FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada dosis contiene:
Bromuro de Umeclidinio equivalente a 62.5 μg de Umeclidinio
Trifenatato de Vilanterol equivalente a 25 μg de Vilanterol
Excipiente cbp 25 mg
Cada dosis administrada (la dosis que sale por la boquilla del inhalador) contiene 55 microgramos de umeclidinio y 22 microgramos de vilanterol. Esto corresponde a una dosis predispensada de 62.5 microgramos de umeclidinio y 25 microgramos de vilanterol.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ANORO está indicado en el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar síntomas asociados con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Cuando umeclidinio y vilanterol se administraron en una combinación por vía inhalada, la farmacocinética de cada componente fue similar a aquella observada cuando cada principio activo se administró por separado (véase Metabolismo; Interacciones medicamentosas y de otro género). Por lo tanto, cada componente puede considerarse por separado para fines farmacocinéticos.

Absorción:

Umeclidinio: Después de la inhalación de umeclidinio en voluntarios sanos, la Cmax ocurrió de los 5 a 15 minutos. La biodisponibilidad absoluta de umeclidinio inhalado fue en promedio 13% de la dosis, con una contribución insignificante de la absorción oral. Después de la administración repetida de umeclidinio inhalado, se alcanzó el estado estable en los siguientes 7 a 10 días, con una acumulación de 1.5 a 2 veces mayor.

Vilanterol: Después de la administración inhalada de vilanterol a voluntarios sanos, la Cmax ocurrió a los 5 a 15 minutos. La biodisponibilidad absoluta de vilanterol inhalado fue 72%, con una contribución insignificante de la absorción oral. Después de la administración repetida de vilanterol inhalado, se alcanzó el estado estable en los siguientes 6 días, con una acumulación hasta 2.4 veces mayor.

Distribución:

Umeclidinio: Después de la administración intravenosa a sujetos sanos, el volumen medio de distribución fue 86 litros. La fijación a proteínas plasmáticas in vitro en plasma humano fue en promedio 89%.

Vilanterol: Después de la administración intravenosa a voluntarios sanos, el volumen medio de distribución en estado estable fue 165 litros. La fijación a proteínas plasmáticas in vitro en plasma humano fue en promedio 94%.

Metabolismo:

Umeclidinio: Estudios in vitro demostraron que umeclidinio es metabolizado principalmente mediante el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y es un substrato para el transportador glucoproteína P (Pgp).

Las principales vías metabólicas para umeclidinio son oxidativas (hidroxilación, O-desalquilación), seguidas de conjugación (glucoronidación, etc.), resultando en un rango de metabolitos con actividad farmacológica disminuida o para los que aún no se ha establecido la actividad farmacológica. La exposición sistémica de los metabolitos es baja.

Vilanterol: Estudios in vitro demostraron que vilanterol se metaboliza principalmente mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y que es un substrato para el transportador Pgp. Las principales vías metabólicas son O-desalquilación a un rango de metabolitos con actividad beta1- y beta2-agonista significativamente disminuida. Los perfiles metabólicos plasmáticos después de la administración oral de vilanterol en un estudio radiomarcado en humanos fueron consistentes con un metabolismo de primer paso elevado. La exposición sistémica a los metabolitos es baja.

Interacciones medicamentosas: Los datos farmacocinéticos disponibles en voluntarios sanos y pacientes con EPOC demuestran que la exposición sistémica (Cmax y AUC) y exposiciones farmacocinéticas poblacionales predichas a umeclidinio y vilanterol no se ven afectadas por la administración de la combinación de umeclidinio/vilanterol en comparación con los componentes administrados por separado. La coadministración con ketoconazol (400 mg), un inhibidor CYP3A4 potente, aumentó el AUC(0-t) y Cmax de vilanterol en 65% y 22%, respectivamente. El aumento en la exposición de vilanterol no se asoció con un aumento en los efectos sistémicos relacionados con el beta-agonista en la frecuencia cardiaca, potasio sanguíneo o intervalo QT (corregido utilizando el método de Fridericia).

Tanto umeclidinio como vilanterol son sustratos de la glucoproteína P (P-gp). El efecto del inhibidor moderado del transportador P-gp verapamilo (240 mg una vez al día) en la farmacocinética en estado estable de umeclidinio y vilanterol fue evaluado en voluntarios sanos. No se observó un efecto de verapamilo en la Cmax de umeclidinio o vilanterol. Se observó un aumento aproximadamente 1.4 veces mayor en el AUC de umeclidinio sin efectos en el AUC de vilanterol.

