FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Irbesartán 150 mg, 150 mg, 300 mg, 300 mg
Besilato de amlodipino equivalente a amlodipino 5 mg, 10 mg, 5 mg, 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de hipertensión arterial esencial.

APROVASC® está indicado en pacientes adultos hipertensos cuya presión sanguínea no ha podido ser adecuadamente controlada con monoterapia de irbesartán o de amlodipino.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las propiedades farmacodinámicas de cada fármaco, irbesartán y amlodipino, proporcionan una adición de efectos antihipertensivos cuando se administran en combinación contra el efecto observado con ambos componentes por separado. Tanto el bloqueador del receptor de AT1, como el antagonista de los canales de calcio disminuyen la presión arterial reduciendo la resistencia periférica, pero el bloqueo del flujo de calcio y la reducción de la vasoconstricción por la angiotensina II son mecanismos complementarios.

Irbesartán:

Mecanismo de acción: El irbesartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1). La angiotensina II es un componente importante del sistema renina-angiotensina, participa en la fisiopatología de la hipertensión y en la homeostasis del sodio. Irbesartán no requiere de activación metabólica para su acción.

El irbesartán bloquea los efectos potentes de vasoconstricción y de secreción de aldosterona producidos por la angiotensina II mediante antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (subtipo AT1) localizados en las células del músculo liso vascular y en la corteza suprarrenal. Irbesartán no tiene actividad agonista en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (más de 8,500 veces) para el receptor AT1 que para el receptor AT2 (receptor que no ha demostrado asociación con la homeostasis cardiovascular).

El irbesartán no inhibe a las enzimas que participan en el sistema renina-angiotensina, es decir, la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ni afecta a otros receptores de hormonas o canales de iones que intervienen en la regulación cardiovascular de la tensión arterial y en la homeostasis del sodio. El bloqueo de los receptores AT1 causado por irbesartán interrumpe el circuito de retroalimentación dentro del sistema renina-angiotensina, lo que resulta en incrementos de los niveles plasmáticos de renina y angiotensina II. Después de la administración de irbesartán declinan las concentraciones de aldosterona en plasma; sin embargo, los niveles de potasio en suero no se afectan de manera significativa (incremento medio de < 0.1 mEq/L) con las dosis recomendadas. Irbesartán no tiene efectos notables sobre las concentraciones séricas de triglicéridos, colesterol o concentraciones de glucosa; no tiene tampoco efectos sobre el ácido úrico sérico ni sobre la excreción urinaria del ácido úrico.

Propiedades farmacocinéticas: El irbesartán es un agente activo que se administra por vía oral y no requiere biotransforrnación para su acción. Luego de la administración oral, irbesartán se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones pico en plasma se presentan de 1.5 a 2 horas después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de irbesartán administrado por la vía oral es de 60-80%. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de irbesartán.

El irbesartán se una a las proteínas del plasma en un 96% y tiene un enlace no significativo con los componentes celulares de la sangre. El volumen de distribución es de 53-93 UKg. En el plasma, el irbesartán sin cambios representa el 80-85% de la radiactividad circulante después, de la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con C14. lrbesartán se metaboliza en el hígado vía conjugación del glucurónido y oxidación. Su principal metabolito circulante es irbesartán glucurónido (aproximadamente 6%). lrbesartán experimenta oxidación, principalmente por la isoenzima CYP2C9 citocromo P450; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto insignificante. lrbesartán no es metabolizado por la mayoría de las isoenzimas que intervienen comúnmente en el metabolismo del fármaco, ni las induce o inhibe de manera sustancial, (esto es CYP1A 1, CYP1A2, CYP2A6, CYP286, CYP2D6 ó CYP2E1). lrbesartán no induce ni inhibe a la isoenzima CYP3A4.

El irbesartán y sus metabolitos se excretan tanto por vía biliar como por vía renal. Alrededor del 20% de la radiactividad administrada después de una dosis de irbesartán C14 por vía oral o intravenosa se recupera en la orina y el resto en las heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en la orina como irbesartán sin cambio.

La vida media de eliminación terminal (t ½) de irbesartán es de 11-15 horas. La eliminación total del organismo de irbesartán administrado por vía intravenosa es de 157-176 mUmin, de los cuales 3.0 a 3.5 mL/min son por eliminación renal. El irbesartán exhibe una farmacocinética lineal sobre los limites de la dosis terapéutica. Las concentraciones en estado estable en plasma se alcanzan dentro de los tres días del inicio del régimen de dosificación una vez al día. Se observó acumulación limitada (< 20%) en plasma al repetir la dosis diaria.

En individuos hipertensos se observaron concentraciones más altas de irbesartán en plasma (11-44%) en las mujeres que en los hombres; sin embargo, después de múltiples dosis, no se observaron diferencias en cuanto a acumulación o vida media de eliminación entre hombres y mujeres. No se han observado diferencias especificas de género respecto al efecto clínico.

