FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml de contiene:

Contiene 5% de Glucosa.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Angina de pecho grave: inestable y vasospástica (preinfarto o infarto en evolución).

• Infarto agudo del miocardio (IAM).

• Edema pulmonar agudo asociado a Infarto Agudo del Miocardio (IAM).

• Insuficiencia ventricular izquierda aguda.

• Insuficiencia cardiaca congestiva asociada a IAM.

• Hipotensión arterial controlada.

• Crisis hipertensiva con descompensación cardiaca.

• Espasmos coronarios inducidos por catéter.

• Para aumentar la tolerancia a la isquemia durante una angioplastia percutánea transluminal coronaria.

• Control de hipertensión durante cirugía cardiaca.

• Miorrelajante uterino (para la extracción manual de la placenta retenida).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: Este nitrato orgánico produce un efecto directamente relajante sobre el músculo liso vascular, lo que le confiere la propiedad de un vasodilatador, principalmente en los vasos de capacitancia venosos. Los nitratos y nitritos orgánicos y varios otros compuestos que tienen capacidad de desnitración para liberar óxido nítrico (NO) han sido denominados conjuntamente nitrovasodilatadores. El óxido nítrico activa a la guanilil ciclasa, lo que incrementa las concentraciones intracelulares de guanosín 3",5"-monofosfato cíclico (cGMP) (mediador de la relajación) y así produce vasodilatación.

Los efectos farmacológicos y bioquímicos de los nitratos orgánicos parecen ser idénticos a los de un factor relajante derivado del endotelio vascular, que se ha demostrado es el óxido nítrico. La nitroglicerina produce estancamiento periférico de sangre, disminuyendo así el retorno venoso, reduciendo la precarga ventricular izquierda y la presión diastólica final. La disminución del diámetro ventricular izquierdo disminuye la tensión de la pared de acuerdo con la ley de Laplace, disminuyendo también el trabajo cardiaco. A dosis más altas, la relajación de las arteriolas reduce la presión arterial sistémica por disminución de las resistencias vasculares arteriales, disminuyendo la postcarga. Todos estos factores producen dilatación de las estenosis coronarias y una reducción de la resistencia coronaria, consiguiendo así una mejoría de la perfusión coronaria con un mejoramiento en la oxigenación cardiaca. Este fármaco también produce redistribución sanguínea a áreas isquémicas del subendocardio en la angina pectoris, disminuyendo de esta forma el área dañada (isquémica) en el infarto del miocardio. Se atribuye el alivio (inducido por nitrato) de tipo anginoso a un decremento del trabajo cardiaco, a consecuencia de la disminución de la presión arterial sistémica. Los nitratos dilatan las coronarias epicárdicas, incluso en áreas de estenosis aterosclerótica, pero la mayor parte de pruebas sigue favoreciendo una reducción del trabajo miocárdico y, así, de la demanda miocárdica de oxígeno, como su efecto primario en angina crónica estable. De manera paradójica, las grandes dosis de nitratos orgánicos reducen la presión arterial a tal grado que hay alteraciones del flujo coronario; también ocurren taquicardia refleja y aumento adrenérgico de la contractilidad. La nitroglicerina puede alterar el cociente ventilación/perfusión en el pulmón debido al efecto relajante que ejerce sobre los músculos bronquiales y aumenta la perfusión cerebral de sangre.

Induce una relajación breve y no muy potente del músculo liso uterino, cervical y vaginal. La perfusión sanguínea uterina aumenta. Músculos de la vesícula biliar, conducto biliar así como esófago e intestino, incluyendo los esfínteres.

Farmacocinética: Trinitrato de glicerilo es totalmente absorbido por intestino. Sin embargo, está sujeto a un extenso metabolismo de primer paso hepático, así como una hidrólisis espontánea en la sangre. En pared vascular se produce una elevada unión y acumulación de eritrocitos.

A pesar de la dosificación constante y los niveles constantes de nitratos la eficacia disminuye. La tolerancia existente desaparece al cabo de 24 horas de interrumpir la terapia. Con administración intermitente no se ha observado tolerancia.

Tras la administración sublingual, el Trinitrato de glicerilo se absorbe rápidamente de la cavidad bucal.

La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 60%.

La semivida de eliminación de Trinitrato de glicerilo es breve. Tras la administración sublingual se constatan valores de 2.5 a 44 minutos.

