FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

ANGIOTROFIN®:
Cada COMPRIMIDO contiene:
Clorhidrato de Diltiazem 30 mg, 60 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

ANGIOTROFIN A.P.®:
Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de Diltiazem 90 mg, 120 mg
Excipiente cbp 1 tableta

ANGIOTROFIN RETARD®:
Cada TABLETA de liberación prolongada contiene:
Clorhidrato de Diltiazem 180 mg, 240 mg, 300 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El Diltiazem es un agente bloqueador del calcio que inhibe el movimiento del calcio extracelular a través de la membrana celular del músculo liso vascular y cardiaco. Dilata las arterias coronarias e inhibe el espasmo arterial coronario. Reduce el consumo de energía miocárdica y los requerimientos de oxígeno. Como consecuencia, está indicado en la angina de pecho, principalmente la de esfuerzo, sea estable o inestable incluyendo la angina vasoespástica (de Prinzmetal). También está indicado en la isquemia miocárdica e isquemia silenciosa.

Su efecto vasodilatador se emplea para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a moderada.

También ha mostrado utilidad en el tratamiento de la aterosclerosis e hipertensión arterial asociadas debido a su mínimo efecto sobre el metabolismo de los lípidos.

Aunque se ha observado que el Diltiazem ocasiona disminución de lípidos en pacientes con hipertensión arterial, no hay evidencia de que este efecto disminuya los índices de mortalidad o la incidencia de efectos sistémicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

ANGIOTROFIN®

Aproximadamente el 80% de una dosis oral de diltiazem se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal después de su administración y solamente el 40% de una dosis oral alcanza la circulación sistémica como fármaco inalterado, ya que diltiazem sufre un metabolismo extenso en su primer paso a través del hígado.

Se alcanzan concentraciones séricas pico de 50 a 200 ng/ml generalmente a las dos o tres horas después de la administración para obtener los efectos antianginosos.

Diltiazem se une a las proteínas plasmáticas en un 70 a 85%, pero solamente se encuentra entre un 10 a 35% unido a la albúmina. Se distribuye en la leche en concentraciones aproximadas a las concentraciones séricas maternas. Diltiazem se metaboliza rápida y casi completamente en el hígado por medio de desacetilación, N-desmetilación y O-desmetilación a un metabolito activo y por lo menos 5 metabolitos inactivos. Cerca del 10 al 35% de Diltiazem se metaboliza a desacetildiltiazem que tiene el 25-50% de la actividad vasodilatadora coronaria del Diltiazem. El medicamento y sus metabolitos también sufren conjugación glucurónica y/o sulfatada. Cerca del 1 o 2% de una dosis se excreta inalterada por la orina. El resto del medicamento es eliminado por orina y por vía biliar, principalmente como metabolitos. La vida media de diltiazem en individuos sanos es de 3.5 a 9 horas.

ANGIOTROFIN A.P.®

Esta vida media plasmática es fluctuante. Esta característica obligó al desarrollo de la forma farmacéutica A.P.® siguiendo una técnica especial sobre una matriz hidrofílica que permite una permeabilidad lenta y continua del Diltiazem que se traduce en una liberación prolongada y regulada, asegurando niveles plasmáticos óptimos por más de 12 horas, eliminando la toma continua del medicamento.

Los estudios clínicos demuestran que la administración concomitante con alimentos aumenta ligeramente su biodisponibilidad, pero el efecto terapéutico no depende de su velocidad de absorción; por lo que se puede administrar con o sin alimentos.

ANGIOTROFIN RETARD®

Un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, cruzado, comparativo para establecer en sujetos sanos la interacción de los alimentos en la biodisponibilidad de diltiazem en tabletas de liberación prolongada para las dosis de 180, 240 y 300 mg cuyo objetivo fue el evaluar el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad y farmacocinética del Diltiazem, mostró que la vida media del fármaco en promedio de las 3 dosis fue de 8.93 h en condiciones de ayuno y de 10.077 h en presencia de alimento; en cuanto a los metabolitos N-Desmetildiltiazem y 0-Desacetildiltiazem la vida media promedio de las 3 dosis bajo condiciones de ayuno fue de 14.39 h y 11.65 h respectivamente. En presencia de alimento, la vida media promedio fue de 12.33 h y 15.24 h para el N-Desmetildiltiazem y para el 0-Desacetildiltiazem.