En sujetos (hombres y mujeres) normotensos ancianos (65-80 años con funsión renal y hepática únicamente normal el UAC y las concentraciones pico en plasma (Cmax) de irbesartán fueron aproximadamente 20 a 50% mayores que las que se observaron en los sujetos más jóvenes (18 a 40 años). Sin considerar la edad, la vida media de eliminación es semejante.

No se han observado diferencias significativas relacionadas con la edad respecto al efecto clínico.

En sujetos normotensos negros y blancos, el AUC en plasma y la vida media de eliminación terminal (1 ½) de irbesartán son aproximadamente 20 a 25% mayores en los negros que en los blancos; las concentraciones pico en plasma (Cmax) de irbesartán fueron básicamente equivalentes.

En pacientes con deterioro renal (sin considerar el grado) y en pacientes en hemodiálisis la farmacocinética de irbesartán no se alteró significativamente. lrbesartán no es removido mediante hemodiálisis.

En los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis leve a moderada no se alteró significativamente la farmacocinética de irbesartán.

Propiedades farmacodinámicas: El efecto en la disminución de la tensión arterial por irbesartán se hace aparente después de la primera dosis y está presente de manera importante durante 1-2 semanas; el efecto máximo ocurre en 4-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo el efecto de irbesartán se mantuvo durante más de un año.

Una sola dosis al día hasta de 900 mg produjo descensos dosis-relacionados de la tensión arterial. La dosis de 150-300 mg una vez al día disminuyen la tensión arterial en posición supina o sedente, en valle (esto es 24 horas después de tomar la dosis), en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica/diastólica) cifras más altas que aquellas disminuciones observadas con placebo. Los efectos en valle son el 60-70% de las respuestas diastólicas y sistólicas pico correspondientes. Los efectos óptimos sobre la tensión arterial durante las 24 horas se obtienen con la administración de la dosis una vez al día.

La tensión arterial disminuye aproximadamente en el mismo grado tanto en la posición de pie como en la posición supina. Los efectos ortostáticos no son frecuentes, pero igual que con los inhibidores de ECA, se puede esperar que ocurran en pacientes que tienen depleción de sodio y/o depleción de volumen.

Los efectos de disminución de la tensión arterial de irbesartán y los efectos de los diuréticos del tipo de las tiazidas se suman. En los pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán solo, la adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) al irbesartán una vez al día resulta en una mayor reducción en valle de la tensión arterial en comparación con placebo de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La efectividad de irbesartán no es influenciada por la edad ni por el género. Tal como sucede con otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina, los pacientes de raza negra tienen una respuesta notablemente menor a la monoterapia con irbesartán. Cuando se administró irbesartán concomitantemente con hidroclorotiazida en dosis bajas (12.5 mg diarios), la respuesta antihipertensiva en los pacientes de raza negra es similar a la de los pacientes blancos.

Después de la descontinuación de irbesartán, la tensión arterial regresa en forma gradual hacia la línea nasal. No se ha observado hipertensión de rebote.

Amlodipino:

Mecanismo de acción: El amlodipino es un antagonista dihidropiridínico del calcio (antagonista de iones de calcio o bloqueador de los canales lentos) que inhibe la entrada de los iones de calcio y la afluencia transmembrana de estos iones tanto en el músculo liso cardiaco como en el músculo liso vascular. El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. No se ha determinado el mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia los síntomas de la angina; sin embargo, amlodipino reduce la carga isquémica total a través de las siguientes dos acciones:

1) El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, y de esta manera reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la cual funciona el corazón. Puesto que el ritmo cardiaco permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo miocárdico de energía y los requerimientos de oxígeno.

2) El mecanismo de acción de amlodipino probablemente involucra también dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en zonas de isquemia como normales. Esta dilatación incrementa el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina variante o de Prinzmetal).

En pacientes con hipertensión, la administración de una dosis diaria produce reducciones significativas de la presión arterial, tanto en posición de pie como supina durante un periodo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es característica de la administración de amlodipino.

En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día, incrementa el tiempo total de ejercicio, el tiempo para la aparición de la angina y el tiempo en el que se presenta una depresión de 1 mm en el segmento ST. Además, disminuye tanto la frecuencia de los ataques de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina.

El amlodipino no ha sido asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos del plasma, y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes y gota.

Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, con niveles sanguíneos máximos entre 6 a 12 horas posteriores a la administración de la dosis. Se ha estimado que la biodisponibilidad absoluta es de 64 a 90%. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 L/kg. Estudios in vitro han demostrado aproximadamente 97.5% de amlodipino circulante asociado a proteínas plasmáticas. La absorción de amlodipino no se afecta por el consumo de alimentos.

La vida media de eliminación terminal plasmática es alrededor de 35 a 50 horas en consistencia con la dosificación una vez al día. El amlodipino se metaboliza ampliamente por el hígado con formación de metabolitos inactivos, 10% del compuesto original y 60% como metabolitos excretados en la orina.