Tras la administración IV se observan valores de 2 a 2.5 minutos.

Trinitrato de glicerilo se metaboliza en el hígado, así como en muchas otras células, p.ej., en los eritrocitos, con ruptura de uno o más grupos nitrato.

Trinitrato de glicerilo es metabolizado por hidrólisis a dinitratos y mononitratos; se produce una eliminación renal de los metabolitos.

Nivel terapéutico de Trinitrato de glicerilo en sangre: 0.1 ng/ml a 3 (-5) ng/ml.

Datos de seguridad preclínica: Dosis fatales de Trinitrato de glicerilo han sido reportadas con la ingesta de 2 g.

a. Toxicidad aguda DL50:

Rata: IV 40,83 mg/kg peso corporal.

Perro: IV 19,00 mg/kg peso corporal.

La autopsia de los animales tratados no reveló ninguna particularidad patológica.

b. Toxicidad subcrónica:

En un estudio de 13 semanas se administró Trinitrato de glicerilo oralmente:

Perros: hasta 5 mg/kg/día.

Ratas: hasta 234 mg/kg/día.

Ratones: hasta 608 mg/kg/día.

Sin que se constatara ningún signo de efectos tóxicos. Sólo las ratas mostraron un retraso en el aumento de peso a las dosis elevadas.

c. Toxicidad crónica:

Se administraron dosis orales de hasta 25 mg/kg/día a perros durante un periodo de 12 meses. Sólo se observó una ligera formación de metahemoglobina dependiente de la dosis.

En las ratas, no se observaron efectos tóxicos estadísticamente significativos en comparación con el grupo control tras la administración de hasta 38.1 mg/kg/día durante dos años. A dosis más elevadas, el aumento de peso se retrasó considerablemente y se detectó formación de metahemoglobina, así como cambios hepatocelulares.

Se administraron hasta 114 mg/kg/día a ratones durante dos años. Dichas cantidades se toleraron sin mostrar signo alguno de toxicidad. A dosis más altas puede producirse una reducción del aumento de peso y la formación de metahemoglobina. No se observaron otros efectos tóxicos.

CONTRAINDICACIONES:

Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®) no debe emplearse en pacientes con:

• Hipersensibilidad a compuestos nitrogenados.

• Insuficiencia circulatoria aguda (choque, colapso circulatorio).

• Choque cardiogénico, salvo que con fármacos positivamente inotrópicos o contrapulsación intraaórtica se garantice una presión telediastólica ventricular izquierda suficientemente alta.

• Edema pulmonar tóxico.

• Hipotensión grave (presión arterial sistólica inferior a 90 mmHg).

• Enfermedades asociadas a un aumento de la presión intracraneal (hasta el momento sólo se ha observado una posterior elevación de la presión arterial en asociación con la administración IV de altas dosis de Trinitrato de glicerilo).

• Hemorragia cerebral.

Debido a un aumento considerable en el efecto hipotensor y los efectos secundarios severos resultantes (síncope, isquemia miocárdica paradójica) a ciertos medicamentos (inhibidores de la fosfodiesterasa) utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil o para la hipertensión arterial pulmonar, no deben ser administradas concomitantemente a una terapia existente de fármacos donantes de óxido nítrico (ANGIOPHOL®).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: ANGIOPOHL® se encuentra clasificado en la categoría C dentro de los factores de riesgo para el embarazo.

Como precaución adicional, Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®) sólo puede administrarse durante el embarazo y la lactancia si el médico recomienda específicamente el tratamiento, ya que no existe suficiente experiencia con mujeres embarazadas o en el periodo de lactancia.

Los estudios con animales no han revelado muestra alguna de que se perjudique al feto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos tóxicos de Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®) son causados principalmente por vasodilatación y metahemoglobinemia.

Al inicio de la terapia, se produce con frecuencia cefalea (inducidos por los nitratos), que suele desaparecer con el uso continuado.

Puede producirse un aumento de la frecuencia cardiaca o una disminución de la presión arterial dependiente de la dosis. Así como palpitaciones, bradicardia paradójica y colapsos, incremento del angor pectoris y lipotimias. En caso de producirse una disminución más grave de la presión arterial (hipotensión arterial sistémica), la infusión debe interrumpirse. Si no ocurre una recuperación espontánea, es posible que tengan que tomarse medidas cardiovasculares, como una sustitución de volumen.

