FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Fórmula
Cada TABLETA de 0.1 mg contiene:
Clonazepam 0.1 mg
Excipiente cbp 1 tableta

Cada TABLETA de 2.0 mg contiene:
Clonazepam 2.0 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Clonazepam está indicado en el tratamiento de trastorno de pánico con y sin agorafobia. Clonazepam está indicado principalmente como adyuvante o en casos resistentes al tratamiento, en la mayoría de las formas de epilepsia especialmente las crisis de ausencia incluyendo las crisis de ausencia atípicas, el síndrome de Lennox-Gastaut, las crisis mioclónicas y atónicas. Para espasmos infantiles (incluyendo el síndrome de West) y en las convulsiones tónico-clónicas sólo está indicado como adyuvante o en casos resistentes al tratamiento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: El clonazepam se absorbe rápidamente y casi completamente tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 1-4 horas. La vida media de absorción es alrededor de 25 minutos. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor de 90% con grandes diferencias entre individuos. ANZANERA® tableta orodispersable es bioequivalente a una solución oral con respecto al grado de absorción del clonazepam, en tanto que la velocidad de absorción es ligeramente menor en las tabletas.

Las concentraciones plasmáticas de clonazepam en el estado estacionario son 3 veces más altas con un régimen de dosificación una vez al día que después de una dosis oral simple; la tasa de acumulación predicha para los regímenes de 2 y 3 veces al día son 5 y 7 respectivamente. Posterior a múltiples dosis orales de 2 mg 3 veces al día, las concentraciones plasmáticas predosis estables de clonazepam promediaron 55 ng/ml. La relación concentración plasmática-dosis de clonazepam es lineal.

La concentración plasmática deseada de clonazepam como anticonvulsivante varía desde 20 a 70 ng/ml. En la mayoría de los pacientes con concentraciones plasmáticas del estado estable superiores a 100 ng/ml se desarrollaron efectos tóxicos severos incluyendo aumento de la frecuencia de convulsiones. En pacientes con trastornos de pánico; las concentraciones efectivas de clonazepam para reducir la frecuencia de ataques de pánico fueron alrededor de 20 ng/ml.

Distribución: El clonazepam se distribuye rápidamente en varios órganos y tejidos del cuerpo, con recaptura preferencial por estructuras cerebrales.

La vida media de distribución es aproximadamente de 0.5-1 h. El volumen de distribución es 3 I/kg. La unión a proteínas es del 82-86%.

Metabolismo: Clonazepam se metaboliza de manera extensa por reducción al 7-aminoclonazepam y por N-acetilación al 7-acetamido-clonazepam; también ocurre hidroxilación en la posición C-3. El citocromo P450 3A4 hepático está implicado en la nitro reducción de clonazepam a metabolitos farmacológicamente inactivos o débilmente activos.

Los metabolitos se presentan en la orina como compuestos libres y conjugados (glucurónido y sulfato).

Eliminación: La vida media promedio de eliminación de clonazepam es de 30 a 40 horas, y es independiente de la dosis. La depuración es cercana a 55 ml/min independientemente del género, pero los valores normalizados al peso disminuyeron al aumentar el peso corporal.

El 50-70% de una dosis se excreta en la orina y del 10-30% en las heces como metabolitos. La excreción urinaria de clonazepam sin cambio es usualmente menos de 2% de la dosis administrada.

La eliminación cinética en niños es similar a la observada en adultos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: En general, la cinética de eliminación en niños es similar a la observada en los adultos. Después de dosis terapéuticas a niños (0.03-0.11 mg/kg) las concentraciones séricas estuvieron en el mismo rango (13-72 ng/ml) que las concentraciones efectivas en adultos.

En neonatos, las dosis de 0.10 mg/kg llevaron a concentraciones de entre 28-117 ng/ml al final de una infusión corta, cayendo a 18 - 60 ng/ml 30 minutos más tarde; éstas fueron toleradas sin efectos secundarios apreciables. En neonatos los valores de depuración son dependientes de la edad post-natal. La vida media de eliminación en recién nacidos es de la misma magnitud que la reportada en adultos.

