FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Estradiol 1.00 mg
(equivalente a 1.033 mg de estradiol hemihidratado)

Drospirenona 2.00 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido recubierto.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento del síndrome climatérico en mujeres posmenopáusicas, incluyendo síntomas vasomotores (como oleadas de calor y crisis de sudoración), trastornos del sueño, estado de ánimo depresivo, nerviosismo y trastornos urogenitales por atrofia causados por una deficiente producción de estrógenos endógenos debido a la menopausia natural, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: ANGELIQ® contiene 17ß-estradiol, el cual es idéntico al estradiol humano endógeno desde el punto de vista químico y biológico, y el progestágeno sintético drospirenona. El 17ß-estradiol proporciona el reemplazo hormonal durante y después del climaterio. La adición de drospirenona ayuda a proveer control del sangrado y se opone al desarrollo de la hiperplasia endometrial que producen los estrógenos.

Efectos del estradiol: La pérdida de la función ovárica, acompañada por la depleción de la producción de estrógenos y progesterona, conducen al síndrome menopáusico, el cual se caracteriza por síntomas vasomotores y orgánicos. La terapia de reemplazo hormonal está indicada para eliminar estas molestias.

El estradiol es el más potente de los estrógenos fisiológicos, con máxima afinidad por el receptor de estrógenos. Los órganos blanco de los estrógenos incluyen en especial el útero, el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, las mamas y los huesos (osteoclastos).

Otros efectos de los estrógenos son la reducción de las concentraciones en sangre de insulina y glucosa, efectos vasoactivos locales mediados por receptores, y efectos sobre el músculo liso vascular independientes de los receptores. Se han identificado receptores de estrógenos en el corazón y en las arterias coronarias.

La administración oral de estrógenos naturales es ventajosa en ciertos casos de hipercolesterolemia, para lograr el máximo beneficio sobre el metabolismo hepático de los lípidos.

Después de un año de tratamiento con ANGELIQ®, la variación media del nivel de colesterol HDL fue escasa, con un ligero aumento de 1.1% para la combinación con 1 mg de DRSP y una ligera reducción de –1.6% para 2 mg de DRSP y de –3.4% para la combinación con 3 mg de DRSP. Se produjo una reducción de los niveles séricos de colesterol LDL, que fue en promedio de –11% (1 mg de DRSP), –14% (2 mg de DRSP) y –13% (3 mg de DRSP) en comparación con la reducción de –9% observada tras un año de tratamiento con 1 mg de E2 solo.

Las combinaciones con DRSP parecieron atenuar el aumento de los niveles de triglicéridos producido por el tratamiento con 1 mg de E2 solo. Tras un año de tratamiento con 1 mg de E2 los niveles de triglicéridos de las pacientes aumentaron por término medio 18% aproximadamente con respecto al valor basal, en comparación con aumentos promedio de 9% (1 mg de DRSP), 5% (2 mg de DRSP) y 4% observados con las combinaciones de 1 mg de E2 con DRSP.

El tratamiento con ANGELIQ® durante dos años produce una elevación media de la densidad mineral ósea de 3 a 5% aproximadamente, mientras que con el tratamiento con placebo se observó una reducción media de 0.5% aproximadamente. En pacientes osteopénicas y no osteopénicas se observó una diferencia estadísticamente significativa en la densidad mineral de la cadera entre cada uno de los tratamientos activos y el placebo. También se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la totalidad del organismo en los grupos de tratamiento activo.

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis.

La TRH también tiene un efecto positivo sobre el colágeno cutáneo y el espesor de la piel, y puede retardar el proceso de formación de arrugas.

La monoterapia con estrógenos produce un efecto estimulante dosis-dependiente sobre la mitosis y la proliferación del endometrio, lo que provoca un aumento de la frecuencia de hiperplasia endometrial y por consiguiente del riesgo de carcinoma endometrial. Para evitar la hiperplasia endometrial, es necesario combinarlos con un progestágeno.