Pueden producirse casos de vértigo, mareo, náuseas, vómitos, rubores transitorios, dolor abdominal, rubicundez y reacciones cutáneas alérgicas.

En casos raros de una fuerte disminución de la presión arterial, los síntomas de la angina de pecho pueden intensificarse (reacción paradójica a nitratos).

Se han observado en raras ocasiones estados de colapso, a veces con disritmia cardiaca con una frecuencia del pulso más lenta (arritmia bradicárdica) y síncope cardiogénico.

En casos individuales pueden producirse dermatitis exfoliativa (inflamación de la piel).

Se han constatado casos de desarrollo de tolerancia y de tolerancia cruzada a otros compuestos nitrogenados.

Para evitar una atenuación o una pérdida de efecto, debe evitarse una dosificación elevada continua.

Durante la infusión de ANGIOPOHL® puede producirse una hipoxemia transitoria a causa de una redistribución relativa del flujo sanguíneo en regiones alveolares hipoventiladas y en pacientes con afecciones cardiacas coronarias puede causar isquemia.

Incluso cuando se utiliza tal como se recomienda, este fármaco puede alterar la capacidad de conducir o de usar maquinaria. Esto puede suceder en particular al inicio del tratamiento, con un aumento de la dosificación, al cambiar la especialidad farmacéutica o cuando se emplea en combinación con alcohol.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Potencial mutágeno y tumorígeno: No se ha estudiado a fondo el efecto mutágeno de Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®).

Un estudio de mutación genética en bacterias (test de AMES) dio negativo.

No existen estudios a largo plazo con animales correspondientes a las técnicas más avanzadas, para determinar el potencial tumorígeno de Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®).

Toxicidad en la reproducción: No existen estudios adecuados especialmente durante el primer trimestre del embarazo en humanos.

Existen suficientes estudios sobre la reproducción de animales tras la administración intravenosa, intraperitoneal y dérmica.

Embriotoxicidad y fertilidad: Los estudios realizados no constataron signos de un efecto sobre el embrión o deterioro de la fertilidad ni siquiera a dosis tóxicas para los animales progenitores.

En particular, los estudios no revelaron muestras de propiedades teratógenas. Las dosis superiores a 1 mg/kg/día (IP) y 28 mg/kg/día (dérmica) mostraron un efecto tóxico (reducción peso inicial) tras la administración durante el desarrollo del feto de ratas grávidas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Deben tenerse en cuenta las siguientes interacciones de ANGIOPOHL®:

La administración concomitante de fármacos donantes de óxido nítrico (ANGIOPOHL®) y de ciertos medicamentos (inhibidores de fosfodiesterasa) para el tratamiento de disfunción eréctil o de la hipertensión arterial pulmonar potencializa el efecto hipotensor. Por lo tanto, la administración concomitante de fármacos donantes de óxido nítrico, ejemplo la sustancia activa de ANGIOPOHL® y éstos medicamentos están contraindicados (véase Contraindicaciones).

Si un paciente tratado con estos medicamentos, para la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar necesita un nitrato rápidamente eficaz (en caso de un ataque de angina de pecho agudo), el paciente deberá ser monitoreado estrechamente.

La toma concomitante de otros vasodilatadores, antihipertensores, ß-bloqueadores, antagonistas del calcio, neurolépticos o antidepresivos tricíclicos y alcohol pueden potenciar los efectos hipotensores de ANGIOPOHL®.

A altas dosis puede inducir Metahemoglobinemia.

Si se usa en forma concomitante con dihidroergotamina (DHE), ANGIOPOHL® puede aumentar el nivel de DHE, incrementando así su efecto hipertensor.

La administración concomitante de heparina y ANGIOPOHL® disminuyen el efecto de la heparina.

La dosificación de heparina debe ajustarse convenientemente y deben controlarse atentamente los parámetros de coagulación sanguínea. Tras la interrupción del tratamiento con Trinitrato de glicerilo puede reducirse considerablemente la coagulación sanguínea (aumento pronunciado del TTP), lo que puede precisar una reducción de la dosis de heparina.

En pacientes previamente tratados con nitratos orgánicos (p.ej., dinitrato de isosorbida, isosorbida-5-mononitrato) es posible que tenga que aumentarse la dosis de ANGIOPOHL® para conseguir el efecto deseado.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Tras la interrupción del tratamiento con Trinitrato de glicerilo, puede reducirse considerablemente la coagulación sanguínea con aumento pronunciado del TTP.