En los niños se han informado valores de depuración de 0.42 +/- 0.32 ml/min/kg (edades 2-18 años) y 0.88 +/- 0.4 ml/min/kg (edades 7-12 años); estos valores disminuyeron al aumentar el peso corporal.

La dieta cetogénica en niños no afecta las concentraciones de clonazepam.

Pacientes geriátricos: No se ha establecido la farmacocinética de clonazepam en ancianos. Los efectos farmacológicos de las benzodiacepinas parecen ser mayores en los pacientes ancianos que en pacientes más jóvenes, incluso en concentraciones plasmáticas similares de benzodiacepina, debido posiblemente a cambios relacionados con la edad en las interacciones fármaco-receptor, mecanismos posreceptor y la función orgánica.

Pacientes con insuficiencia hepática: La unión de clonazepam a las proteínas del plasma en pacientes cirróticos es significativamente diferente de aquella en los sujetos sanos (fracción libre 17.1 ± 1.0% vs. 13.9 ± 0.2%).

Aunque no se ha investigado más la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de clonazepam, la experiencia con otra nitrobenzodiacepina (nitrazepam) estrechamente relacionada indica que la depuración del clonazepam no unido podría ser reducida en la cirrosis hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: El deterioro renal no afecta la farmacocinética de clonazepam. Basados en criterios farmacocinéticos, no se requiere de un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Farmacodinamia

Mecanismo de acción:

El clonazepam exhibe propiedades farmacológicas que son comunes a las benzodiacepinas y que incluyen efectos anticonvulsivantes, sedativos, miorrelajantes y ansiolíticos.

Las acciones centrales de las benzodiacepinas son mediadas a través del reforzamiento de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En la presencia de benzodiacepinas, la afinidad del receptor GABA para el neurotransmisor es reforzada a través de modulación alostérica positiva que resulta en un aumento de la acción del GABA liberado en el flujo postsináptico de iones cloruro transmembrana.

Hay también algunos estudios en animales que ponen de manifiesto un efecto sobre la serotonina. Los datos de modelos animales y algunos estudios electroencefalográficos realizados en el hombre han mostrado que el clonazepam rápidamente suprime muchos tipos de actividad paroxismal incluyendo la descarga de pico y onda en ataques de ausencia (petit mal), ondas de pico lenta, ondas de pico generalizadas, picos con localizaciones temporales u otras distintas, así como ondas y picos irregulares.

Las anormalidades generalizadas de EEG se suprimen con mayor regularidad que las anormalidades focales. De acuerdo con esto, el clonazepam tiene efectos beneficiosos en epilepsias generalizadas y focales.

CONTRAINDICACIONES:

Clonazepam está contraindicado en pacientes con:

• Hipersensibilidad conocida a benzodiacepinas o cualquiera de los excipientes de la fórmula.

• Insuficiencia respiratoria severa.

• Deterioro hepático severo (debido a que las benzodiacepinas pueden precipitar encefalopatía hepática).

• Antecedentes de apnea del sueño para el tratamiento de trastornos de pánico.

• Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

De los estudios preclínicos no puede excluirse que el clonazepam posea la posibilidad de producir malformaciones congénitas. A partir de evaluaciones epidemiológicas existe evidencia de que los fármacos anticonvulsivantes actúan como teratógenos. Sin embargo, es difícil determinar a partir de los reportes epidemiológicos publicados qué fármaco o combinación de fármacos es responsable de la aparición de defectos en los recién nacidos. También existe la posibilidad de que otros factores, ya sean genéticos o la misma condición de epilepsia, puedan ser más importantes que la terapia con fármacos en la generación de los defectos congénitos. Bajo estas circunstancias, sólo se deberá administrar este fármaco a mujeres embarazadas si los beneficios potenciales son mayores que el riesgo para el feto.

