comercializadas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

No se use después de la fecha de caducidad expresada en la caja. AMGEVITA® debe ser refrigerado entre 2 °C a 8 °C. NO CONGELAR. No se use si se congeló, aunque ya haya sido descongelado.

Almacenar en la caja de cartón original hasta el momento de la administración para protegerlo de la luz.

Después de sacar del refrigerador, AMGEVITA® podrá ser almacenado a temperatura ambiente hasta un máximo de 25 °C y deberá ser usado en el periodo de 14 días. La jeringa prellenada y la pluma precargada deben protegerse de la luz y deben ser desechados si no se usa en el periodo de 14 días.

Registre la fecha cuando AMGEVITA® es removido por primera vez del refrigerador en el espacio proporcionado en la caja.

No almacene AMGEVITA® en frío o calores extremos.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se debe congelar. No se utilice después de su fecha de caducidad. No se administre durante el embarazo o la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@amgen.com.

Titular del Registro:

Amgen Inc.

One Amgen Center Drive, Thousand Oaks,

CA 91320, EUA.

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000, Piso 4,

Col. Santa Fe, C.P. 01210,

Álvaro Obregón, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 203M2022 SSA IV