FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Topiramato 25 mg 50 mg 100 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta 1 tableta 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ANEPIGRAN contiene topiramato, un agente antiepiléptico clasificado como monosacárido derivado de la D-fructuosa y difiere estructuralmente a los otros antiepilépticos. Esta indicado como monoterapia en adultos y niños (> 2 años) con epilepsia de reciente diagnóstico y en la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia. Como terapia adjunta en adultos y niños (> 2 años) en crisis de inicio parcial o crisis generalizadas, crisis tónico-clónicas, en el Síndrome de Lennox Gastaut, Sx. De West y crisis tónico clónicas generalizadas no controladas con otros fármacos antiepilépticos de primera línea.

ANEPIGRAN también está indicado en el tratamiento profiláctico de la cefalea de tipo migrañosa, en la dependencia por alcohol, cocaína y nicotina. Coadyuvante en el tratamiento del Trastorno Afectivo Bipolar (en su fase maniaca), y en el dolor neuropático diabético. En el Trastorno Depresivo, el topiramato redujo síntomas de depresión y ansiedad siendo bien tolerado.

Topiramato en protocolos de investigación: Tuvo eficacia en trastorno por atracón y sobrepeso en sujetos con bulimia nerviosa y en el tratamiento de la obesidad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Topiramato se absorbe rápidamente después de su administración oral, tiene una biodisponibilidad de 80%, la cual no se ve afectada por los alimentos. Las concentraciones máximas plasmáticas se alcanzan a las 2 horas, posterior a la administración oral de 400 mg. La farmacocinética de topiramato es lineal con incrementos proporcionales a la dosis en la concentración plasmática, por arriba del rango de dosis estudiada (200-800 mg/día). La concentración plasmática en estado estable se alcanza entre los 4 a 8 días a partir del inicio del tratamiento con topiramato.

Distribución: Topiramato se une a las proteínas plasmáticas entre 15-41% sobre un rango de concentración de 0.5-250 μg/mL. Topiramato se distribuye en 85%. El volumen de distribución varía en relación inversa a la dosis. El volumen promedio de distribución aparente fue de 0.6 a 0.8 L/kg para una dosis única variable entre 100 y 1,200 mg. Topiramato se distribuye ampliamente en todos los tejidos, incluyendo líquido cefalorraquídeo y saliva.

Metabolismo: Topiramato no posee un metabolismo extenso en hígado. Se han aislado 6 metabolitos, formados por hidroxilación, hidrólisis y glucorinación, detectados e identificados en plasma, orina y heces de humanos. Dichos metabolitos no constituyen más de 5% de la dosis administrada.

Eliminación: Alrededor de 70% de la dosis administrada se excreta sin cambio en la orina. Existe evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. La depuración plasmática es aproximadamente de 20 a 30 mL/min en humanos después de la administración oral. Topiramato posee una vida media de 21 horas después de dosis múltiples. El estado de equilibrio se alcanza alrededor de 4 a 8 días en pacientes con función renal normal.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: En pacientes con falla hepática se ve disminuida la eliminación del topiramato.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal moderada, la excreción de topiramato se reduce en 42% (excreción de creatinina 30-69 mL/min/1.73 m2) y en 54% en pacientes con insuficiencia renal severa (excreción de creatinina < 30 mL/min/1.73 m2), en comparación con pacientes con función renal normal (eliminación de creatinina > 70 mL/min/1.73 m2). Topiramato es eliminado por hemodiálisis.

Niños: La depuración de topiramato es 50% más alta en niños que en adultos, y tiene una vida media de eliminación más corta. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis mg/kg puede ser menor en niños en comparación con adultos.

Farmacodinamia: Su mecanismo de acción es múltiple y se considera que su mecanismo principal es la inhibición de canales de sodio, el antagonismo de receptores KA (kainato) y el agonismo de receptores GABAA. El topiramato reduce la duración de las descargas anormales y el número de potenciales de acción dentro de cada descarga mediante la inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje, de forma similar a la fenitoína y la carbamazepina, es decir, retrasando la recuperación de su forma inactiva. Bloquea los receptores glutamatérgicos KA/AMPA (ácido l-amino-3-hidroxi-5-metilisoxasol-4-propiónico) subtipo de receptor excitatorio de aminoácidos (glutamato), pero no tuvo efecto aparente sobre la actividad de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el subtipo de receptor NMDA. Facilita la acción del GABA sobre el receptor GABAA, activa canales de potasio, lo que le atribuye un efecto inhibidor de los canales de calcio L, y es un débil inhibidor de anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y por tanto no cabe pensar que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica del topiramato.