Eliminación:

Umeclidinio: La depuración plasmática después de la administración intravenosa fue 151 litros/hora. Después de la administración intravenosa, aproximadamente 58% de la dosis radiomarcada administrada (ó 73% de la radiactividad recuperada) fue excretada en heces a las 192 horas post-dosis. La eliminación urinaria fue responsable de 22% de la dosis radiomarcada administrada a las 168 horas (27% de la radiactividad recuperada). La excreción de material relacionado con el medicamento en heces después de la administración intravenosa indicó la secreción en bilis. Después de la administración oral a sujetos masculinos sanos, la radiactividad total se excretó principalmente en heces (92% de la dosis radiomarcada administrada ó 99% de la radiactividad recuperada) a las 168 horas post-dosis. Menos de 1% de la dosis administrada oralmente (1% de la radiactividad recuperada) fue excretada en orina, lo que sugiere una absorción insignificante después de su administración oral. La vida media de eliminación plasmática de umeclidinio después de la administración inhalada durante 10 días fue, en promedio, 19 horas, con 3% a 4% del medicamento excretado de forma inalterada en orina en estado estable.

Vilanterol: La depuración plasmática de vilanterol después de la administración intravenosa fue 108 litros/hora. Después de la administración oral de vilanterol radiomarcado, el balance de masa mostró 70% del radiomarcaje en orina y 30% en heces. La principal eliminación de vilanterol fue mediante el metabolismo, seguido de excreción de los metabolitos en orina y heces. La vida media de eliminación plasmática de vilanterol después de la administración inhalada durante 10 días fue, en promedio, 11 horas.

Poblaciones especiales de pacientes:

Ancianos: Un análisis farmacocinético poblacional demostró que la farmacocinética de umeclidinio y vilanterol fue similar entre pacientes con EPOC de 65 años de edad y mayores y aquellos menores de 65 años de edad.

Insuficiencia renal: Los sujetos con insuficiencia renal grave no mostraron evidencia de un incremento en la exposición sistémica a umeclidinio o vilanterol (Cmax y AUC), y no hubo evidencia de una alteración en la fijación a proteínas entre sujetos con insuficiencia renal grave y voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: Los sujetos con insuficiencia hepática moderada no mostraron evidencia de un incremento en la exposición sistémica de umeclidinio o vilanterol (Cmax y AUC), y no hubo evidencia de una alteración en la fijación a proteínas entre sujetos con insuficiencia moderada hepática y voluntarios sanos. Umeclidinio/vilanterol no ha sido evaluado en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Otras características de pacientes: Un análisis farmacocinético poblacional demostró que no se requiere de un ajuste de dosis para umeclidinio o vilanterol con base en el efecto de la edad, raza, género, uso de corticosteroides inhalados o peso. Un estudio en metabolizadores CYP2D6 deficientes no mostró evidencia de un efecto clínicamente significativo del polimorfismo genético de CYP2D6 en la exposición sistémica de umeclidinio.

Estudios clínicos: La seguridad y eficacia de ANORO administrado una vez al día fueron evaluadas en ocho estudios clínicos de Fase III en pacientes adultos con un diagnóstico clínico de EPOC; cinco fueron estudios de eficacia de 6 meses (DB2113361, DB2113373, DB2113360, DB2113374 y ZEP117115), dos fueron estudios de resistencia al ejercicio de 12 semanas (DB2114417 y DB2114418) y un estudio (DB2113359) evaluó la seguridad de umeclidinio/vilanterol administrado durante un periodo de tratamiento de 12 meses. Los estudios incluyeron ANORO 62.5/25 microgramos y/o umeclidinio/vilanterol 125/25 microgramos, todos una vez al día. Los resultados de eficacia para ANORO 62.5/25 microgramos se presentan más adelante.

Estudios controlados con placebo: En el estudio de 6 meses DB2113373, ANORO 62.5/25 microgramos demostró una mejoría estadísticamente significativa en la función pulmonar (definida como el cambio en el VEF1 valle desde la basal a la Semana 24) en comparación con placebo (vea la Tabla 1). Los efectos broncodilatadores con ANORO en comparación con placebo fueron evidentes después del primer día de tratamiento y se mantuvieron durante el periodo de tratamiento de 24 semanas.

