FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento del síndrome climatérico en mujeres posmenopáusicas, incluyendo síntomas vasomotores (tales como bochornos y accesos de sudoración), trastornos del sueño, humor deprimido, nerviosismo y condiciones atróficas urogenitales causadas por una deficiente producción de estrógenos endógenos debido a menopausia natural, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: ANGELIQ® contiene 17ß-estradiol, que es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno y el progestágeno sintético drospirenona (DRSP). El 17ß-estradiol proporciona reemplazo hormonal durante y después del climaterio. La adición de drospirenona ayuda a proporcionar control del sangrado y se opone al desarrollo de la hiperplasia endometrial causada por los estrógenos.

Efectos del estradiol:

La pérdida de la función ovárica, acompañada por la depleción de la producción de estrógenos y progesterona, conducen al síndrome menopáusico, el cual se caracteriza por síntomas vasomotores y orgánicos. La terapia de reemplazo hormonal está indicada para eliminar estas molestias.

El estradiol es el más potente de los estrógenos fisiológicos, con máxima afinidad por el receptor de estrógenos. Los órganos blanco de los estrógenos incluyen, en especial, el útero, el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, las mamas y los huesos (osteoclastos).

Otros efectos de los estrógenos son la reducción de las concentraciones en sangre de insulina y glucosa, efectos vasoactivos locales mediados por receptores, y efectos sobre el músculo liso vascular independientes de los receptores. Se han identificado receptores de estrógenos en el corazón y en las arterias coronarias.

La administración oral de estrógenos naturales es ventajosa en ciertos casos de hipercolesterolemia, para maximizar los efectos beneficiosos sobre el metabolismo hepático de los lípidos.

Después de un año de tratamiento con ANGELIQ® , la variación media del nivel de colesterol HDL fue pequeña, con un ligero aumento de 1.1% para la combinación con 1 mg de drospirenona y una ligera disminución de 1.6% para 2 mg de drospirenona y de 3.4% para la combinación con 3 mg de drospirenona. Los niveles en suero de colesterol LDL disminuyeron en promedio 11% (1 mg de drospirenona), 14% (2 mg de drospirenona) y 13% (3 mg de drospirenona) en comparación con la reducción de 9% tras un año de tratamiento con 1 mg de estradiol solo.

Las combinaciones con DRSP parecieron atenuar el aumento de los niveles de triglicéridos producido por el tratamiento con 1 mg de estradiol solo. Después de un año de tratamiento con 1 mg de estradiol los niveles de triglicéridos de las pacientes aumentaron en promedio 18% aproximadamente con respecto al valor basal, en comparación con aumentos promedio de 9% (1 mg de drospirenona), 5% (2 mg de drospirenona) y 4% para las combinaciones de 1 mg de estradiol con DRSP.

El tratamiento con ANGELIQ® durante dos años produce un aumento medio de la densidad mineral ósea de 3 a 5% aproximadamente, mientras que con el tratamiento con placebo se observó una reducción media de 0.5%, aproximadamente. En pacientes osteopénicas y no osteopénicas se observó una diferencia estadísticamente significativa en la densidad mineral del hueso coxal entre cada tratamiento activo y el placebo. También se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la totalidad del organismo en los grupos de tratamiento activo.

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis.

La TRH también tiene un efecto positivo sobre el colágeno cutáneo y el espesor de la piel, y puede retardar el proceso de formación de arrugas en la piel.

La monoterapia con estrógenos produce un efecto estimulante dosis-dependiente sobre la mitosis y la proliferación del endometrio, y por tanto, aumenta la frecuencia de hiperplasia endometrial y, por consiguiente, el riesgo de carcinoma endometrial. Para evitar la hiperplasia endometrial, es necesaria la combinación con un progestágeno.

Efectos de la drospirenona (DRSP): La drospirenona ejerce efectos farmacodinámicos muy similares a los de la progesterona natural.

Actividad progestacional: La drospirenona en un progestágeno potente con un efecto inhibidor central del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. En mujeres fértiles, la drospirenona ejerce un efecto anticonceptivo; cuando se administra en monoterapia la ovulación es inhibida. La dosis umbral de drospirenona para la inhibición de la ovulación es de 2 mg/d.La transformación completa de un endometrio preparado con estrógenos ocurre después de una dosis de 4 o 6 mg/d durante 10 días (= 40 a 60 mg por ciclo).