Se cree que la disminución de peso provocada por topiramato está relacionada con su acción glutamatérgica, además de que es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, por lo cual produce alteraciones en el gusto y anorexia; también reduce la insulina y estimula la lipoproteína lipasa, lo cual estimula la termogénesis.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al topiramato y/o cualquier componente de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Topiramato es clasificado por la FDA como categoría C, en el embarazo. Datos en animales sugieren la posibilidad de asociación de topiramato con malformaciones congénitas, por lo que su uso durante el embarazo queda bajo el criterio del médico, solo si el beneficio supera el riesgo.

En estudios en animales se observó que topiramato se excreta en la leche de ratas en periodo de lactancia, pero se desconoce si éste se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante este periodo o en su defecto la suspensión de la lactancia durante el tratamiento con topiramato.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos cardiovasculares: Edema (1-2%), palpitaciones, hipotensión postural, bradicardia, arritmias y fibrilación auricular.

Efectos dermatológicos: Eritema multiforme, prurito (2-4%), rash (4%), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidermal tóxica.

Efectos metabólicos/endocrinos: Hiperamonemia, hiperglicemia, hipohidrosis, incremento de la temperatura corporal, disminución de los niveles de colesterol, acidosis metabólica, hipercloremia, xeroftalmos, hipofosfatemia, aumento de la creatinina.

Efectos gastrointestinales: Dolor abdominal (6-7%), constipación (3-5%), vómito, diarrea (5-11%), disminución del apetito (4-24%), náuseas (6-14%), xerostomía (2-5%), hemorroides, edema de lengua, esofagitis, reflujo gastroesofágico, eructos.

Efectos hematológicos: Anemia (1-2%) y púrpura (4-8%).

Efectos hepáticos: Hepatitis e insuficiencia hepática, cuando se asocia a otros fármacos, aumenta el nivel de las transaminasas hepáticas (TGO y TGP) y colelitiasis.

Efectos inmunológicos: Enfermedades infecciosas del tracto superior (9%), infecciones virales (1-9%).

Efectos musculoesqueléticos: Artralgia (1-7%), debilidad muscular, artrosis y osteoporosis.

Efectos neurológicos: Alteraciones en la marcha (8%), astenia (6%), ataxia (1-6%), confusión (3-4%), alteraciones del habla (6-10%), insomnio (6-9%), alteraciones de la memoria (5-14%), parestesias (2-51%), disminución de la concentración (4-14%), temblor (6-9%), somnolencia (9-29%), vértigo (8-32%), depresión, hemiparesias, cefalea, alteraciones de la sensibilidad (7-14%), alteraciones psicomotoras (3-21%).

Efectos oftalmológicos: Alteraciones de la visión (2-13%), diplopía (1-10%), glaucoma de ángulo cerrado, miopía, nistagmus (10-11%), polinopsia, conjuntivitis, fotofobia, estrabismo, midriasis, opacidad de la córnea e iritis.

Efectos renales: Cistitis (1-3%), disuria (2%), nefrolitiasis (2%), acidosis tubular, incontinencia urinaria (4%).

Efectos respiratorios: Bronquitis (2-7%), epistaxis (4%), neumonía (5%), rinitis (2-7%), sinusitis (5-8%), infecciones respiratorias (13-18%).

Otras: Leucorrea (3%), disminución de la libido (3%) y trastornos de la eyaculación (3%), fatiga (14-30%).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios en animales mostraron un incremento en la incidencia de tumores de vejiga. Al igual que con otros antiepilépticos, se han observado malformaciones craneales y de las extremidades, cuando el fármaco es administrado durante el periodo de organogénesis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Existen estudios clínicos que han asociado al topiramato con una disminución en promedio de 4 mmol/L en el nivel de bicarbonato en suero. También se han reportado aumento de las transaminasas hepáticas.

PRECAUCIONES GENERALES: El retiro abrupto de topiramato en pacientes epilépticos puede precipitar a un status epilepticus. Cuando a juicio del médico existe la necesidad de reducir la dosis, discontinuar el fármaco o de sustituirlo por otro anticonvulsivante, esto debe realizarse en forma gradual.

Topiramato debe ser usado con precaución en pacientes con nefrolitiasis o con predisposición a la formación de cálculos, debido a que el topiramato es un inhibidor de la anhidrasa carbónica y promueve la formación de cálculos, ya que reduce la excreción urinaria del citrato e incrementa el pH. Se recomienda una adecuada hidratación con la finalidad de reducir el riesgo de cálculos.

Debido a que el topiramato se elimina vía renal, se debe tener precaución en pacientes con falla renal, se recomienda un reajuste de la dosis (véase Dosis y vía de administración).

En pacientes con insuficiencia hepática , incluyendo cirrosis biliar, topiramato debe ser usado con precaución, debido a que existe una disminución en la eliminación del fármaco.