Tabla 1. Variable de eficacia primaria a la Semana 24 (Estudio DB2113373)

Abreviaturas: CI = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; L = litros; mcg = microgramos; n = número de pacientes aleatorizados al tratamiento; OD = una vez al día; SD = desviación estándar; SE = error estándar.

ANORO demostró una mayor mejoría estadísticamente significativa con respecto a la basal en el VEF1 medio ponderado durante 0-6 horas post-dosis a la Semana 24 en comparación con placebo (0.24 L p < 0.001).

Se demostró mejoría estadísticamente significativa, con respecto a placebo, en puntaje focal del Índice de Disnea Transicional (TDI) a la Semana 24 para ANORO (1.2 unidades; p < 0.001). El porcentaje de pacientes que recibió ANORO que respondió con una diferencia clínicamente importante mínima (MCID) de ≥ 1 unidad en la calificación focal TDI a la Semana 24 fue 58% (226/389) en comparación con 41% (106/260) para placebo.

Se demostró mejoría estadísticamente significativa, con respecto a placebo, desde la basal a la Semana 24, en el puntaje total del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ), una herramienta de medición del estado de salud específica para la enfermedad, para ANORO (-5.51 unidades; p ≤ 0.001). El porcentaje de pacientes tratado con ANORO que respondió con una disminución ≥ 4 unidades (MCID) a partir de la basal en la calificación SGRQ total fue 49% (188/381) en comparación con 34% (86/254) para placebo.

Adicionalmente, los pacientes tratados con ANORO requirieron menos tratamiento de rescate, salbutamol, que aquellos tratados con placebo (una disminución estadísticamente significativa promedio de 0.8 disparos por día; p = 0.001). Durante el estudio de 24 semanas, los pacientes tratados con ANORO tuvieron más días en los que no se necesitó medicamento de rescate (en promedio 36.1%) en comparación con placebo (en promedio, 21.7%; no se llevó a cabo un análisis estadístico formal en esta variable).

El tratamiento con ANORO 62.5/25 microgramos resultó en un menor riesgo de exacerbación de EPOC comparado con placebo (análisis del tiempo a la primera exacerbación: Índice de Riesgo [HR, por sus siglas en inglés] 0.5, 95% IC 0.3 a 0.8, reducción del riesgo de 50%, p = 0.004).

Estudios comparativos con tiotropio: En los estudios ZEP117115 y DB2113360 el tratamiento con ANORO 62.5/25 microgramos proporcionó mejoría estadísticamente significativa y cambio clínicamente significativo a partir de la basal en el VEF1 en comparación con tiotropio a la Semana 24 (véase la Tabla 2). El Estudio DB2113374 demostró que ANORO 62.5/25 microgramos proporcionó mejoría clínicamente significativa a partir de la basal en el VEF1 a la Semana 24 en comparación con tiotropio (véase la Tabla 2).

Tabla 2. Objetivo primario de eficacia a la Semana 24 (Estudios ZEP117115, DB2113360 y DB2113374)

Abreviaturas: CI = intervalo de confianza; VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; L = litros; mcg = microgramos; n = número de pacientes recibiendo el tratamiento; OD = una vez al día; SD = desviación estándar; SE = error estándar.

* Como resultado de una escala de pruebas predefinidas para significancia estadística, no se puede inferir significancia estadística para esta comparación.

En los estudios ZEP117115 y DB2113360 ANORO demostró una mejoría mayor de manera estadísticamente significativa de 0.11 L y 0.07 L respectivamente en el cambio en el VEF1 medio ponderado durante 0-6 horas desde la basal a la Semana 24 en comparación con tiotropio (ambos p ≤ 0.005). En el Estudio DB2113374 ANORO demostró una mejoría clínicamente significativa de 0.10 L en el cambio en el VEF1 medio ponderado durante 0-6 horas desde la basal a la semana 24 en comparación con tiotropio.