ANGELIQ® es una TRH combinada continua que se administra con la intención de evitar la hemorragia por deprivación habitual que se asocia a la TRH cíclica o secuencial. Durante los primeros meses de tratamiento la hemorragia y el manchado son bastante habituales, pero disminuyen con el tiempo. Con ANGELIQ® (2 mg de drospirenona), la tasa de amenorrea aumentó rápidamente a 81% ya en el ciclo 6, fue de 86% en el ciclo 12 y de 91% en el ciclo 24.

La drospirenona que contiene ANGELIQ® se opone eficazmente al desarrollo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos. Después de 12 meses de tratamiento con ANGELIQ® (dosis de 0.5, 1, 2 o 3 mg de drospirenona) se obtuvo un endometrio atrófico/inactivo en 71-77% de las mujeres.

Actividad antimineralocorticoide: La drospirenona tiene las propiedades de un antagonista competitivo de la aldosterona. Los efectos hipotensores son más pronunciados con dosis mayores de drospirenona en mujeres hipertensas. Las pacientes con presión arterial elevada que fueron tratadas con ANGELIQ® durante 8 semanas experimentaron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en el consultorio vs. valores basales -12/-9 mm Hg, vs. placebo -3/-4 mm Hg; medición de presión arterial ­ambulatoria vs. valores basales -5/-3 mm Hg, vs. placebo -3/-2 mm Hg). Estos efectos son evidentes en el plazo de 2 semanas con el máximo efecto alcanzado en el plazo de 6 semanas después de comenzar el tratamiento.

Tabla. Cambio en el promedio (ajustado) de la presión arterial sistólica/diastólica en comparación con los valores basales (mm Hg)

MPAA = Medición de la Presión Arterial Ambulatoria de 24 h.

Las mujeres normotensas no presentaron cambios importantes en la presión arterial.

En estudios clínicos realizados con ANGELIQ® el peso corporal promedio no varió (1 mg de drospirenona) o disminuyó durante el periodo de tratamiento de 12 meses en 1.1-1.2 kg (3 o 2 mg de drospirenona al día), mientras que en pacientes tratadas con solo estradiol se observó un aumento de 0.5 kg.

Las mujeres que recibieron drospirenona además de estradiol durante un estudio clínico comunicaron menos edema periférico que las tratadas con estradiol solo.

En mujeres con angina de pecho, el tratamiento durante 6 semanas con ANGELIQ® (DRSP 2 mg) mejoró la adaptación al estrés de la reserva de flujo coronario (cambio relativo + 14% vs. -15% en el grupo placebo).

Actividad antiandrogénica: Al igual que la progesterona natural, la drospirenona tiene propiedades antiandrogénicas.

Efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono: La drospirenona carece de actividad glucocorticoide o antiglucocorticoide y no tiene efecto sobre la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de ANGELIQ®.

Otras propiedades: ANGELIQ® proporciona un efecto positivo sobre el bienestar y la calidad de vida. Según el cuestionario sobre salud de la mujer (Women´s Health Questionnaire), los efectos beneficiosos fueron significativamente superiores al tratamiento con estradiol solo (puntuación total). El aumento se debió principalmente a la mejoría de los síntomas somáticos, la ansiedad y el temor, y las dificultades cognitivas.

Estudios observacionales y el estudio clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH. En el estudio WHI con monoterapia EEC no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Propiedades farmacocinéticas:

Drospirenona:

Absorción: Administrada por vía oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi en su totalidad. Las concentraciones máximas del fármaco en suero que se indican en la siguiente tabla se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la ingestión única y múltiple de ANGELIQ®. La farmacocinética de la drospirenona es proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 0.25 a 4 mg. La biodisponibilidad está comprendida entre 76 y 85%. La ingestión de alimentos no tuvo influencia en la biodisponibilidad de la drospirenona, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

* Los datos para ANGELIQ® 1 mg de estradiol + 2 mg de drospirenona se calcularon por interpolación entre las dosis investigadas de 1 mg de estradiol + 1 mg de drospirenona y 1 mg de estradiol + 4 mg de drospirenona.

Cmáx: concentración máxima.

s.d.: dosis única.

ss: estado de equilibrio.