En la siguiente tabla se muestra para cada dosis las concentraciones máximas en ng/mL promedio en los sujetos de investigación:

Con los resultados obtenidos en los estudios realizados se concluye que los parámetros farmacocinéticos mantienen correspondencia con lo reportado en la literatura internacional, así como la no interacción con los alimentos tanto del fármaco como de sus metabolitos, lo que apoya el uso de la presentación de 180, 240 y 300 mg como dosis de mantenimiento de 24 horas.

Farmacodinamia: El calcio juega un papel importante en los procesos de contracción-excitación del corazón y de las células del músculo liso vascular y en la descarga eléctrica de las células especializadas de conducción del corazón. Las membranas de estas células contienen numerosos canales que llevan una corriente interna y que son selectivos para el calcio. La activación de estos canales lentos contribuye a la segunda fase del potencial de acción de las células musculares cardiacas y del músculo liso vascular.

El mecanismo exacto donde diltiazem inhibe el influjo del ion calcio a través de los canales lentos del calcio se desconoce, aunque se cree que inhibe los mecanismos de control de entrada de los canales, deforma el canal lento y/o interfiere con la liberación del calcio del retículo sarcoplasmático. Al inhibir el influjo del calcio, diltiazem inhibe el proceso contráctil del músculo cardiaco y vascular liso, de este modo dilata las arterias coronarias principalmente y las arterias sistémicas. En los pacientes con angina de Prinzmetal (angina vasoespástica) la inhibición del espasmo arterial coronario espontáneo o inducido por ergonovina, ocasiona un incremento de irrigación miocárdica. La dilatación de las arterias sistémicas con diltiazem provoca una disminución en las resistencias totales periféricas, una modesta disminución en la presión sanguínea sistémica de unos 5-10 mm Hg, una disminución de la sobrecarga del corazón y a dosis altas de 210 mg o más, mejora la eficiencia cardiaca con un menor consumo de oxígeno. Fenómeno que se supone benéfico en los pacientes con angina de pecho estable crónica. Como todo calcioantagonista, diltiazem también tiene efectos inhibitorios substanciales sobre el sistema de conducción cardiaco.