Durante el embarazo, sólo se podrá administrar clonazepam si es absolutamente necesaria. La administración de dosis altas de clonazepam en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades en los latidos del corazón del feto e hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve y mala alimentación en el neonato. Deberá tenerse en mente que tanto el embarazo por sí mismo como la suspensión abrupta del medicamento pueden provocar la exacerbación de la epilepsia.

Ocasionalmente se ha informado de síntomas de abstinencia en recién nacidos tratados con benzodiacepinas.

A pesar de que se ha encontrado que el ingrediente activo de ANZANERA® pasa a la leche materna únicamente en pequeñas cantidades, las madres bajo tratamiento con este fármaco no deberán amamantar a sus hijos. Si existe una indicación absoluta para ANZANERA®, deberán dejar de amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Trastorno de pánico:

La información de 3 estudios clínicos placebo-control incluyendo 477 pacientes en total con tratamiento activo se presenta en la siguiente tabla. Se incluyen los eventos adversos ocurridos en ≥ 5% de pacientes en al menos uno de los grupos de tratamiento.

Eventos adversos ocurridos en ≥ 5% de pacientes en al menos uno de los grupos de tratamiento

* SOC: Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (Diccionario médico para reporte de eventos adversos).

Desórdenes del sistema inmune: Se han reportado reacciones alérgicas y algunos casos de anafilaxia con el empleo de benzodiacepinas.

Desórdenes endocrinos: Se han reportado casos aislados de desarrollo reversible de las características sexuales secundarias prematuras en niños (pubertad precoz incompleta).

Desórdenes psiquiátricos: Se han observado trastornos emocionales y del estado de ánimo, confusión y desorientación. Puede presentarse depresión en los pacientes tratados con clonazepam, pero también podría estar asociada a la enfermedad subyacente.

Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, alteraciones del sueño, delirios, ira, pesadillas y sueños anormales, alucinaciones, psicosis, hiperactividad, conducta inadecuada y se sabe que ocurren otros efectos conductuales adversos.

En caso de que éstos ocurran, el uso del fármaco debe descontinuarse, es más probable que las reacciones paradójicas ocurran en niños y ancianos. En casos raros pueden ocurrir cambios en la libido.

Desórdenes del sistema nervioso: Problemas con la concentración, somnolencia, reacción retardada, hipotonía muscular, vértigo, ataxia y amnesia. Dichos efectos adversos pueden ser relativamente frecuentes y usualmente son pasajeros y generalmente desaparecen espontáneamente en el curso del tratamiento o durante la reducción de la dosis. Éstos pueden prevenirse parcialmente al incrementar la dosis lentamente al inicio del tratamiento.

En casos raros se ha observado dolor de cabeza.

Particularmente en el tratamiento a largo plazo o en dosis altas pueden ocurrir desórdenes reversibles como disartria, menor coordinación de los movimientos y desórdenes en el andar (ataxia) y nistagmo.

Con dosis terapéuticas de benzodiacepinas puede presentarse amnesia anterógrada. El riesgo aumenta con dosis mayores. Los efectos amnésicos pueden asociarse con conducta inapropiada.

Con ciertas formas de epilepsia es posible un incremento en la frecuencia de convulsiones durante el tratamiento a largo plazo.

Desórdenes oculares: Pueden presentarse particularmente en el tratamiento a largo plazo o con dosis mayores, desórdenes reversibles de la visión (diplopía).

Desórdenes cardiacos: Se ha reportado insuficiencia cardiaca, incluyendo paro cardiaco.

Desórdenes del sistema respiratorio, torácicos y del mediastino: Puede presentarse depresión respiratoria, particularmente en la administración intravenosa del clonazepam. Este efecto puede agravarse por obstrucción preexistente de las vías aéreas o daño cerebral o si se han administrado otros medicamentos que deprimen la respiración. Como una regla, este efecto puede evitarse con el ajuste cuidadoso de la dosis a los requerimientos individuales.