En los estudios DB2113360 y DB2113374, ANORO y tiotropio mejoraron las mediciones de disnea (puntaje focal TDI) y la calidad de vida relacionada con salud (SGRQ) en comparación con la basal. En el tercer estudio comparador activo (ZEP117115), se demostró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con tiotropio en el cambio de la basal en la calificación total SGRO en la semana 24 para ANORO (-2.10 unidades; p = 0.006). El porcentaje de pacientes que recibieron ANORO que respondieron con una reducción de la basal de ≥ 4 unidades (MCID) en la calificación total SGRO de este estudio fue 53% (237/445) en comparación con 46% (196/430) para tiotropio.

Se observó mejoría estadísticamente significativa en el uso de salbutamol de rescate durante las semanas 1-24 para ANORO sobre tiotropio en los estudios ZEP117115 (-0.5 disparos al día; p < 0.001) y DB2113360 (-0.7 disparos al día p = 0.022).

A lo largo de los estudios ZEP117115, DB2113360 y DB2113374, los pacientes tratados con ANORO tuvieron, en promedio, una mayor reducción de la basal en la proporción de días en que no se necesitaron medicamentos de rescate (21.5%, 18.6% y 17.6% respectivamente) en comparación con tiotropio (13.3%, 11.7% y 13.4% respectivamente, no se realizó un análisis estadístico normal con este criterio de valoración).

En el estudio ZEP117115, el tratamiento con ANORO 62.5/25 microgramos resultó en un menor riesgo de exacerbación de COPD con tiotropio (análisis del tiempo a la primera exacerbación: Razón de riesgos [HR] 0.5, CI de 95% 0.3 a 1.0, reducción de riesgo 50%, p = 0.044).

Estudios de apoyo sobre resistencia al ejercicio durante 3 meses: La resistencia al ejercicio se evaluó mediante la prueba de resistencia a la caminata (ESWT, endurance shuttle walk test) en pacientes adultos con EPOC con hiperinflación (capacidad residual funcional [FRC] > 120%) en dos estudios clínicos de 12 semanas replicados.

En un estudio (DB2114418), el tratamiento con ANORO 62.5/25 microgramos-demostró mejoría estadísticamente significativa sobre placebo en el tiempo de resistencia al ejercicio (EET) obtenido 3 horas después de la administración a la Semana 12 de 69.4 segundos (p = 0.003). La mejoría en el EET en comparación con placebo, se observó al Día 2 y se mantuvo hasta la Semana 6 y Semana 12. En el segundo estudio (DB2114417), el tratamiento con ANORO 62.5/25 microgramos no demostró mejoría sobre placebo estadísticamente significativa en el EET (21.9 segundos; p > 0.05).

En el Estudio DB2114418, ANORO demostró mejoría estadísticamente significativa en el VEF1 valle a la Semana 12 (0.24 L p < 0.001) y mejorías estadísticamente significativas en comparación con placebo en el cambio en las mediciones de volúmenes pulmonares desde la basal y a las 3 horas post-dosis en la Semana 12 (capacidad inspiratoria: 0.24 y 0.32 L respectivamente, volumen residual: 0.47 y -0.64 L respectivamente y capacidad residual funcional: -0.35 y -0.52 L; todos p < 0.001). En el Estudio DB2114417, ANORO demostró mejoría clínicamente significativa en comparación con placebo en el cambio en VEF1 desde la basal a la Semana 12 (de 0.21 L), y mejorías en comparación con placebo en el cambio en las mediciones de volúmenes pulmonares desde la basal y a las 3 horas post-dosis en la Semana 12 (capacidad inspiratoria: 0.20 y 0.24 L respectivamente, volumen residual: -0.29 y -0.35 L respectivamente y capacidad residual funcional: -0.24 y -0.30 L respectivamente).

Datos de seguridad preclínica: En estudios no clínicos con umeclidinio y vilanterol, los hallazgos fueron aquellos típicamente relacionados con la farmacología primaria de antagonistas del receptor muscarínico o beta2- agonistas, respectivamente, y/o irritación local. La administración de umeclidinio y vilanterol en combinación no resultó en toxicidades nuevas. Los siguientes enunciados reflejan los estudios llevados a cabo en los componentes individuales.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: Umeclidinio/vilanterol es una combinación inhalada de antagonista de receptor muscarínico de acción prolongada/agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LAMA/LABA). Después de su inhalación oral, ambos compuestos actúan localmente en las vías respiratorias para producir broncodilatación mediante mecanismos separados.