Distribución: Después de la administración oral, los niveles en suero de drospirenona disminuyen en dos fases, con una vida media terminal promedio de 35-39 horas aproximadamente. La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (sex hormone binding globulin, SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (corticoid binding globulin, CBG). Sólo de 3 a 5% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre.

El volumen aparente promedio de distribución de la drospirenona es de 3.7-4.2 L/kg.

Metabolismo: La drospirenona se metaboliza ampliamente tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. Según datos in vitro, la drospirenona se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 3A3.

Eliminación: La depuración total de drospirenona del suero es de 1.2-1.5 ml/min/kg. La drospirenona se elimina en forma inalterada sólo en cantidades traza. Los metabolitos de la drospirenona se excretan en las heces y en la orina con un cociente de excreción de aproximadamente 1.2 a 1.4. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

Condiciones en estado estable: Tras administraciones diarias repetidas de ANGELIQ® se alcanzan las concentraciones máximas en estado estable de la drospirenona en suero como se ha indicado en la tabla anterior. Las condiciones de estado estable se alcanzan tras aproximadamente 10 días de tratamiento diario con ANGELIQ®. Los niveles plasmáticos de drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 2 a 3 como consecuencia de la relación entre la vida media terminal y el intervalo de administración.

Estradiol:

Absorción: Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral a 5% de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas de aproximadamente 16 o 22 pg/ml generalmente 2-8 horas después de la administración oral única de ANGELIQ® conteniendo 0.5 o 1 mg de estradiol, respectivamente. La ingestión de alimentos no afectó la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

Distribución: Tras la administración oral de ANGELIQ®, sólo se observan cambios graduales de los niveles en suero de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Dada al gran reservorio circulante de glucurónidos y sulfatos de estrógenos, por un lado, así como la recirculación enterohepática por otro, la vida media terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que es dependiente de todos estos procesos y está en el rango de alrededor de 13 a 20 horas tras la administración por vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo aproximadamente 1-2% del estradiol circulante está presente como esteroide libre y 40-45% se encuentra unido a la SHBG.

El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas en suero, ocasionando un aumento de la fracción unida a la SHBG y un descenso de la fracción unida a la albúmina y de la fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de ANGELIQ®. El volumen de distribución aparente del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 L/kg.

Metabolismo: El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones en suero aproximadamente 6 veces superiores que las del estradiol. Los niveles en suero de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

Eliminación: Se ha observado que la depuración metabólica es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos de estradiol se excretan por orina y bilis con una vida media de 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado estable: Tras la administración oral diaria de ANGELIQ®, las concentraciones de estradiol alcanzaron un estado estable después de 5 días aproximadamente. Los niveles en suero de estradiol se acumulan aproximadamente 2 veces. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles en suero medios en estado estable de estradiol varían en el rango de 12-29 o 20-43 pg/ml tras la administración de ANGELIQ® conteniendo 0.5 o 1 mg de estradiol, respectivamente.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de drospirenona en combinación con 1 mg de estradiol (E2) en 10 pacientes de sexo femenino con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) y en 10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles promedios de concentración-tiempo de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmáx y Tmáx, sugiriendo que la velocidad de absorción no se vio afectada por la insuficiencia hepática. El promedio de la vida media terminal se alargó 1.8 veces y la exposición sistémica estaba aumentada unas 2 veces, correspondiente a una disminución aproximada de 50% en la depuración oral aparente (CL/f) en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias con función hepática normal. La disminución observada en la depuración de la DRSP en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias sanas, no se reflejó en una diferencia aparente en las concentraciones en suero de potasio entre los dos grupos de voluntarias. Incluso en presencia de diabetes y de tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer a la paciente a hiperpotasemia), no se observó un aumento de las concentraciones en suero de potasio por encima del límite superior del rango normal. Se puede concluir que la DRSP es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh B).

Insuficiencia renal: Se investigó el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de drospirenona (3 mg al día durante 14 días) en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En el estado de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles en suero de drospirenona en el grupo con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina CLcr, 50-80 ml/min) fueron comparables a los del grupo con función renal normal (CLcr, > 80 ml/min). En promedio, los niveles en suero de drospirenona fueron 37% mayores en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30-50 ml/min) en comparación con los del grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de ABC (0-24 h) de la DRSP en relación con la depuración de creatinina reveló un aumento de 3.5%, con una reducción de 10 ml/min de la depuración de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

Grupos étnicos: Se estudió el impacto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la drospirenona (1-6 mg) y el etinilestradiol ( 0.02 mg) tras la administración oral diaria única y repetida a mujeres jóvenes y sanas, de raza blanca y japonesa. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y de raza blanca no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol.