Efectos de la drospirenona (DRSP): La drospirenona ejerce efectos farmacodinámicos muy similares a los de la progesterona natural.

Actividad progestacional: La drospirenona en un progestágeno potente con un efecto inhibidor central del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. En mujeres fértiles, la drospirenona ejerce un efecto anticonceptivo; cuando se administra en monoterapia inhibe la ovulación. La dosis umbral de drospirenona para la inhibición de la ovulación es de 2 mg/día. Con una dosis de 4 ó 6 mg/día durante 10 días (= 40 a 60 mg por ciclo) se logra la transformación completa de un endometrio preparado con estrógenos.

ANGELIQ® es una TRH combinada continua que se administra con la intención de evitar la hemorragia por deprivación habitual que se asocia a la TRH cíclica o secuencial. Durante los primeros meses de tratamiento la hemorragia y el manchado son bastante habituales, pero disminuyen con el tiempo. Con ANGELIQ® (2 mg de DRSP), la tasa de amenorrea aumentó rápidamente a 81% ya en el ciclo 6, fue de 86% en el ciclo 12 y de 91% en el ciclo 24.

La drospirenona que contiene ANGELIQ® se opone eficazmente al desarrollo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.Después de 12 meses de tratamiento con ANGELIQ® (dosis de 0.5, 1, 2 ó 3 mg de DRSP) se obtuvo un endometrio atrófico/inactivo en 71-77% de las mujeres.

Actividad antimineralocorticoide: La drospirenona tiene las propiedades de un antagonista competitivo de la aldosterona. Los efectos hipotensores son más pronunciados con dosis mayores de DRSP en mujeres hipertensas. Las pacientes con presión arterial elevada que fueron tratadas con ANGELIQ® durante 8 semanas experimentaron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en el consultorio vs. valores basales -12/-9 mm Hg, vs. placebo -3/-4 mm Hg; medición de presión arterial ambulatoria vs. valores basales -5/-3 mm Hg, vs. placebo -3/-2 mm Hg). Estos efectos se hacen aparentes al cabo de 2 semanas con el máximo efecto alcanzado al cabo de 6 semanas después de comenzar el tratamiento.

Tabla: Cambio en el promedio (ajustado) de la presión arterial sistólica/diastólica en comparación con los valores basales (mm Hg)

MPAA = Medición de la presión arterial ambulatoria de 24 h.

Las mujeres normotensas no presentaron cambios importantes en la presión arterial.

En ensayos clínicos realizados con ANGELIQ® el promedio del peso corporal no varió (1 mg de DRSP) o disminuyó durante el periodo de tratamiento de 12 meses en 1.1-1.2 kg (3 ó 2 mg de DRSP al día), mientras que en pacientes tratadas con solo estradiol se observó un aumento de 0.5 kg.

Las mujeres que recibieron drospirenona además de estradiol durante un ensayo clínico informaron de menos edema periférico que las tratadas con estradiol solo.

En mujeres con angina de pecho, el tratamiento durante 6 semanas con ANGELIQ® (DRSP 2 mg) mejoró la adaptación al estrés de la reserva de flujo coronario (cambio relativo + 14% vs. -15% en el grupo placebo).

Actividad antiandrogénica: Al igual que la progesterona natural, la drospirenona tiene propiedades antiandrogénicas.

Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono: La drospirenona carece de actividad glucocorticoide o antiglucocorticoide y no tiene efecto sobre la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de ANGELIQ®.

Otras propiedades: ANGELIQ® proporciona un efecto positivo sobre el bienestar y la calidad de vida. Según el cuestionario sobre Salud de la Mujer, los efectos beneficiosos fueron significativamente superiores a los observados con el tratamiento con estradiol solo (puntuación total). El aumento se observó principalmente en los síntomas somáticos, la ansiedad y el temor, y las dificultades cognitivas.

