FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Besilato de amlodipino equivalente a 5, 10 mg
de amlodipino

Excipiente, c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipertensión: Amlodipino está indicado como tratamiento inicial de primera elección de la hipertensión arterial y puede usarse como único agente para el control de la presión arterial sanguínea en la mayoría de los pacientes. Aquellos pacientes que no estén adecuadamente controlados con un solo antihipertensivo (otro diferente a amlodipino) pueden beneficiarse al agregar amlodipino, el cual se ha utilizado en combinación con diuréticos (tiazidas), bloqueadores alfa, agentes bloqueadores de los receptores adrenérgicos beta, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Amlodipino también se indica para reducir el riesgo de enfermedad coronaria mortal y del infarto al miocardio no mortal, y para reducir el riesgo de enfermedad vascular cerebral.

Enfermedad arterial coronaria: Amlodipino está indicado para reducir el riesgo de revascularización coronaria y la necesidad de hospitalización debido a angina en pacientes con enfermedad arterial coronaria.

Angina estable crónica: Amlodipino está indicado para el tratamiento de primera elección en la isquemia del miocardio, por obstrucción fija (angina estable) y/o vasoespasmo/vasoconstricción (angina variante de Prinzmetal) de los vasos coronarios.

Amlodipino puede utilizarse en aquellos casos en que el cuadro clínico inicial sugiera un posible componente de vasospasmo/vasoconstricción, aunque esto esté confirmado. Amlodipino puede utilizarse solo, como monoterapia o en combinación con otro medicamento antianginoso en pacientes con angina refractaria a los nitratos y/o a dosis adecuadas de beta bloqueadores.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, con niveles sanguíneos máximos entre 6-12 horas posteriores a la administración de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta es del 64 al 80%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado aproximadamente un 97.5% de amlodipino circulante asociada a proteínas plasmáticas.

La absorción de amlodipino no se afecta por el consumo de alimentos.

Biotransformación/eliminación: La vida media de eliminación terminal plasmática es alrededor de 35-50 horas en consistencia con la dosificación una vez al día. Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan después de 7-8 días de administración continua.

Amlodipino se metaboliza ampliamente por el hígado con formación de metabolitos inactivos, excretándose en la orina el 10% del compuesto original y 60% como metabolitos.

Uso en ancianos: El tiempo para obtener las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar entre pacientes ancianos y jóvenes. La eliminación de amlodipino tiende a disminuir dando como resultado elevaciones en el ABC y en la vida media de eliminación en pacientes ancianos.

Los incrementos en el ABC y en la vía media de eliminación en pacientes de esta edad con insuficiencia cardiaca congestiva, ocurrieron conforme a lo esperado.

Propiedades farmacodinámicas: Amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (bloqueador de los canales lentos o antagonista del ion calcio) e inhibe la afluencia transmembrana de los iones de calcio, tanto del músculo cardiaco como del músculo liso.

El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso de los vasos. No ha sido completamente esclarecido el mecanismo preciso mediante el cual amlodipino alivia la angina, pero amlodipino reduce la carga isquémica total por medio de las dos acciones siguientes:

1. Amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual trabaja el corazón. Dado que la frecuencia cardiaca no se modifica, esta reducción en la carga de trabajo cardiaco se acompaña de una disminución tanto en el consumo de energía como en los requerimientos de oxígeno por el miocardio.

2. El mecanismo de acción de amlodipino probablemente involucra también dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en zonas de isquemia como normales. Esta dilatación incrementa el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina variante o de Prinzmetal) y en episodios agudos de vasoconstricción coronaria inducidos por fumar.

En pacientes con hipertensión, la administración de una dosis diaria produce reducciones significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como erecta durante un periodo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es característica de la administración de amlodipino.

En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día, incrementa el tiempo total de ejercicio, así como el tiempo para la aparición de la angina y el tiempo en el que se presenta una depresión de 1 mm en el segmento ST. Además, disminuye tanto la frecuencia de los ataques de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina.

Amlodipino no ha sido asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos del plasma y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes y gota.