La acidosis metabólica, hiperclorémica, de brecha no aniónica (bicarbonato sérico disminuido por debajo del rango de referencia normal en la ausencia de alcalosis respiratoria) se asocia con el tratamiento con topiramato. La disminución en el bicarbonato sérico se debe al efecto inhibitorio de topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, la disminución del bicarbonato se presenta al inicio de la terapia con topiramato, pero también se puede presentar en cualquier momento del tratamiento. La disminución de carbonato es en promedio de 4 mmol/L a dosis de 100 mg/día en adultos y de 6 mg/kg/día en niños. Se recomienda la evaluación sérica de los niveles de bicarbonato durante la terapia con bicarbonato.

En algunos pacientes bajo tratamiento con topiramato, se ha llegado a reportar un síndrome que consiste en miopía aguda con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Este síndrome puede estar relacionado con una efusión supraciliar, resultando en un desplazamiento de la lente e iris con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución de la agudeza visual y dolor, éstos suelen presentarse durante el primer mes de tratamiento con topiramato. Se recomienda la suspensión del tratamiento tan rápido como sea posible, seguir las indicaciones del médico tratante y tomar medidas para disminuir la presión intraocular.

El paciente debe ser informado de que topiramato puede causar efectos sobre el sistema nervioso (p. e. somnolencia, mareos, confusión, dificultad para concentrarse y alteraciones visuales), por lo que deben evitar la realización de actividades que requieran de la operación de maquinaria de precisión y/o conducción de vehículos, hasta que se habitúe o acostumbre a los efectos del fármaco.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Epilepsia:

Monoterapia: La dosis inicial diaria recomendada de topiramato como monoterapia en adultos y niños mayores de 10 años es de 400 mg, divididos en dos dosis. El incremento de la dosificación debe guiarse por los efectos clínicos.

Terapia adjunta: En adultos y niños mayores de 17 años la terapia se debe iniciar con 25-50 mg por la noche durante una semana. La dosis deberá incrementarse a intervalos de 25-50 mg/día, en un periodo de una a dos semanas, dos veces al día. La titulación de la dosis se debe guiar por la evaluación clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con una sola dosis al día. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día.

Niños de 2 a 16 años: La dosis total diaria recomendada es de 5-9 mg/kg, dividida en dos tomas. La titulación se deberá iniciar con 1-3 mg/kg cada noche durante la primera semana. Posteriormente, se realizarán incrementos de 1-3 mg/kg diarios (dividida en dos tomas) a intervalos de 1-2 semanas. El incremento de la dosis se debe basar en la respuesta clínica.

Profilaxis de la migraña:

Adultos: Se debe iniciar con una dosis de 25 mg/kg por la noche, seguidos de un incremento gradual de 25 mg/semana hasta llega a un total de 100 mg/día divididos en dos dosis (mañana y noche). Los incrementos de la dosis se deberán ajustar de acuerdo con la respuesta clínica del paciente. La dosis de topiramato debe ser titulada usando el siguiente esquema:

Manía y trastorno bipolar: La dosis inicial es de 25 mg/día (noche), con incrementos semanales de 25 mg. La dosis promedio de tratamiento es de 200 mg/día, dividida en dos tomas (mañana y noche). La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día, dividida en dos tomas (mañana y noche).

Dolor neuropático: Se inicia con 25 mg/día, con incrementos semanales de 25 mg. La dosis promedio para el control es de 100-200 mg/día dividido en dos tomas (mañana y noche).

Tratamiento de la dependencia al alcohol: La dosis inicial recomendada es de 25 mg/día, administrados durante la noche, con incrementos semanales de 25 mg, hasta llegar a una dosis promedio de 300 mg divididos en dos tomas.

Obesidad: La dosis inicial es de 25-50 mg/día, con incrementos semanales de 25 mg. La dosis promedio es de 300-400 mg, de acuerdo con la respuesta clínica del paciente. La dosis máxima es de 600 mg/día divididos en dos tomas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los signos y síntomas de sobredosis incluyen convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, actividad mental alterada, letargia, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. En la mayoría de los casos, las consecuencias clínicas no son graves.

Se recomienda tan pronto como sea posible el vaciado del contenido gástrico, mediante lavado o por inducción de émesis. El carbón activado ha mostrado absorber el topiramato in vitro. El tratamiento debe ir acompañado de medidas de soporte general. La hemodiálisis se presenta como una medida eficaz para eliminar topiramato del organismo. El paciente debe mantenerse bien hidratado.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20, 60 o 100 tabletas de 25 mg.

Caja con 10, 20, 60 o 100 tabletas de 50 mg.

Caja con 10, 20, 60 0 100 tabletas de 100 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia, ni en menores de 2 años. Este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y otras actividades que requieran movimientos rápidos y precisos.

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Reg. Núm. 084M2012, IV