CONTRAINDICACIONES: No se debe iniciar la Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones expuestas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el producto si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

• Hemorragia genital anormal sin diagnosticar.

• Sospecha o certeza de cáncer de mama.

• Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

• Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Enfermedad hepática severa.

• Presencia o antecedente de enfermedad renal severa, en tanto que los valores de la función renal no se hayan normalizado.

• Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular).

• Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de estas condiciones.

• Alto riesgo de trombosis arterial y venosa.

• Hipertrigliceridemia severa.

• Embarazo o lactancia (véase Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: ANGELIQ® no debe emplearse durante el embarazo ni durante la lactancia (véase Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con ANGELIQ®, se debe suspender inmediatamente. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a ANGELIQ®. En estudios con animales se han demostrado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Los resultados de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora no han indicado efecto teratogénico en mujeres embarazadas expuestas inadvertidamente a combinaciones de estrógenos y progestágenos.

Pequeñas cantidades de drospirenona se excretan en la leche materna.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Los efectos secundarios graves asociados con el uso de la terapia de reemplazo hormonal también se mencionan en Precauciones generales.

Las reacciones farmacológicas adversas (ADR) más frecuentemente notificadas con ANGELIQ® son dolor mamario, sangrado del tracto genital femenino y dolores gastrointestinales y abdominales. Se presentan en ³ 6% de las usuarias.

Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (véase Farmacocinética y farmacodinamia). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Las reacciones adversas serias son eventos tromboembólicos arteriales y venosos, así como cáncer de mama.

Resumen tabulado de eventos adversos: Las frecuencias de los eventos adversos reportados en estudios clínicos con ANGELIQ® se resumen en las tablas siguientes. Las reacciones adversas en la tabla ANGELIQ® (1 mg de estradiol) se registraron en 13 estudios clínicos de fase 2 y 3 con ANGELIQ® (1 mg de estradiol/0.5 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/1 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/2 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/3 mg de drospirenona N = 2,842 = 100%).

Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla: ANGELIQ® (1 mg de estradiol/0.5 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/1 mg de drospirenona; 1 mg de estradiol/2 mg de drospirenona, 1 mg de estradiol/3 mg de drospirenona)

Los eventos adversos en los estudios clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 13.0). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.

* Evidencia de relación y frecuencia estimada deducidas de los estudios epidemiológicos con ANGELIQ® (EURAS HRT).

En los Eventos tromboembólicos arteriales y venosos se resumen los siguientes grupos de entidades médicas:

Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico.

** Evidencia de relación deducida de la experiencia poscomercialización; estimación de la frecuencia deducida de los estudios clínicos con ANGELIQ®.

*** Incluyendo molestias en las mamas.

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos, cáncer de mama y migraña véase Contraindicaciones y Precauciones generales.

Descripción de los eventos adversos seleccionados: Eventos adversos con una frecuencia muy baja o con retraso del inicio de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de productos combinados continuos para la terapia de reemplazo hormonal se exponen a continuación (véase Precauciones generales):

Tumores:

• Tumores hepáticos (benignos y malignos).

• Tumores malignos y condiciones premalignas influenciados por esteroides sexuales (si tal condición se conoce, ésta constituye una contraindicación para el uso de ANGELIQ®).

Otras afecciones:

• Enfermedad de la vesícula biliar (se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis).

• Demencia. Hay evidencia limitada de estudios clínicos con preparados que contienen estradiol equino conjugado, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH).

• Cáncer endometrial (estudios han sugerido que la adición adecuada de progestágenos elimina el incremento del riesgo resultante del uso de estrógeno sin oposición).

• Hipertensión arterial (ANGELIQ® puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada).

• Trastornos de la función hepática.

• Hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando se utiliza TRH).

• Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina.

• Aumento del tamaño de miomas uterinos.

• Reactivación de endometriosis.

• Prolactinoma (riesgo de agravamiento de hiperprolactinemia o inducción de crecimiento tumoral).