Uso en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC): Los efectos de amlodipino en la morbilidad y mortalidad cardiovascular; la progresión de ateroesclerosis coronaria y carótida se estudiaron en la evaluación prospectiva aleatorizada de los efectos vasculares de NORVAS® (PREVENT por sus siglas en inglés). Este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo dio seguimiento durante 3 años a 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria definida angiográficamente. La población incluyó a pacientes con infarto del miocardio previo (IM) (45%), angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) basal (42%), o historia de angina (69%). La severidad de EAC medida desde 1 vaso enfermo (45% de los pacientes) hasta 3 vasos enfermos (21%) fueron excluidos del estudio los pacientes con hipertensión no controlada (presión sanguínea diástólica > 95 mm Hg). Los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un comité cegado de puntos terminales. Aunque no hubo efectos demostrables en la velocidad de progresión de lesiones en las arterias coronarias, amlodipino detuvo la progresión del engrosamiento de las capas intima y media de la carótida. Fue observada una reducción significativa (-31%) en los pacientes tratados con amlodipino en el objetivo final combinado de muerte cardiovascular, I.M., evento vascular cerebral, ACTP, colocación de by-pass en arteria coronaria (CBAC), hospitalización por angina inestable, y empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). También se observó una reducción significativa (-42%) en procedimientos de revascularización (ACTP, CBAC) en los pacientes tratados con amlodipino. Se observaron menos hospitalizaciones (-33%) para angina inestable en pacientes tratados con amlodipino que en el grupo placebo.

La efectividad de amlodipino en la prevención de eventos clínicos en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) ha sido evaluada en un estudio independiente, múltiple, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 1,997 pacientes: comparación de amlodipino vs. enalapril del límite de ocurrencias de trombosis (CAMELOT) 2. De estos pacientes, 663 fueron tratados con amlodipino 5-10 mg y 655 pacientes fueron tratados con placebo, además del cuidado estándar de estatinas, beta-bloqueadores, diuréticos y aspirina, por 2 años.

Los resultados de eficacia clave se presentan en la tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino fue asociado con pocas hospitalizaciones para los procedimientos de angina y revascularizaciones en pacientes con EAC.

Tabla 1. Incidencia de resultados clínicos significativos para CAMELOT

* 1. Definido en CAMELOT como muerte cardiovascular, I.M. no fatal, paro cardiaco resucitado, revascularización coronaria, hospitalización para angina de pecho, hospitalización por falla cardiaca congestiva, cualquier diagnóstico de EVP (enfermedad vascular periférica) en un sujeto no previamente diagnosticado con EVP o cualquier admisión para un procedimiento de tratamiento de EVP.

2. El objetivo final compuesto CV fue el punto de eficacia primario en CAMELOT.

Tratamiento para prevenir el ataque cardiaco (ALLHAT): El estudio aleatorizado, doble ciego de morbilidad-mortalidad llamado tratamiento antihipertensivo e hipo-lipemiante para prevenir el ataque cardiaco (ALLHAT) fue realizado para comparar nuevas terapias de medicamentos: amlodipino 2.5-10 mg/d (bloqueador de los canales de calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ECA) como terapias de primera línea contra el diurético tiazídico, clortalidona 12.5-25 mg/d para la hipertensión leve o moderada.

Un total de 33,357 pacientes hipertensos de 55 años o mayores fueron seleccionados al azar y seguidos por un promedio de 4.9 años. Los pacientes tenían por lo menos un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular adicional, incluyendo infarto al miocardio o enfermedad vascular cerebral > 6 meses o documentación de otra enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (total 51.5%), diabetes tipo 2 (36.1%), C-HDL < 35 mg/dl (11.6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20.9%), tabaquismo actual (21.9%).

El punto final primario era un compuesto de enfermedad cardiovascular fatal o de infarto del miocardio no fatal. No hubo diferencia significativa en el punto final primario entre la terapia basada en amlodipino y la terapia basada en clortalidona: RR 0.98 IC 95% [0.90-1.07] p = 0.65. Además, no hubo diferencia significativa en la mortalidad por todas las causas entre la terapia basada en amlodipino y la terapia basada en clortalidona: RR 0.96 IC 95% CI [0.89-1.02] p = 0.20.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: Los estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en pruebas de ejercicio realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-IV de la NYHA, han demostrado que amlodipino no ocasiona deterioro clínico cuando se evalúan sus efectos mediante la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica.

En un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la NYHA, quienes recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, se demostró que amlodipino no produjo un aumento en el riesgo de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.

En un estudio de seguimiento, a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o resultados objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, digitálicos y diuréticos, amlodipino no tuvo ningún efecto en mortalidad total o cardiovascular. En esta misma población, el amlodipino fue asociado con un incremento de reportes de edema pulmonar a pesar de no haber ninguna diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con respecto a placebo.

CONTRAINDICACIONES: Amlodipino está contraindicado en pacientes con sensibilidad conocida a las dihidropiridinas*, amlodipino o los excipientes contenidos en su formulación, menores de 18 años, pacientes con hipotensión severa, choque o angina de pecho inestable.