Los niveles de metahemoglobina deben ser determinados si está presente un cuadro de cianosis.

En intoxicación severa se debe realizar análisis de:

• Gases arteriales.

• Electrólitos.

• Glucosa sanguínea.

• BUN.

PRECAUCIONES GENERALES:

Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®) debe administrarse con precaución en casos de:

• Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, pericarditis constrictiva y taponamiento pericárdico.

• Presiones de llenado bajas, pej., con infarto agudo del miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo (insuficiencia ventricular izquierda). Debe evitarse una reducción de la presión arterial sistólica por debajo de 90 mmHg.

• Estenosis aórtica y/o mitral.

• Tendencia a anomalías ortostáticas de la regulación circulatoria.

• Pacientes con glaucoma de ángulo cerrado.

• Pacientes con insuficiencia hepática o renal graves.

En pacientes con volumen reducido, al inicio del tratamiento se debe indicar una sustitución adecuada del volumen.

Usarse con cuidado en pacientes hipotensos, hipovolémicos, hipertensión intracraneana, pericarditis constrictiva, tamponade y en problemas circulatorios cerebrales. La metahemoglobinemia causada por altas dosis, especialmente en aquellos individuos con deficiencia de metahemoglobina reductasa.

Esta metahemoglobinemia se trata con altos flujos de oxígeno y con azul de metileno endovenoso a dosis de 0.1-0.2 ml/kg (1 a 2 mg/kg). Se recomienda la prehidratación IV con soluciones cristaloides para minimizar la hipotensión arterial en la paciente obstétrica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En función de los valores hemodinámicos y clínicos iniciales, la dosificación de ANGIOPOHL® se determina según los requerimientos individuales del paciente y la respuesta de los parámetros que se controlan.

• Para uso clínico, se empieza con una dosis de 0.5-1.0 mg de Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®) por hora y se ajusta la dosificación según los requerimientos individuales; la dosis máxima es, por lo general, de 8 mg de Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®). Por hora, llegándose en raras ocasiones a los 10 mg por hora.

• 5 mcg/min, incrementar 5 mcg/min cada 3 a 5 minutos hasta 20 mcg/min; si no responde a 20 mcg/min, incrementar a 10 mcg/min cada 3-5 minutos hasta un total de 200 mcg/min.

• En el Infarto Agudo del Miocardio, la infusión intravenosa continua debe iniciarse lo antes posible.

• Si la presión sistólica es superior a los 100 mm Hg, puede procederse a una infusión de 2-8 mg por hora (33-133 mcg/min), llegándose en casos excepcionales hasta los 10 mg por hora (166 mcg/min) hasta que disminuyen los síntomas de la angina de pecho.

• En la insuficiencia ventricular izquierda (edema pulmonar): La dosis es de 2-8 mg por hora (33-133 mcg/min), durante 1-2 días.

• En la angina de pecho grave, el paciente debería ingresar en cuidados intensivos y tratarse con una dosis de 2 a 8 mg por hora (33-133 µg/min). El estado hemodinámico debe verificarse continuamente durante la infusión. Se requiere igualmente un seguimiento constante de la presión arteria sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca y de los parámetros hemodinámicos (catéter corazón derecho) tales como la presión sistólica arterial pulmonar (PSAP), Presión capilar pulmonar (PCP), Presión diastólica arterial pulmonar (PDAP), Gasto cardiaco (GC) y vigilancia electrocardiográfica con mediciones del Segmento ST.

• En Crisis hipertónica con descompensación cardiaca se procede a la infusión con seguimiento continuo de la presión arterial y la frecuencia cardiaca de 2 a 8 mg por hora (media 5 mg por hora).

• Para la hipotensión controlada, según el procedimiento anestésico y la reducción deseada de la presión arterial, se recomienda iniciar con 2 a 10 mcg/min con control electrocardiográfico y control invasivo de la presión arterial.

• Relajación uterina: bolo endovenoso único lento de 50-100 mcg (1 a 2 mcg/kg), diluyendo 1 mg de la preparación comercial en 20 ml de solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio 0.9% (50 mcg/ml).

• Bolo endovenoso lento, 25-100 mcg (0.5-2 mcg/kg), diluir 1 mg de la presentación del fármaco en 20 ml de solución de glucosa al 5% o de cloruro de sodio 0.9% (50 mcg/ml).