• Cloasma.

• Ictericia y/o prurito relacionados con colestasis.

• Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con TRH no resulta concluyente: epilepsia, enfermedad benigna de la mama, asma, porfiria, lupus eritematoso sistémico, otosclerosis, corea menor.

• En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

• Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción y urticaria).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos no clínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Se realizaron estudios de toxicidad con animales para estimar el riesgo para los seres humanos de drospirenona y, en ciertos casos, de drospirenona en combinación con etinilestradiol, pero no con 17ß-estradiol. Cabe esperar que la combinación con 17ß-estradiol produzca modulaciones de los efectos de la drospirenona similares desde el punto de vista cualitativo a las observadas en combinación con etinilestradiol. Por lo tanto no se espera información nueva relevante para la evaluación de la seguridad en seres humanos procedente de nuevos estudios en animales con la combinación de drospirenona y 17ß-estradiol.

Durante los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos.

Carcinogenicidad: Los estudios a largo plazo de toxicidad con dosis repetidas no indicaron potencial tumorigénico. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Embriotoxicidad/teratogenicidad: Los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenicidad, y la evaluación de los efectos de drospirenona sola o de la combinación de drospirenona y etinilestradiol sobre la fertilidad de los animales progenitores, el desarrollo fetal, la lactancia y la capacidad reproductora de la descendencia no indicaron que exista riesgo de efectos adversos en los seres humanos tras el uso recomendado del preparado. En particular, el efecto feminizante observado en fetos macho de rata tras el tratamiento de hembras gestantes durante la fase sensible de la diferenciación sexual del feto no suscita preocupación con respecto a la evaluación de la seguridad en seres humanos, pues sólo se produjo después de exposiciones a drospirenona sustancialmente superiores a las que se observaron en las usuarias de ANGELIQ®.

Mutagenicidad: Aunque en estudios in vitro e in vivo realizados con ratas se observaron interacciones entre la drospirenona y el ADN de las células hepáticas, lo que indica que existe un potencial genotóxico, no se observaron dichos hallazgos en células hepáticas humanas in vitro. Además las pruebas de mutagenicidad no indicaron que el compuesto tenga un potencial mutágeno. Por consiguiente, según el actual estado de los conocimientos no cabe deducir un potencial mutágeno relevante de esta información.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros medicamentos sobre ANGELIQ®: Un aumento de la depuración de las hormonas sexuales debido a inducción de las enzimas hepáticas puede reducir la eficacia clínica del fármaco, y eventualmente ocasionar sangrado irregular. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina y también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina.

El mecanismo de esta interacción parece basarse en las propiedades inductoras de las enzimas hepáticas de estos fármacos. La inducción enzimática máxima no suele observarse antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.

En casos raros se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (por ejemplo, penicilinas y tetraciclina).

Los prinicipales metabolitos de la drospirenona se generan sin la participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático afecten el metabolismo de la drospirenona. No obstante, los inhibidores de la CYP3A4 como cimetidina, ketoconazol y otros pueden inhibir el metabolismo del estradiol.

Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.

Interacción de ANGELIQ® con otros medicamentos: Según los estudios de inhibición in vitro y los estudios de interacción in vivo realizados con voluntarias quienes recibieron dosis de 3 mg de drospirenona por día en estado de equilibrio y omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción clínicamente relevante de la drospirenona con el metabolismo de otros fármacos, mediado por enzimas del citocromo P450.

Interacción farmacodinámica con medicamentos antihipertensivos y fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): Las mujeres hipertensas tratadas con ANGELIQ® y medicamentos antihipertensivos como por ejemplo, inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), antagonistas del receptor II de angiotensina e hidroclorotiazida pueden presentar una disminución adicional de la presión arterial.

Es improbable que el empleo combinado de ANGELIQ® con AINEs o antihipertensivos incremente los niveles de potasio sérico. El empleo concomitante de estos 3 tipos de medicamentos juntos puede ocasionar un pequeño aumento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El uso de esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina transportadora de hormonas sexuales y las fracciones de lípidos/lipoproteínas y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones, generalmente, permanecen dentro del intervalo de referencia. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de ANGELIQ®.

PRECAUCIONES GENERALES: ANGELIQ® no puede usarse como anticonceptivo.