En lactantes y niños pequeños, clonazepam puede incrementar la producción de saliva o de secreción bronquial; por lo tanto, debe prestarse atención particular para mantener la seguridad de las vías aéreas.

Desórdenes gastrointestinales: En casos raros se ha reportado náusea y síntomas epigástricos.

Desórdenes cutáneos y del tejido subcutáneo: En casos raros puede presentarse urticaria, prurito, erupción cutánea, pérdida pasajera del cabello, cambios en la pigmentación.

Desórdenes musculoesqueléticos y en el tejido conectivo: Debilidad muscular, misma que puede presentarse con frecuencia relativa, aunque usualmente es pasajera y generalmente desaparece espontáneamente en el curso del tratamiento o al reducir la dosis. Esto puede prevenirse parcialmente incrementando la dosis ligeramente al inicio del tratamiento.

Desórdenes renales y urinarios: En casos raros puede ocurrir incontinencia urinaria.

Desórdenes en el sistema reproductivo y mama: En casos raros puede ocurrir disfunción eréctil.

Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración: Fatiga (cansancio, lasitud), misma que puede presentarse con frecuencia relativa, aunque usualmente es pasajera y generalmente desaparece espontáneamente en el curso del tratamiento o al reducir la dosis. Esto puede prevenirse parcialmente incrementando la dosis ligeramente al inicio del tratamiento.

También se han observado reacciones paradójicas que incluyen irritabilidad.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones en el procedimiento: Se han notificado casos de caídas y fracturas en los usuarios de benzodiacepinas. El riesgo es mayor en aquellos que estén tomando sedantes concomitantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los ancianos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad por 2 años con clonazepam. Sin embargo, en un estudio crónico de 18 meses en ratas no se observaron cambios histopatológicos relacionados con el tratamiento arriba de la dosis estudiada de 300 mg/kg/día.

Mutagenicidad: Los estudios de genotoxicidad donde se utilizó un sistema bacterial in vitro o activación metabólica mediada por el hospedero, no indicaron responsabilidad genotóxica por clonazepam.

Infertilidad: Estudios para la determinación de fertilidad y funcionamiento reproductivo general en ratas mostraron una reducción de la tasa de embarazos y deteriorada sobrevivencia de crías a dosis de 10 y 100 mg/kg/día.

Teratogenicidad: No se observaron efectos adversos maternales o embriofetales en ratones o en ratas después de la administración de clonazepam oral durante la organogénesis a dosis de hasta 20 o 40 mg/kg/día, respectivamente.

En varios estudios de conejos en los que se emplearon dosis de clonazepam superiores a los 20 mg/kg/día se observó una incidencia baja -no relacionada con la dosis- y con un patrón similar de malformaciones (paladar hendido, párpados abiertos, esternón fusionado y defectos de extremidades).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Clonazepam puede administrarse de manera concomitante con uno o más agentes antiepilépticos. La probabilidad de interacciones farmacocinéticas con estos otros fármacos es baja. No obstante, agregar un fármaco extra al régimen del paciente deberá involucrar una cuidadosa evaluación de la respuesta al tratamiento, ya que los efectos no deseados, como sedación y apatía, tienen mayores probabilidades de ocurrir. En tales casos, deberá ajustarse la dosis de cada fármaco para lograr el efecto óptimo deseado.

Interacciones farmacocinéticas: Los medicamentos antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina lamotrigina y, en menor grado, valproato) pueden incrementar la depuración de clonazepam, causando, por lo tanto, concentraciones plasmáticas menores de este último hasta en un 38% durante la combinación del tratamiento.

Clonazepam tiene el potencial de influir en las concentraciones de fenitoína. Debido a la naturaleza bidireccional de la interacción clonazepam-fenitoína, se ha encontrado que los niveles de fenitoína son inalterados, aumentados o disminuidos tras la coadministración con clonazepan dependiendo de la administración y factores del paciente.