En pacientes con Insuficiencia renales o hepáticas, la dosis debe reducirse según la gravedad de la insuficiencia. A fin de evitar una reducción o paridad de actividad, seleccionar la dosis efectiva más baja posible desde el punto de vista clínico; si es necesario, debe considerarse la administración intermitente o el tratamiento alternativo con otros vasodilatadores.

Recomendaciones generales durante la administración:

Método y duración del tratamiento: La infusión intravenosa de Trinitrato de glicerilo (ANGIOPOHL®) debe efectuarse en un hospital y bajo control cardiovascular continuo.

Puede procederse a la infusión de ANGIOPOHL® sin diluir usando los dispositivos adecuados, o diluido (p.ej., con solución de cloruro de sodio 0.9%, o solución glucosada al 5%). Al usar el fármaco en combinación con otras soluciones para infusión debe observarse la información del fabricante sobre la solución en cuestión, incluyendo la compatibilidad, las contraindicaciones, los efectos adversos y las interacciones con otros fármacos.

La nitroglicerina (ANGIOPOHL®) es adsorbida por los tubos plásticos y de cloruro de polivinilo (PVC) causando una pérdida considerable de principio activo por la adsorción, por lo que deben usarse recipientes de vidrio.

Tabla de soluciones diluidas

Tabla de infusión para soluciones diluidas (ANGIOPOHL®)

1 ml = 60 microgotas pediátricas = 20 gotas estándares.

Según el estado clínico, la hemodinamia y el electrocardiograma, el tratamiento puede continuarse durante tres días e incluso más.

Para la infusión de ANGIOPOHL® son muy útiles los tubos de polietileno o politetrafluoretileno.

Los tubos de cloruro de polivinilo causan una pérdida considerable de principio activo por adsorción.

Eliminación:

La biotransformación de los nitratos orgánicos es el resultado de la hidrólisis reductiva catalizada por la enzima hepática glutatión-nitrato orgánico reductasa, que convierte los ésteres nitrato orgánicos liposolubles en metabolitos desnitrados hidrosolubles y nitrito orgánico. Sus metabolitos son eliminados por la orina.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

a) Síntomas de sobredosis:

Disminución de la presión arterial con anomalías regulatorias ortostáticas, taquicardia refleja y cefalalgias, debilidad, síncope, somnolencia, rubor, náusea, vómito y diarrea.

A dosis altas (más de 20 mg/kg de peso corporal) puede producirse metahemoglobinemia, cianosis, disnea y taquipnea a causa de la formación de iones nitrito durante el metabolismo del gliceroltrinitrato.

A dosis muy elevadas puede producirse un aumento de la presión intracraneal.

Con una sobredosis crónica se ha constatado un aumento del nivel de metahemoglobina, cuya importancia clínica es objeto de controversia.

b) Tratamiento en caso de sobredosis:

Si se produce un caso de hipotensión pronunciada y/o un choque, debe efectuarse sustitución de volumen; en casos excepcionales, puede proceder a una infusión de norepinefrina y/o dopamina como terapia cardiovascular.

La administración de epinefrina y sustancias relacionadas está contraindicada.

Si se produce un cuadro de metahemoglobinemia, pueden usarse los siguientes antídotos:

a. Vitamina C: 1 g vía oral o como sal sódica IV.

b. Azul de metileno: Hasta 50 ml de solución de azul de metileno al 1% IV.

c. Azul de toluidina: Dosis inicial 2-4 mg/kg de peso corporal, sólo IV; en caso necesario repetir la dosis de 2 mg/kg de peso a intervalos de 1 hora.

d. Terapia con oxígeno.

e. Hemodiálisis.

f. Transfusión de intercambio.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 ampolletas con 5 mg/5 ml.

Caja con 10 ampolletas con 10 mg/10 ml.

Caja con 10 ampolletas con 25 mg/25 ml.

Caja con 1 frasco ámpula con 50 mg/50 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 20°C. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Hecha la dilución de ANGIOPOHL®, no debe ser usado o almacenado por más de 48 horas. El uso durante el embarazo y la lactancia quedan bajo responsabilidad del médico. La infusión intravenosa de ANGIOPOHL® debe efectuarse exclusivamente en un hospital y bajo control cardiovascular continuo.

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