Estudios observacionales y el ensayo clínico “Women´s Health Initiative” (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En la rama del WHI que empleó EEC exclusivamente no se observó una reducción del riesgo.

Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas:

Drospirenona:

Absorción: Administrada por vía oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi en su totalidad. Las concentraciones máximas del fármaco en suero que se indican en la siguiente tabla se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la ingestión única y múltiple de ANGELIQ®. La farmacocinética de la drospirenona es proporcional a la dosis entre el rango de 1 y 4 mg. La biodisponibilidad está comprendida entre 76 y 85%. La ingestión de alimentos no influye sobre la biodisponibilidad de la drospirenona, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

* Los datos para ANGELIQ® 0.5 mg se extrapolaron con base en la dosis investigada de 1 mg de DRSP+1 mg de E2.

** Los datos para ANGELIQ® 2 mg y ANGELIQ® 3 mg se calcularon por interpolación entra las dosis investigadas de 1 mg de DRSP + 1 mg de E2 y 4 mg de DRSP + 1 mg de E2.

Cmáx.: concentración máxima. s.d.: dosis única. ss: estado de equilibrio.

Distribución: Tras su administración por vía oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, con una vida media terminal promedio de 35-39 horas aproximadamente. La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (corticoid binding globulin, CBG). Sólo de 3 a 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El volumen aparente promedio de distribución de la drospirenona es de 3.7-4.2 L/kg.

Metabolismo: La drospirenona se metaboliza ampliamente tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P-450. Según datos in vitro, la drospirenona se metaboliza en menor medida por el citocromo P-450 3A3.

Eliminación: La depuración total de drospirenona del suero es de 1.2-1.5 ml/min/kg. La drospirenona se excreta en forma inalterada sólo en cantidades mínimas. Los metabolitos de la drospirenona se eliminan por heces y orina, en una proporción de eliminación de 1.2 a 1.4 aproximadamente. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

Condiciones en estado de equilibrio: Tras administraciones diarias repetidas de ANGELIQ® se alcanzan las concentraciones máximas en estado de equilibrio de la drospirenona en suero como se ha indicado en la tabla anterior. Las condiciones de equilibrio se alcanzan tras aproximadamente 10 días de tratamiento diario con ANGELIQ®. Los niveles séricos de drospirenona aumentaron en un factor de 2 a 3, como consecuencia de la relación entre la vida media terminal y el intervalo posológico.

Estradiol:

Absorción: Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral a 5% de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas de aproximadamente 22 pg/ml 6 a 8 horas después de una sola administración oral de ANGELIQ®. La ingestión de alimentos no afectó la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

Distribución: Tras la administración oral de ANGELIQ®, sólo se observan cambios graduales de la concentración sérica de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Dada la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación enterohepática por otro, la vida media terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral.

El estradiol se une de forma inespecífica a la albúmina sérica y de forma específica a la SHBG. Sólo 1-2% del estradiol circulante está presente como esteroide libre y 40-45% se encuentra unido a la SHBG.

El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución con respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la fracción libre, lo que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de ANGELIQ®. El volumen de distribución aparente del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 L/kg.

Metabolismo: El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y su sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece a concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

Eliminación: Se ha observado que la depuración metabólica es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos de estradiol se excretan por orina y bilis con una vida media de 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado de equilibrio: Tras la administración oral diaria de ANGELIQ®, las concentraciones de estradiol alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se multiplicaron por 2, aproximadamente. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado de equilibrio de estradiol oscilan entre 20 y 43 pg/ml tras la administración de ANGELIQ®.

Poblaciones especiales:

Disfunción hepática: Se evaluó la farmacocinética de una sola dosis oral de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de estradiol (E2) en 10 pacientes de sexo femenino con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) y en 10 mujeres sanas emparejadas en cuanto a edad, peso e historia de tabaquismo.