El clonazepam per se no es inductor de las enzimas que participan en su propio metabolismo.

No se han identificado claramente enzimas involucradas en el metabolismo de clonazepam, pero incluyen CYP3A4. Los inhibidores de CYP3A4 (p. ej., el fluconazol) pueden deteriorar el metabolismo de clonazepam y llevar a concentraciones y efectos exagerados.

Los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina sertralina (inductores débiles de CYP3A4), fluoxetina (inhibidor de CYP206) y el fármaco antiepiléptico felbamato (inhibidor de CYP2C19; inductor de CYP3A4) no afectan la farmacocinética de clonazepam cuando se administran concomitantemente.

Interacciones farmacodinámicas: La combinación de clonazepam con ácido valproico puede causar ocasionalmente petit mal o status epilepticus.

También pueden acentuarse los efectos secundarios tales como sedación y depresión cardiorrespiratoria, cuando el clonazepam es coadministrado con depresores de acción central, incluyendo el alcohol. Debe evitarse el uso de alcohol en pacientes que se encuentran en tratamiento con clonazepam.

En terapias combinadas con medicamentos de acción central deberá ajustarse la dosis de cada fármaco para obtener el efecto óptimo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En casos raros puede presentarse disminución en el conteo plaquetario.

PRECAUCIONES GENERALES:

• Puede producirse cierta pérdida de efecto durante el curso del tratamiento con clonazepam.

• Las benzodiacepinas pueden tener un papel contribuyente precipitando episodios de encefalopatía hepática en el deterioro hepático severo. Se debe tener precaución especial cuando se administra clonazepam en pacientes con deterioro hepático leve a moderado.

• Se debe tener especial precaución al utilizar clonazepam en pacientes con ataxia.

• Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica. Los pacientes con antecedentes de depresión y/o intento de suicidio deben mantenerse bajo supervisión estrecha.

• Al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC y/o relajantes musculares, se debe tener atención en particular al administrar clonazepam a un paciente con miastenia gravis.

• Debe evitarse el uso concomitante de clonazepam con alcohol y/o depresores del SNC. Tal uso concomitante tiene el potencial de aumentar los efectos clínicos del clonazepam incluyendo posiblemente sedación severa, que podría resultar en coma o muerte, depresión respiratoria y/o cardiovascular clínicamente relevante.

• Clonazepam debe usarse con particular precaución en caso de intoxicación aguda con alcohol o drogas.

• Se sabe que ocurren reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ansiedad, delirios, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos conductuales cuando se usan benzodiacepinas. En caso de que éstas ocurran, el uso del medicamento debe descontinuarse. Es más probable que ocurran reacciones paradójicas en niños y ancianos.

• Puede ocurrir amnesia anterógrada con el uso de benzodiacepinas en posologías terapéuticas; el riesgo aumenta con posologías más altas.

• No se recomienda el uso de benzodiacepinas en pacientes con apnea del sueño debido a los posibles efectos aditivos sobre la depresión respiratoria. Por lo tanto, clonazepam oral no debe usarse para trastorno de pánico en pacientes con apnea del sueño. En un ataque de pánico agudo, sólo debe administrarse clonazepam parenteral si el paciente es monitoreado estrechamente. La apnea del sueño parece ser más común en pacientes con epilepsia y la relación entre la apnea del sueño, convulsiones e hipoxia postictal necesita considerarse a la luz de la sedación y depresión respiratoria inducidas por benzodiacepinas. Por lo tanto, clonazepam sólo debe usarse en pacientes epilépticos con apnea del sueño cuando el beneficio esperado excede el riesgo potencial.

• La dosis de clonazepam deberá ajustarse cuidadosamente a los requerimientos individuales en pacientes con una enfermedad preexistente del sistema respiratorio (ej.: enfermedad pulmonar obstructiva crónica).