Umeclidinio: Umeclidinio es un antagonista del receptor muscarínico de acción prolongada (también denominado anticolinérgico). Es un derivado de quinuclidina que constituye un antagonista del receptor muscarínico con actividad entre múltiples subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos. Umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora inhibiendo competitivamente la fijación de acetilcolina a receptores muscarínicos de acetilcolina en el músculo liso de las vías respiratorias. Presenta una baja reversibilidad en el subtipo de receptor muscarínico M3 in vitro y una larga duración de la acción in vivo cuando se administra directamente en los pulmones en modelos preclínicos.

Vilanterol: Vilanterol es un agonista selectivo del receptor beta2-adrenérgico (beta2-agonista) de acción prolongada.

Los efectos farmacológicos de los beta2-agonistas, incluyendo vilanterol, se atribuyen, por lo menos en parte, a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión de adenosina trifosfato (ATP) a 3’,5’-adenosina monofosfato cíclica (AMP cíclico). Los niveles de AMP cíclico elevados ocasionan relajación del músculo liso bronquial e inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata desde las células, especialmente de los mastocitos.

Efectos farmacodinámicos: En dos estudios de eficacia clínica controlados con placebo, ANORO aumentó el VEF1 después de la primera dosis en el día 1 con una mejoría de 0.11 L y a los 15 minutos después de la administración comparación con placebo (p < 0.001). El cambio desde la basal al VEF1 pico durante 0-6 horas después de la dosis en el Día 1 y en la Semana 24 fue 0.27 L y 0.32 L, respectivamente para ANORO, en comparación con 0.11 L (Día 1) y 0.10 L (Semana 24) para placebo.

Efectos cardiovasculares: El efecto de umeclidinio/vilanterol en el intervalo QT fue evaluado en un estudio QT controlado con placebo y moxifloxacina involucrando la administración una vez al día de umeclidinio/vilanterol 125/25 microgramos o 500/100 microgramos durante 10 días en 103 voluntarios sanos. La máxima diferencia media en la prolongación del intervalo QT (corregido usando el método Fridericia, QTcF) después de la basal corregida, con placebo fue 4.3 (90% CI = 2.2 a 6.4) milisegundos y se observó 10 minutos después de la administración de umeclidinio/vilanterol 125/25 microgramos y 8.2 (90% CI = 6.2 a 10.2) milisegundos observada 30 minutos después de la administración de umeclidinio/vilanterol 500/100 microgramos. No se observó un efecto clínicamente relevante en la prolongación del intervalo QT (corregido utilizando el método de Fridericia).

Además, no se observaron efectos clínicamente significativos de umeclidinio/vilanterol en el ritmo cardiaco durante el monitoreo Holter de 24 horas en 281 pacientes con EPOC tratados con umeclidinio/vilanterol 125/25 microgramos una vez al día hasta por 12 meses.

CONTRAINDICACIONES: ANORO está contraindicado en pacientes con alergia a la proteína de la leche, asmáticos, pacientes con diagnóstico de Glaucoma de ángulo estrecho e incremento de la presión intraocular.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Los datos sobre el uso de ANORO en mujeres embarazadas son limitados o inexistentes. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva después de la administración inhalada de vilanterol (véase Datos de Seguridad Preclínica). ANORO sólo debe ser utilizado durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia: No se sabe si umeclidinio o vilanterol se excretan en leche materna. Sin embargo, otros beta2- agonistas son detectados en leche materna. No se puede excluir un riesgo para neonatos/lactantes amamantados.

Se debe tomar una decisión respecto a descontinuar la lactancia o descontinuar el tratamiento con ANORO, tomando en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos: El perfil de seguridad de ANORO se basa en aproximadamente 3000 pacientes con EPOC, quienes recibieron dosis de umeclidinio/vilanterol 62.5/25 microgramos o mayores hasta por un año durante los estudios clínicos. Esto incluye aproximadamente 1600 pacientes que recibieron 62.5/25 microgramos y aproximadamente 1300 pacientes que recibieron 125/25 microgramos; ambas, una vez al día.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) se presentan por clase de sistemas y órganos MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 y < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 y < 1/100), rara (≥ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000).