Los perfiles promedios de concentración-tiempo de DRSP en suero fueron comparables en los dos grupos de mujeres durante las fases de absorción y distribución, con similares valores de Cmáx. y Tmáx., lo que indica que la tasa de absorción no se vio afectada por la disfunción hepática. En voluntarios con disfunción hepática moderada la vida media terminal promedio fue aproximadamente 1.8 veces mayor y la depuración oral aparente (CL/f) aproximadamente 50% menor que en sujetos con función hepática normal.

Disfunción renal: Se investigó el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de DRSP (3 mg al día durante 14 días) en mujeres con función renal normal y compromiso renal leve y moderado. En el estado de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con compromiso renal leve (depuración de creatinina CLcr, 50-80 ml/min) fueron comparables a los del grupo con función renal normal (CLcr, > 80 ml/min). En promedio, los niveles de DRSP fueron 37% superiores en el grupo con deterioro renal moderado (CLcr, 30-50 ml/min) que en el grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de DRSP AUC (0-24 h) en relación con la depuración de creatinina reveló un aumento de 3.5%, con una reducción de 10 ml/min de la depuración de creatinina. No se espera que este ligero aumento tenga relevancia clínica.

Grupos étnicos: Se estudió el efecto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la drospirenona (1-6 mg) y el etinilestradiol ( 0.02 mg) tras la administración oral única y repetida a mujeres jóvenes y sanas, tanto caucásicas como japonesas. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y caucásicas no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol.

CONTRAINDICACIONES: No se debe iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

• Hemorragia vaginal anormal sin diagnosticar.

• Sospecha o certeza de cáncer de mama.

• Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Enfermedad hepática severa.

• Presencia o antecedentes de nefropatía severa, en tanto que los valores de la función renal no hayan retornado a la normalidad.

• Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular).

• Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales alteraciones.

• Hipertrigliceridemia severa.

• Embarazo o lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: ANGELIQ® no debe emplearse durante el embarazo ni durante la lactancia (véase Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con ANGELIQ®, se debe suspender su administración inmediatamente.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a ANGELIQ®. En estudios con animales se han demostrado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

Los resultados de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora no han indicado la existencia de un efecto teratogénico en mujeres embarazadas expuestas inadvertidamente a combinaciones de estrógenos y progestágenos. La drospirenona se excreta en pequeñas cantidades con la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos secundarios graves que se asocian al uso de la terapia de reemplazo hormonal también se mencionan en las Precauciones generales.

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Las frecuencias se basan en los datos de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se obtuvieron de 7 estudios clínicos de fase III (n = 2,424 mujeres) y se consideraron al menos posiblemente relacionadas de manera causal con el tratamiento con ANGELIQ® (estradiol 1 mg/DRSP 0.5, 1, 2 ó 3 mg).

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron el dolor mamario (> 10%) y, durante los primeros meses de tratamiento, hemorragia y manchado (> 10%). Las irregularidades en el sangrado normalmente desaparecen con el tratamiento continuado (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos). La frecuencia del sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Se anota el término MedDRA más apropiado para describir determinada reacción y sus sinónimos o condiciones relacionadas.

Información adicional sobre poblaciones especiales: En 2 ensayos clínicos realizados con mujeres hipertensas, se observaron los siguientes efectos secundarios, clasificados como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento con ANGELIQ® por parte del investigador.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipercaliemia.

Trastornos cardiacos: Insuficiencia cardiaca, fluter auricular, prolongación del intervalo QT, cardiomegalia.

Investigaciones: Aumento de la aldosterona en sangre.

Se han informado los siguientes efectos secundarios en relación con los productos de TRH:

Eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos no clínicos no revelan la existencia de un riesgo especial para el humano, con base en los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Se realizaron estudios de toxicidad con animales para estimar el riesgo para los humanos de drospirenona y, en ciertos casos, de drospirenona en combinación con etinilestradiol, pero no con 17ß-estradiol.