• La dosis de clonazepam debe ajustarse cuidadosamente a los requerimientos individuales en pacientes sometidos a tratamiento con otros medicamentos de acción central o agentes anticonvulsivos (antiepilépticos).

• Los fármacos anticonvulsivos, incluyendo clonazepam, no deben descontinuarse de forma abrupta en los pacientes epilépticos ya que esto puede precipitar un estado epiléptico. Cuando, a criterio del médico, surge la necesidad de reducción o descontinuación de la posología, esto debe hacerse de manera gradual.

• Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa (deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción glucosa-galactosa) no deben tomar este medicamento.

• En pacientes con porfiria el clonazepam debe emplearse con precaución, ya que puede tener un efecto porfirogénico.

• El uso de las benzodiacepinas puede llevar al desarrollo de una dependencia física y psicológica de estos productos. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento y es particularmente pronunciada en pacientes predispuestos con una historia de alcoholismo o abuso de drogas. Se ha reportado abuso por parte de personas que abusan de múltiples fármacos. Clonazepam debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas.

• Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la terminación abrupta del tratamiento estará acompañada de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, los síntomas de abstinencia pueden desarrollarse tras un largo periodo de uso, especialmente con dosis altas o si la dosis diaria se reduce rápidamente o se suspende de manera abrupta. Los síntomas incluyen temblores, sudoración, agitación, alteraciones del sueño y ansiedad, cefalea, diarrea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, inquietud, cambios de humor, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas que pueden ir asociadas a la enfermedad subyacente. En casos graves pueden ocurrir los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido y el contacto físico o alucinaciones. Como el riesgo de aparición de los síntomas de abstinencia es mayor tras la suspensión abrupta del tratamiento -aun si es de corta duración- deberá terminarse reduciendo gradualmente la dosis diaria.

• Aun al tomarlo de acuerdo con las indicaciones, el clonazepam puede enlentecer las reacciones hasta el grado de alterar la habilidad de conducir un vehículo o de operar maquinaria, dependiendo de la dosis, administración y susceptibilidad individual. Este efecto se agrava con el consumo de alcohol.

• Deberá evitarse conducir, operar maquinaria y otras actividades peligrosas totalmente o al menos durante los primeros días del tratamiento. La decisión a este respecto deberá tomarla el médico que atiende al paciente y deberá estar basada en la respuesta del paciente al tratamiento y en la dosis involucrada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

ANZANERA® se administra por vía oral. Emplee un vaso con agua (250 mL), humedezca la boca con aproximadamente 30 mL de agua para dispersar la tableta, una vez dispersada y tragada la tableta, ingiriera el resto de agua (220 ml).

Para hacer una correcta administración del medicamento, debe ajustarse la dosis de acuerdo al cálculo mg/día o mg/kg/día (según aplique), a la patología y conforme a los presentaciones autorizadas con los que cuenta ese medicamento (.10 mg sin ser fraccionada y 2 mg la cual puede fraccionarse hasta 0.5 mg). Para lactantes se recomienda utilizar las formulaciones adecuadas que permitan asegurar el ajuste de dosis, lo anterior para garantizar la seguridad y eficacia del medicamento.

La dosis óptima de ANZANERA® debe ser ajustada por el médico tratante de manera individual a cada paciente de acuerdo con el control de la patología y la tolerancia del paciente.

Tratamiento en trastornos de pánico:

La dosis inicial en el adulto es de 0.25 mg dos veces al día (0.5 mg/día). Después de 3 días puede incrementarse a 0.5 mg dos veces al día (1 mg/día). Deberán hacerse titulaciones subsiguientes a intervalos de 3 días hasta que se haya controlado el trastorno de pánico o hasta el límite por efectos adversos.

La dosis usual de mantenimiento es de 1 mg dos veces al día. En casos excepcionales puede prescribirse una dosis máxima de 2 mg dos veces al día (4 mg/día). Una vez que se ha alcanzado la dosis estable, los pacientes deben iniciar con una dosis única al día, preferentemente a la hora de dormir.