* Amlodipino es un antagonista del calcio dihidropirimídico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La seguridad de amlodipino durante el embarazo o la lactancia no ha sido establecida en el humano. Amlodipino no demostró toxicidad en estudios de reproducción en animales, salvo retraso del parto y trabajo de parto prolongado en ratas, con dosificaciones 50 veces mayores a las máximas recomendadas en humanos.

De acuerdo con esto, su uso durante el embarazo sólo se recomienda cuando no haya una alternativa más segura y cuando la enfermedad por sí misma conlleve riesgos elevados para la madre y el feto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Amlodipino es bien tolerado. En estudios clínicos controlados con placebo, que comprenden pacientes con hipertensión o angina, los efectos secundarias más comúnmente observados son:

En estos estudios clínicos no se ha observado un patrón de anormalidades de laboratorio clínicamente significativas relacionadas con amlodipino.

Los efectos secundarios menos comúnmente observados en la experiencia comercial incluyen:

Eventos raramente reportados, reacciones alérgicas incluyendo prurito, erupción cutánea, angioedema y eritema multiforme. La hepatitis, la ictericia y las elevaciones de la enzima hepática también han sido reportadas con muy poca frecuencia (en su mayoría consistentes con colestasis). Se han reportado algunos casos lo bastante severos para requerir hospitalización en asociación con el uso de amlodipino. En muchas ocasiones, la asociación causal es incierta.

Al igual que con otros bloqueadores del canal de calcio, se han reportado rara vez los siguientes eventos adversos y no pueden ser distinguidos de la historia natural de la enfermedad subyacente: infarto del miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación atrial) y dolor de pecho.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE FERTILIDAD: Ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta por dos años, a concentraciones calculadas para proveer niveles de dosificación diaria de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogénesis. La dosis más alta (para ratones, similar a, y para ratas lo doble* la máxima dosis clínica recomendada de 10 mg en una base de mg/m2) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones, pero no para ratas.

Mutagénesis: Estudios de mutagenicidad no revelaron ningún efecto relacionado a amlodipino a nivel genético o cromosomal.

Infertilidad: No hubo ningún efecto en la fertilidad en ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) a dosis mayores de 10 mg/kg/día (8 veces* la máxima dosis humana recomendada de 10 mg en una base de mg/m2).

* Basado en un paciente de 50 kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Amlodipino ha sido administrado con seguridad con diuréticos tiazida, bloqueadores-alfa, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, fármacos antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales.

Los datos in vitro de estudios con plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto sobre el enlace proteico de los fármacos probados (digoxina, fenitoína, warfarina o indometacina).

Simvastatina: La administración concomitante de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina resultó en un incremento del 77% de la exposición de simvastatina en comparación con simvastatina sola. La dosis de simvastatina debe ser limitada a 20 mg al día cuando se combina con amlodipino.

Jugo de toronja: La administración concomitante de 240 ml de jugo de toronja con una sola dosis oral de amlodipino 10 mg en 20 voluntarios sanos, no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de amlodipino. El estudio no permitió la examinación del efecto del polimofismo genético de las enzimas CYP3A4, la principal enzima del metabolismo de amlodipino; por lo que no se recomienda la administración de amlodipino con toronja o jugo de toronja, ya que la biodisponibilidad puede verse aumentada en algunos pacientes, dando como resultado un aumento de los efectos reductores de la presión arterial.

Inhibidores CYP3A4: La administración concomitante de 180 mg de diltiazem al día con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos ancianos (69 a 87 años de edad) resultó en un incremento del 57% en la exposición sistémica de amlodipino. La administración concomitante de eritromicina en voluntarios sanos (de 18 a 43 años de edad) no tuvo cambios significativos en la exposición sistémica de amlodipino (22% de incremento en ABC). La relevancia clínica de este hallazgo es incierta, la variación farmacocinética podría ser más marcada en los ancianos.

Los inhibidores fuertes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) pueden aumentar la concentración plasmática de amlodipino a un mayor grado que diltiazem. Amlodipino debe ser utilizado con precaución junto con inhibidores de CYP3A4.

Inductores CYP3A4: No se tienen datos disponibles con respecto al efecto de los inductores CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de los inductores de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, hipericum perforatum) pueden dar una menor concentración plasmática de amlodipino. Amlodipino debe ser utilizado con precaución, junto con inductores de la CYP3A3.

En los siguientes estudios listados a continuación, no hubo cambios significativos en la farmacocinética de amlodipino o cualquier fármaco dentro del estudio, cuando se administraron en forma concomitante.