Datos posteriores a la comercialización:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Umeclidinio no fue genotóxico en una batería estándar de estudios y no fue carcinogénico en estudios de inhalación de por vida en ratones o ratas a exposiciones ≥ 26 ó ≥ 22 veces mayores a la exposición clínica humana de umeclidinio 62.5 microgramos, con base en el AUC, respectivamente.

Estudios de toxicidad genética indican que vilanterol no representa un riesgo genotóxico para humanos. Consistentemente con los hallazgos de otros beta2-agonistas, en estudios de inhalación de por vida, vilanterol ocasionó efectos proliferativos en el tracto reproductivo de ratas y ratones hembra y en la glándula pituitaria de ratas. No hubo un aumento en la incidencia de tumores en ratas o ratones a exposiciones 0.5 ó 13 veces mayores a la exposición clínica humana de vilanterol 25 microgramos con base en el AUC, respectivamente.

Toxicología reproductiva: Ni umeclidinio ni vilanterol tienen efectos adversos en la fertilidad masculina o femenina en ratas.

Umeclidinio no fue teratogénico en ratas o conejos. En un estudio pre- y post-natal, la administración subcutánea de umeclidinio a ratas resultó en menores aumentos de peso corporal materno y consumo de alimentos y aumentos de peso corporal de crías previo al destete discretamente disminuido en hembras tratadas con una dosis de 180 microgramos/kg/día (aproximadamente 80 veces la exposición clínica humana de 62.5 microgramos de umeclidinio, con base en el AUC).

Vilanterol no fue teratogénico en ratas. En estudios de inhalación en conejos, vilanterol ocasionó efectos similares a aquellos observados con otros beta2-agonistas (paladar hendido, párpados abiertos, fusión esternovertebral y flexión/malrrotación de extremidades) a 6 veces la exposición clínica humana con base en el AUC. Cuando se administró subcutáneamente, no se observaron efectos a 36 veces la exposición clínica humana de 25 microgramos de vilanterol, con base en el AUC.

Fertilidad: No hay datos sobre los efectos de ANORO en la fertilidad humana. Estudios en animales no indican efectos de umeclidinio o vilanterol en la fertilidad (véase Datos de Seguridad Preclínica).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con beta-bloqueadores: Los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar los efectos de las beta2-agonistas, tales como vilanterol. Se debe evitar el uso concurrente de bloqueadores beta-adrenérgicos no selectivos o selectivos a menos que haya razones imperiosas para su uso.

Interacción con inhibidores CYP3A4: Vilanterol, un componente de ANORO>, es depurado mediante metabolismo extenso de primer paso mediado por CYP3A4 en el tracto gastrointestinal y en el hígado.

Se recomienda tener cuidado al coadministrar con inhibidores CYP3A4 potentes (ej., ketoconazol), ya que existe la posibilidad de una exposición sistémica a vilanterol incrementada, lo que podría llevar a un aumento en la posibilidad de reacciones adversas (vea Farmacocinética).

Otros agentes antimuscarínicos y simpaticomiméticos: No se ha estudiado la administración conjunta de Umeclidinio/vilanterol con otros antagonistas muscarínicos de acción prolongada, agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada u otros medicamentos que contengan alguno de estos componentes, y no se recomienda su uso ya que se pueden potenciar reacciones adversas conocidas de antagonistas muscarínicos inhalados o agonistas β2-adrenérgicos.

Hipocaliemia: El tratamiento hipocaliémico concomitante con derivados de metilxantina, esteroides, o diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar el posible efecto hipocalémico de los agonistas β2-adrenérgicos, y por lo tanto, se deben utilizar con precaución.

Otros medicamentos para la EPOC: Aunque no se han realizado estudios formales in vivo de interacción de medicamentos, Umeclidinio/vilanterol ihnalado se ha utilizado junto con otros medicamentos para la EPOC, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta y corticosteroides inhalados sin evidencias clínicas de interacción medicamentosa.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay datos

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de ANORO no ha sido estudiado en pacientes con asma y no se recomienda en esta población de pacientes.

ANORO está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC. No debe ser utilizado para el alivio de síntomas agudos, esto es como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Los síntomas agudos deben ser tratados con un broncodilatador de corta acción inhalado. El aumento del uso de broncodilatadores de acción corta para el alivio de los síntomas indica deterioro del control y los pacientes deben ser examinados por un médico.