Se recomienda el tratamiento de mantenimiento por al menos 12-24 meses, y en algunos casos indefinidamente. Después de al menos 1 año de respuesta, debe descontinuarse la terapia de manera gradual, nunca de manera abrupta, disminuyendo cada toma diaria 0.125 mg dos veces al día (0.25 mg en total por día) cada tercer día hasta poder descontinuar el medicamento en su totalidad y el seguimiento estrecho del paciente.

Las tabletas de 0.1 mg pueden utilizarse para garantizar el ajuste óptimo de la posología, principalmente durante los periodos de titulación y descontinuación. Las tabletas de 2 mg facilitan la administración durante el tratamiento y de la dosis de mantenimiento.

Los pacientes reincidentes deberán comenzar nuevamente con la terapia.

Como anticonvulsivante:

Para evitar reacciones adversas al principio de la terapia, es esencial comenzar el tratamiento con clonazepam a dosis bajas y aumentar la dosis diaria progresivamente hasta que se alcance la dosis de mantenimiento adecuada para cada paciente.

En lactantes e infantes hasta 10 años (o 30 kg): Dosis inicial: 0.01 a 0.03 mg/kg/día, dividida en 2 a 3 tomas diarias. La dosis se podrá incrementar en no más de 0.25-0.5 mg cada tercer día hasta que se alcance ya sea una dosis diaria de mantenimiento de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal diario, hasta que las convulsiones estén controladas o que, tras el aumento, se excluyan los efectos indeseados. La dosis diaria máxima para niños es de 0.2 mg/kg de peso corporal y no deberá excederse.

Basados en dosis establecidas para niños hasta 10 años y adultos se puede hacer la siguiente recomendación para niños entre 10 y 16 años: La dosis inicial es de 1-1.5 mg/día administrados en 2-3 dosis divididas. La dosis puede aumentarse en 0.25-0.5 mg cada tercer día hasta que se alcance la dosis individual de mantenimiento (generalmente de 3-6 mg/día).

Adultos: La dosis inicial no debe exceder 1.5 mg al día dividido en tres dosis. La dosis puede incrementarse en 0.5 mg cada tercer día hasta que se controlen adecuadamente las convulsiones o bien los efectos secundarios impidan otro aumento. La dosis de mantenimiento deberá individualizarse para cada paciente dependiendo de la respuesta. Generalmente es suficiente una dosis de mantenimiento de 3-6 mg por día. La dosis terapéutica máxima para adultos es de 20 mg al día y no deberá excederse.

La dosis diaria deberá dividirse en 3 dosis iguales. Si las dosis divididas no son iguales, la dosis mayor deberá administrarse antes de retirarse a dormir. El nivel de dosis de mantenimiento se alcanza con mayor facilidad tras 1-3 semanas de tratamiento. Una vez que se ha alcanzado el nivel de dosis de mantenimiento, la cantidad diaria puede administrarse como una dosis única en la noche.

Para garantizar el ajuste óptimo de la posología, en lactantes e infantes pueden utilizarse las tabletas de 0.1 mg. En adultos, las tabletas de 2 mg facilitan la administración de las dosis bajas durante el inicio y la titulación del tratamiento, y de la dosis de mantenimiento.

Instrucciones especiales de administración:

Insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de clonazepam en pacientes con insuficiencia renal no han sido estudiadas, sin embargo, basado en consideraciones farmacocinéticas, no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes.

Insuficiencia hepática: Los pacientes con deterioro hepático severo no deben ser tratados con clonazepam. Los pacientes con deterioro hepático leve a moderado deben recibir la dosis más baja posible.

Geriátrica: Debe usarse la menor dosis posible en ancianos. Se debe tomar particular cuidado durante el aumento de dosis en pacientes ancianos.