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente.

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

– Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular.

– La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales.

– Síntomas o sospecha de un evento trombótico.

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.

Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.

Tromboembolismo arterial: En dos amplios estudios clínicos con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un amplio estudio clínico con EEC solos, mostró una reducción potencial en las tasas de enfermedad cardiaca coronaria en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes estudios clínicos con EEC solos o combinados con AMP se halló un aumento de 30-40% en el riesgo de accidente cerebro-vascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.

Enfermedades de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.

Demencia: Evidencia limitada obtenida a partir de estudios clínicos con preparados que contienen EEC, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres con edades iguales o superiores a los 65 años. El riesgo puede disminuirse si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.

Tumores:

Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más precoz, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos.

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos oscilan en la mayoría de ellos entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que sólo contienen estrógenos.

Dos amplios estudios clínicos aleatorios con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 ( IC 95%: 0.59-1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de aproximadamente 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de seno, por ejemplo, con el retraso de la menopausia natural, el consumo de alcohol o la obesidad.

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.

En la mayoría de los estudios se ha informado que los tumores que se diagnosticaron en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se encuentran en mujeres no usuarias.

La información disponible acerca de la extensión más allá del seno no es concluyente.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de seno en algunos casos.

Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial.

Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo. La adición de drospirenona se opone al desarrollo de hiperplasia endometrial que ocasionan los estrógenos.

Tumores hepáticos: En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Si se presenta dolor abdominal superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar un tumor hepático en el diagnóstico diferencial.

Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH, pero son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH.

ANGELIQ® puede potencialmente reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada. En mujeres normotensas no se esperan cambios de importancia en la presión arterial.

En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico, la ingestión de drospirenona no mostró efecto sobre la concentración de potasio en suero en pacientes con alteración renal leve o moderada. Sólo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes cuyo nivel de potasio sérico antes del tratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia y que están utilizando adicionalmente fármacos ahorradores de potasio.

Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados y la función hepática debe supervisarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres, la TRH puede estar asociada a un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda.

Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH.

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragia uterina anormal, frecuente o persistente durante el tratamiento, es una indicación para realizar una evaluación endometrial.

Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto se observara, debe interrumpirse el tratamiento.

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento.

Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma.

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH.

Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente, las mujeres con estas entidades y tratadas con TRH deben ser estrechamente vigiladas.

Epilepsia.

Enfermedad benigna de las mamas.

Asma.

Migraña.

Porfiria.

Otosclerosis.

Lupus eritematoso sistémico.

Corea menor.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Exploración/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones y las precauciones generales y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a los órganos pélvicos, incluida la citología rutinaria del cuello uterino, abdomen, glándulas mamarias y presión arterial.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Cómo empezar a tomar ANGELIQ®: Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden empezar el tratamiento en cualquier momento.

Las mujeres que cambien desde una TRH secuencial continua o cíclica deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con ANGELIQ®.

Posología: Se toma un comprimido una vez al día.

Administración: Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento debe ser continuo, lo cual significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción.

Los comprimidos deben tomarse enteros, con algo de líquido, con independencia de los alimentos.

Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Comprimidos olvidados: Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por deprivación.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Niñas y adolescentes: ANGELIQ® no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.

Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, véase Precauciones generales.

Pacientes con insuficiencia hepática: En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, la DRSP es bien tolerada (véase Propiedades farmacocinéticas). ANGELIQ® está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática severa (véase Contraindicaciones).

Pacientes con insuficiencia renal: En las mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observó un ligero aumento de la exposición a DRSP, pero no se espera que sea clínicamente relevante (véase Farmacocinética y farmacodinamia). ANGELIQ® está contraindicado en mujeres con enfermedad renal severa (véase Contraindicaciones).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los estudios sobre toxicidad aguda indican que, incluso en el caso de ingesta inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica, no es de esperar ningún riesgo de toxicidad aguda. En los estudios clínicos fueron bien tolerados preparados de hasta 100 mg de drospirenona y de estrógeno/progestágeno conteniendo 4 mg de estradiol. La sobredosificación puede causar puede ocasionar náuseas, vómito y hemorragia por deprivación en algunas mujeres. No existen antídotos específicos y, por lo tanto el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: Caja con 28 comprimidos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico. No se use durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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