Estudios especiales: Efecto de otros agentes sobre amlodipino.

Cimetidina: La coadministración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.

Aluminio/magnesio (antiácido): La coadministración del antiácido de aluminio/magnesio con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Sildenafil: Una sola dosis de 100 mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino. Cuando se utilizó amlodipino y sildenafil en combinación, cada agente de manera independiente ejerció su propio efecto reductor de la presión arterial.

Estudios especiales: Efecto de amlodipino sobre otros agentes.

Atorvastatina: La administración concomitante de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no dio como resultado ningún cambio significativo en el estado estable de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina.

Digoxina: La administración concomitante de amlodipino con digoxina no cambió los niveles séricos de digoxina o la depuración renal de digoxina en voluntarios normales.

Etanol (alcohol): Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron efectos significativos sobre la farmacocinética de etanol.

Warfarina: La administración concomitante de amlodipino con warfarina no cambió el tiempo de respuesta de trombina warfarina.

Ciclosporina: No se han llevado a cabo estudios de interacciones medicamentosas con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos ni en otras poblaciones, con excepción de pacientes de trasplante renal. Varios estudios en pacientes de trasplante renal informan que la coadministración de amlodipino con ciclosporina afecta las concentraciones de ciclosporina desde ningún cambio hasta un aumento promedio del 40%. Debe considerarse el monitoreo de los niveles de ciclosporina en pacientes de trasplante renal que reciben amlodipino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: A la fecha no se ha observado patrón alguno de anormalidades en los exámenes de laboratorio con significado clínico atribuible a amlodipino.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio de seguimiento de amlodipino, a largo plazo controlado con placebo (PRAISE 2) en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de la NYHA de etiología no isquémica, amlodipino fue asociado con un aumento de reportes de edema pulmonar aunque no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de insuficiencia cardiaca comparándolo con placebo (véase Propiedades farmacodinámicas).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Como sucede con otros calcioantagonistas, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con insuficiencia hepática y no se han establecido las recomendaciones de dosis en ellos, por lo que este medicamento deberá administrarse con precaución en estos pacientes.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: Con base en la experiencia clínica con amlodipino, es improbable que disminuya la capacidad para conducir vehículos o para operar maquinaria de precisión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Tanto para la hipertensión como para la angina, la dosis inicial habitual es de 5 mg de amlodipino una vez al día, la cual puede incrementarse hasta una dosis máxima de 10 mg al día, dependiendo de la respuesta individual. Para pacientes con enfermedad arterial coronaria el rango recomendado de dosificación es 5-10 mg al día. En estudios clínicos la mayoría de los pacientes requirieron 10 mg (véase Propiedades farmacodinámicas; Uso en pacientes con enfermedad arterial coronaria [EAC]).

No se requieren ajustes en la dosis de amlodipino cuando se administra en forma concomitante con diuréticos tiazídicos, bloqueadores beta e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

Uso en ancianos: Se recomiendan regímenes de dosificación normales. Amlodipino, administrado en dosis similares en ancianos y en pacientes jóvenes es igualmente tolerado.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Véase Precauciones generales.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Amlodipino puede administrarse a estos pacientes en dosis normales. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con la severidad de la insuficiencia renal. Amlodipino no es dializable.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los datos disponibles sugieren que una fuerte sobredosis puede dar como resultado una excesiva vasodilatación periférica y posiblemente taquicardia refleja. Se ha reportado una marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica hasta el shock con resultado fatal.

La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente después y hasta dos horas después de la administración de 10 mg de amlodipino ha demostrado disminuir significativamente la absorción de amlodipino.

El lavado gástrico puede ser valioso en algunos casos. La hipotensión clínicamente significativa debido a sobredosis de amlodipino, requiere apoyo cardiovascular activo, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardiaca y función respiratoria, elevación de las extremidades y atención al volumen de fluido circulante y la excreción urinaria. Un vasoconstrictor puede ayudar a restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no haya contraindicación para su uso.

El gluconato de calcio intravenoso puede ser benéfico para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Ya que amlodipino está altamente unido a proteínas, es poco probable que la diálisis sea benéfica.

PRESENTACIONES:

Caja con 10, 20 o 30 tabletas de 5 mg.

Caja con 10, 20 o 30 tabletas de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo ni en la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Informe las reacciones adversas sospechadas a la dirección de correo electrónico:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y mex.aereporting@pfizer.com o a la línea Pfizer 01800 401 2002.

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Toluca, México

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