Epilepsia: Clonazepam puede administrarse de manera concomitante con uno o varios agentes antiepilépticos, en cuyo caso deberá ajustarse la posología de cada fármaco para lograr el efecto óptimo.

Trastorno de pánico (pacientes pediátricos): La seguridad y eficacia de clonazepam para el tratamiento del trastorno de pánico en niños no han sido estudiadas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Las benzodiacepinas comúnmente producen somnolencia, ataxia, disartria y nistagmus. Si estos fármacos se toman solos, ocasionalmente ocurre arreflexia, apnea, coma, hipotensión y depresión respiratoria, pero son raramente serios. Si ocurre coma, usualmente éste dura pocas horas, pero el efecto puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes ancianos. Puede ocurrir aumento de la frecuencia de convulsiones en pacientes con concentraciones plasmáticas supra terapéuticas. Los efectos depresores respiratorios de las benzodiacepinas son más serios en pacientes con enfermedades respiratorias.

Las benzodiacepinas incrementan los efectos de otros depresores del SNC, incluyendo el alcohol.

El tratamiento consiste principalmente en monitorear los signos vitales del paciente e implementar medidas de soporte de acuerdo con el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático por efectos cardiorrespiratorios o efectos del SNC.

Para evitar una mayor absorción de ANZANERA®, se puede utilizar un tratamiento adecuado dentro de las dos primeras horas posteriores a la ingestión, por ejemplo, carbón activado. Es imprescindible asegurar vía área en los pacientes que presentan somnolencia, si se usa carbón activado.

En caso de ingestión mixta, se puede considerar el lavado gástrico, pero no como una medida de rutina. La inducción del vómito no está recomendada.

En caso de depresión severa del sistema nervioso central se debe considerar el uso de flumazenilo (antagonista del receptor de benzodiacepinas).

• El flumazenilo debe ser administrado únicamente bajo condiciones de monitoreo cercano del paciente. Tiene una vida media corta (alrededor de 1 hora), por lo que probablemente se necesite la administración de varias dosis.

• Se debe tener precaución especial cuando se usa flumazenilo en los caso de sobredosis con múltiples fármacos psicotrópicos, principalmente antidepresivos tricíclicos, ya que sus efectos tóxicos (arritmias cardiacas y/o convulsiones) pueden aumentar a medida que los efectos de las benzodiacepinas disminuyen. Por lo que el flumazenilo está contraindicado en paciente que muestren signos de sobredosis con antidepresivos tricíclicos.

• Advertencia: El flumazenilo no está indicado en pacientes con epilepsia que han sido tratados con benzodiacepinas. El antagonismo del efecto benzodiacepínico en dichos pacientes puede provocar convulsiones.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco con 250 tabletas de 0.1 mg con tapa dosificadora e instructivo anexo.

Caja con 30 o 100 tabletas de 2.0 mg en envase de burbuja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Para la presentación de caja con frasco y tapa dosificadora:

Consérvese a no más de 25 ºC.

Una vez colocada la tapa dosificadora, el producto se conserva durante 120 días, almacenado a no más de 25 ºC.

Contiene un desecante NO INGERIBLE, consérvese dentro del envase.

Consérvese el frasco bien tapado.

Consérvese con la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

Para la presentación de caja con envase de burbuja:

Consérvese a no más de 25 ºC.

Una vez que la tableta se fracciona el producto se conserva durante 10 días almacenado a no más de 25 ºC.

Consérvese con la caja bien cerrada.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Evite el uso simultáneo con otros medicamentos que aumenten el efecto sedante e hipnótico de clonazepam. No administre con alcohol u otros fármacos que depriman el sistema nervioso central. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia. Su venta requiere de receta médica, la cual se retendrá en farmacia. Su uso prolongado aún a dosis terapéuticas puede causar dependencia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx o

farmacovigilancia@carnot.com o

en la Ciudad de México al teléfono: 800 999 9898.

Hecho en México por:

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Nicolás San Juan 1046, Col. Del Valle

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