Cabe esperar que la combinación con 17ß-estradiol produzca modulaciones de los efectos de la drospirenona similares desde el punto de vista cualitativo a las observadas en combinación con etinilestradiol. Por lo tanto no se espera información nueva relevante para la evaluación de la seguridad en humanos procedente de nuevos estudios en animales con la combinación de DRSP y 17ß-estradiol.

Durante los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos.

Carcinogenicidad: Los estudios a largo plazo sobre toxicidad con dosis repetidas no indicaron que tenga potencial tumorígeno. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Embriotoxicidad/teratogenicidad: Los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenicidad y la evaluación de los efectos de drospirenona sola o de la combinación de drospirenona y etinilestradiol sobre la fertilidad de los animales progenitores, el desarrollo fetal, la lactancia y el rendimiento reproductor de la prole no indicaron que exista riesgo de efectos adversos en los humanos tras el uso del preparado siguiendo las recomendaciones. En particular, el efecto feminizante observado en fetos macho de rata tras el tratamiento de hembras gestantes durante la fase sensible de la diferenciación sexual del feto no suscita preocupación con respecto a la evaluación de la seguridad en humanos, pues sólo se produjo con exposiciones a drospirenona sustancialmente superiores a las que se observan en las usuarias de ANGELIQ®.

Mutagenicidad: Aunque en estudios in vitro e in vivo realizados con ratas se observaron interacciones entre la drospirenona y el ADN de las células hepáticas, lo que indica que existe un potencial genotóxico, no se observaron dichos hallazgos en células hepáticas humanas in vitro. Además las pruebas de mutagenicidad no indicaron que el compuesto tenga un potencial mutágeno. Por consiguiente, según el actual estado de los conocimientos no cabe deducir de esta información un potencial mutágeno relevante.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros medicamentos sobre ANGELIQ®: Un aumento de la depuración de las hormonas sexuales debido a inducción de las enzimas hepáticas puede reducir la eficacia clínica del fármaco, y eventualmente ocasionar sangrado irregular. Tales propiedades inductoras de las enzimas, hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina; también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina.

El mecanismo de esta interacción parece estar basado en las propiedades inductoras de las enzimas hepáticas de estos fármacos. La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos aislados se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclina).

Los prinicipales metabolitos de la drospirenona se generan sin la participación del sistema del citocromo P-450. Por consiguiente, es poco probable que los inhibidores de este sistema enzimático afecten el metabolismo de la drospirenona. No obstante, los inhibidores de la CYP3A4 como cimetidina, ketoconazol y otros pueden inhibir el metabolismo del estradiol.

Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

Interacción de ANGELIQ® con otros fármacos: Según los estudios de inhibición in vitro y los estudios de interacción in vivo realizados con voluntarias quienes recibieron dosis de 3 mg de drospirenona por día en estado de equilibrio y omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción clínicamente relevante de la drospirenona con el metabolismo de otros fármacos, mediado por el citocromo P-450.

Interacción farmacodinámica con los agentes antihipertensivos y los antiinflamatorios no esteroides (AINEs): Las mujeres hipertensas tratadas con ANGELIQ® y con agentes antihipertensivos como por ejemplo, inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor II de angiotensina e hidroclorotiazida pueden presentar una reducción adicional de la presión arterial.

Es improbable que el empleo combinado de ANGELIQ® con AINEs o agentes antihipertensivos incremente los niveles de potasio sérico. El empleo concomitante de estos 3 tipos de medicamentos juntos puede ocasionar un pequeño aumento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de esteroides sexuales puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina fijadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales de laboratorio. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de ANGELIQ®.

PRECAUCIONES GENERALES: ANGELIQ® no puede usarse como anticonceptivo.

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo para el tratamiento de la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

- Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

- La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso de esteroides sexuales en una ocasión anterior.

- Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las varices en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos extensos ensayos clínicos en los cuales se emplearon estrógenos equinos conjugados (EEC) con acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica durante el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un extenso ensayo clínico con EEC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad coronaria isquémica en mujeres con edades comprendidas entre 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos en los cuales se emplearon EEC solos o combinados con AMP se observó un aumento de 30-40% en el riesgo de accidente cerebrovascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen EEC señala que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

Cáncer de seno: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de seno en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos.

Los estimativos para los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de seno reportados en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que sólo contienen estrógenos.

Dos extensos ensayos clínicos realizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimativos de riesgo de 0.77 ( IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01- 1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de seno por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la presencia de adiposidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnostican en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias. La información disponible acerca de la extensión más allá del seno no es concluyente.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de seno en algunos casos.

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios sugieren que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo. La adición de drospirenona se opone al desarrollo de hiperplasia endometrial que ocasionan los estrógenos.

Tumores hepáticos: Durante el tratamiento con sustancias hormonales como las que contienen los productos empleados en TRH, se han observado algunas veces tumores hepáticos benignos y más raramente aún malignos, que en casos aislados ocasionaron hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la paciente. Si se presenta dolor epigástrico, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres tratadas con TRH, pero es raro que alcancen relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se detecta una hipertensión clínicamente significativa que se mantiene durante la TRH, debe considerarse la posibilidad de suspenderla.

ANGELIQ® puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada. En mujeres normotensas no se esperan cambios de importancia en la presión arterial.

En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico, la ingestión de drospirenona no mostró efecto sobre la concentración de potasio sérico en pacientes con alteración renal leve o moderada.

Sólo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes cuyo nivel de potasio sérico antes del tratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia y que además utilicen fármacos ahorradores de potasio.

Los trastornos hepáticos leves, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados, comprobando periódicamente las pruebas de función hepática. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres, la TRH puede estar asociada a un mayor aumento de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda.

Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. No obstante, las mujeres diabéticas que empleen TRH deben ser observadas cuidadosamente.

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente o persistente durante el tratamiento, está indicado proceder a una evaluación endometrial.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. De observarse esta circunstancia, debe suspenderse el tratamiento.

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.

Si se sospecha de la existencia de un prolactinoma, éste debe ser descartado antes de iniciar el tratamiento.

Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen TRH.

Aunque no se ha demostrado en forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TRH deben ser estrechamente vigiladas.

• Epilepsia.

• Enfermedad benigna de las mamas.

• Asma.

• Migraña.

• Porfiria.

• Otoesclerosis.

• Lupus eritematoso sistémico.

• Corea menor.

En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Examen y consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las Contraindicaciones (véase Contraindicaciones) y las advertencias (véase Precauciones generales) y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical de rutina.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Cómo empezar a tomar ANGELIQ®: Las mujeres que no reciben estrógenos o las que cambian de un producto combinado continuo pueden empezar el tratamiento en cualquier momento.

Las mujeres que cambian de un tratamiento continuo secuencial o cíclico de TRH deben completar el ciclo actual de tratamiento antes de empezar la terapia con ANGELIQ®.

Posología: Se tomará un comprimido al día.

Administración: Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo cual significa que el siguiente envase debe comenzarse inmediatamente, sin intercalar pausa alguna. Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido, inde-pendientemente de la ingestión de alimentos. Es preferible tomar el comprimido a la misma hora todos los días.

Comprimidos olvidados: En caso de olvido de un comprimido, éste deberá tomarse tan pronto sea posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvida la toma de varios comprimidos puede presentarse un sangrado.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda indican que no cabe esperar riesgo de toxicidad aguda ni siquiera en caso de ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica. En los estudios clínicos se toleraron bien hasta 100 mg de drospirenona y preparados estrógeno/progestágeno con 4 mg de estradiol. La sobredosis puede ocasionar náuseas y vómitos, y hemorragia por supresión en algunas mujeres. No existen antídotos específicos y por lo tanto el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 comprimidos:

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico.

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