Al igual que con otros tratamientos inhalados, la administración de ANORO puede producir broncoespasmo paradójico que podría poner en peligro la vida. El tratamiento con ANORO debe descontinuarse en caso de ocurrir broncoespasmo paradójico y, de ser necesario, se debe instituir un tratamiento alternativo.

Se pueden observar efectos cardiovasculares tales como arritmias, ej., fibrilación auricular y taquicardia, después de la administración de agentes simpaticomiméticos y antagonistas de receptores muscarínicos, incluyendo ANORO. Por lo tanto, ANORO debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave.

Consistentemente con su actividad antimuscarínica, ANORO debe ser utilizado con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado o retención urinaria.

Hiperglucemia: Los agonistas β2-adrenergicos pueden producir hiperglucemia transitoria en algunos pacientes.

En estudios clínicos con Umeclidinium/vilanterol, a la dosis terapéutica recomendada, no se observaron efectos clínicamente relevantes de hiperglucemia. En pacientes diabéticos, se debe monitorizar estrechamente los niveles de glucosa en plasma al inicio del tratamiento con Umeclidinio/vilanterol.

Hipocaliemia: Los agonistas β2-adrenérgicos pueden producir hipocalemia significativa en algunos pacientes, siendo posible que se produzcan efectos cardiovasculares. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria y no se requiere suplementos.

En estudios clínicos con Umeclidinio/vilanterol, a la dosis terapéutica recomendada, no se observaron efectos clínicamente relevantes de hipocaliemia. Se debe tener precaución cuando Umeclidinio/vilanterol se utilice con otros medicamentos que también puedan causar hipocaliemia.

Afecciones coexistentes: Umeclidinio/vilanterol se debe utilizar con precaución en pacientes con transtornos convulsivos o tirotoxicosis, y en pacientes que son inusualmente sensibles a los agonistas β2-adrenérgicos.

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con alteraciones hereditarias poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben utilizar este medicamento.

Efectos en la capacidad para conducir y operar maquinaria: No se han llevado a cabo estudios para investigar el efecto de ANORO en la capacidad para llevar a cabo tareas que requieren de juicio o habilidades motoras o cognitivas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Bucal.

Consideración de uso: Inhalación.

ANORO debe ser administrado una vez al día, a la misma hora del día.

Adultos: La dosis recomendada y máxima es una inhalación de ANORO® 62.5/25 microgramos una vez al día.

Niños: El uso en pacientes menores de 18 años de edad no se recomienda debido a la indicación de este producto.

Ancianos: No se requiere ajuste de dosis para pacientes mayores de 65 años de edad (vea Farmacocinética-Poblaciones Especiales de Pacientes).

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (vea Farmacocinética-Poblaciones Especiales de Pacientes).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. ANORO no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (vea Farmacocinética-Poblaciones Especiales de Pacientes).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y signos: Una sobredosis de ANORO muy probablemente producirá signos y síntomas debido a las acciones de los componentes individuales, de forma consistente con los efectos adversos de antagonistas muscarínicos inhalados conocidos (ej., boca seca, alteraciones de la acomodación visual y taquicardia) y aquellos observados con la sobredosis de otros beta2-agonistas (ej., temblor, cefalea y taquicardia).

Tratamiento: No existe un tratamiento específico para una sobredosis de ANORO. En caso de una sobredosis, el paciente debe ser tratado con medidas de soporte y monitoreo adecuado, según sea necesario.

El manejo adicional se llevará a cabo según esté clínicamente indicado o tal como lo recomiende el centro nacional de intoxicaciones, en donde se tenga disponible.

PRESENTACIONES: Caja con un dispositivo inhalador con 30 dosis de 62.5 microgramos de Umeclidinio y 25 microgramos de Vilanterol.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conservar a no más de 30°C y en lugar seco.

Vida útil: Después de ser retirado de la bandeja blíster, el producto puede ser almacenado durante un periodo máximo de 6 semanas, cuando se almacena a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use durante el embarazo y la lactancia. Su venta requiere receta médica. No se use en menores de 18 años No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mx@gsk.com

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calzada México Xochimilco 4900,

Col. San Lorenzo Huipulco,

C.P. 14370, Tlalpan,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 186M2015, SSA IV

Fecha de autorización: 08 de enero de 2018 / 173300416T0353

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