CONTRAINDICACIONES: Diltiazem está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida hacia el medicamento, en pacientes con disfunción sinusal (a menos que se tenga puesto funcionando un marcapaso), en pacientes con bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado (salvo si el paciente tiene colocado un marcapaso), hipotensión severa (presión sanguínea sistólica menor de 90 mm Hg) o en infarto de miocardio agudo y congestión pulmonar radiográficamente demostrada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de diltiazem en los niños.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay suficientes estudios del empleo del diltiazem en mujeres embarazadas por lo que debe manejarse con mucha precaución durante el embarazo, valorando beneficios contra posibles riesgos para el feto. Los estudios en ratas y ratones con dosis cinco o diez veces superiores a las empleadas en humanos han producido anormalidades y reducciones esqueléticas de los productos. Diltiazem se distribuye en la leche, las madres que reciben el medicamento no deberán amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Diltiazem generalmente es bien tolerado, sin embargo, pueden presentarse trastornos gastrointestinales, erupciones cutáneas y bradicardia que requieren la descontinuación del tratamiento en el 15% de los pacientes. Dentro de estos síntomas se encuentran náusea (3-2%), anorexia, vómito, diarrea, insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo de primero, segundo o tercer grado, hipotensión, síncope, palpitaciones y edema (2.5%). También puede presentarse rash cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, urticaria y prurito en menos del 1% de los pacientes y transitoriamente. También se ha presentado en menos del 1% de los pacientes ambliopía, disnea, epistaxis, irritación ocular, hiperglicemia, congestión nasal, dolor osteoarticular, poliuria, nicturia e impotencia. Dado que diltiazem puede disminuir la resistencia vascular periférica, puede causar hipotensión sintomática por lo que deberá monitorizarse la presión sanguínea sobre todo al iniciar el tratamiento hasta ajustar la dosis. Puede ocurrir edema periférico durante el tratamiento con diltiazem. Deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente en aquellos que están recibiendo agentes bloqueadores adrenérgicos concomitantemente.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios bacterianos usando diltiazem no han mostrado evidencia de mutagenicidad. Tampoco hay evidencia de carcinogenicidad después de la administración de diltiazem durante 24 meses en ratas y 21 meses en ratones. Los estudios sobre la reproducción con diltiazem en ratas no han revelado evidencia de perjuicio sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Existen reportes que diltiazem afecta substancialmente la farmacocinética de la digoxina cuando se administran juntas, mientras que la digoxina no afecta el metabolismo de diltiazem. Con agentes betabloqueadores, su administración simultánea puede reducir la frecuencia de los ataques de angina y aumentar la tolerancia al ejercicio; sin embargo, puede aumentarse el riesgo de bradicardia y anormalidades en la conducción cardiaca. La biodisponibilidad de propanolol se incrementa hasta en un 50% cuando se administra junto con diltiazem por lo que deberá ajustarse la dosis cuando se administren juntos. Administrado simultáneamente con ranitidina se producen alteraciones farmacocinéticas del diltiazem, pero no tan importantes como con la cimetidina. Tanto la cimetidina como la ranitidina aumentan las concentraciones plasmáticas del diacetildiltiazem en un 65% y 60%, respectivamente. La administración concomitante de diltiazem y ciclosporina puede ocasionar aumento en la concentración. Su combinación con nitratos de acción larga o corta, puede utilizarse en el tratamiento de la angina de pecho. Debe tomarse en cuenta en el empleo de diltiazem con otros fármacos, que el primero puede inhibir competitivamente el metabolismo dependiente de citocromo P-450 de otros medicamentos.

La administración concomitante con alimentos no interfiere con la biodisponibilidad (cantidad y velocidad) del medicamento para alcanzar los niveles plasmáticos terapéuticos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha, poco se sabe acerca de que diltiazem ocasione alteraciones en las pruebas rutinarias; sin embargo, aunque muy rara vez, sobre todo a dosis muy altas, se han presentado alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático (transaminasas). Con todo, estos efectos son reversibles aun sin la necesidad de descontinuar el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: En pacientes de la 3a. edad y pacientes con insuficiencia hepática las variables farmacocinéticas del Diltiazem se modifican, por lo que se recomienda que las dosis se ajusten.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La vía de administración es oral.

ANGIOTROFIN®: La posología se individualiza pudiendo comenzar con un comprimido de 30 mg o 60 mg dos o tres veces al día.

ANGIOTROFIN A.P.®: La posología se individualiza con una tableta de 90 mg ó 120 mg cada 12 horas; hasta un máximo de 360 mg diarios.

ANGIOTROFIN RETARD®: La posología se individualiza con una tableta de 180 mg ó de 240 mg o de 300 mg cada 24 horas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La dosis letal aguda en humanos no se conoce, sin embargo, concentraciones mayores de 800 ng/ml no llegan a producir toxicidad.

La DL50 en ratones y ratas es de 415-740 y 560-810 mg/kg, respectivamente. La sobredosificación de diltiazem puede manifestarse como una agravación de los signos y síntomas de las reacciones secundarias comunes.

PRESENTACIONES:

ANGIOTROFIN®: Caja con 30 comprimidos de 30 mg y 60 mg.

ANGIOTROFIN A.P.®: Caja con 20 tabletas de 90 mg y 120 mg.

ANGIOTROFIN RETARD®: Caja con 10 de 180 mg ó 240 mg ó 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán, Ciudad de México, C.P. 04380, Deleg. Coyoacán, Ciudad de México, México.

Regs. No. 097M84, 383M2016 y 020M92, SSA IV

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