Uso en ancianos: El tiempo para obtener las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar entre pacientes ancianos y jóvenes. La eliminación de amlodipino tiende a disminuir dando como resultado elevaciones en el ABC y en la vida media de eliminación en pacientes ancianos.

Los incrementos en el ABC y en la vía media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ocurrieron conforme a lo esperado en este grupo de edad.

Pacientes pediátricos: Se ha realizado un estudio farmacocinético en 74 niños hipertensos de entre 12 meses a 17 años de edad (con 34 pacientes de 6 a 12 años de edad y 28 pacientes de 13 a 17 años de edad) recibiendo dosis de amlodipino entre 1.25 y 20 mg administrados una vez al día o dos veces al día.

En los niños de 6 a 12 años de edad y en los adolescentes de 13-17 años, la depuración oral típica (CL/F) fue de 22.5 y 27.4 L/h, respectivamente, en el género masculino, y 16.4 y 21.3 L/h, respectivamente, en el género femenino. Se observó una gran variabilidad en la exposición entre las personas. Los datos reportados en niños de menos de 6 años son limitados.

Pacientes con insuficiencia hepática: Ver PRECAUCIONES GENERALES.

Combinación irbesartán/amlodipino: La administración concurrente de irbesartán y amlodipino, ya sea en una tableta de combinación de dosis fijas o la combinación de dosis libre, no tiene influencia en la biodisponibilidad de los componentes individuales.

Las tres combinaciones de dosis fija de irbesartán y amlodipino (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) son bioequivalentes a las combinaciones de dosis libre (150 mg/10 mg, 300 mg/5 mg y 300 mg/10 mg) tanto en términos de velocidad como de grado de absorción.

Cuando se administra por separado o concomitantemente en los niveles de dosis de 300 mg y 10 mg, el tiempo hasta las concentraciones pico promedio en plasma de irbesartán y amlodipino permanece inalterado, es decir, 0.75-1 hora y 5 horas, respectivamente, después de la administración. Del mismo modo, Cmáx y ABC están en el mismo rango dando como resultado una biodisponibilidad relativa de 95% para irbesartán y 98% para amlodipino cuando se administran en conjunto.

Los valores promedio de vida media para irbesartán y amlodipino, administrados solos o en combinación, son similares: 17.6 horas contra 17.7 para irbesartán y 58.5 horas contra 52.1 horas para amlodipino. La eliminación de irbesartán y amlodipino es inalterada cuando los fármacos se administran solos o concomitantemente.

La farmacocinética de ambos fármacos parece ser lineal en el rango de dosis administradas en conjunto (es decir, entre 150 mg y 300 mg para irbesartán y entre 5 mg y 10 mg para amlodipino).

Pacientes pediátricos: No hay información disponible para la combinación de dosis fija.

Eficacia clínica/estudios clínicos.

Las evidencias clínicas de la eficacia de la combinación de dosis fija de irbesartán y amlodipino deriva de dos estudios: I-ADD e I-COMBINE. Ambos fueron multicéntricos, prospectivos, aleatorizados, abiertos, de grupos paralelos, con evaluación enmascarada de los criterios de valoración. Los estudios se realizaron en pacientes con hipertensión esencial establecida, no controlados [presión arterial sistólica (PAS) media ≥ 145 mm Hg] después de por lo menos 4 semanas de tratamiento con irbesartán 150 mg (I-ADD) o amlodipino 5 mg (I-COMBINE).

Ambos estudios consistieron en tres periodos de tratamiento, A, B y C. Durante el periodo A todos los pacientes recibieron amlodipino 5 mg o irbesartán 150 mg, una vez por día por 7 a 10 días. Al final del periodo A, si la PAS media de un paciente era < 135 mm Hg el paciente era retirado del estudio respectivo.

En el estudio I-ADD, los pacientes (n = 325) fueron aleatorizados después del periodo A para recibir irbesartán 150 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/5 mg una vez por día durante 5 semanas (periodo B). En la semana 5, las dosis se aumentaron (titulación forzada) a irbesartán 300 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán amlodipino de 300 mg/5 mg una vez por día, y se continuó por 5 semanas.

En el estudio I-COMBINE, los pacientes (n = 290) fueron aleatorizados después del periodo A para recibir amlodipino 5 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino de 150 mg/5 mg una vez por día durante 5 semanas (periodo B). En la semana 5, las dosis se aumentaron (titulación forzada) a amlodipino 10 mg o la combinación de dosis fija de irbesartán amlodipino de 150 mg/10 mg una vez por día y se continuó por 5 semanas (periodo C).

En el estudio I-ADD, el criterio de valoración primario fue el cambio en la PAS medida en el domicilio en la semana 10. En el estudio I-COMBINE, el criterio de valoración primario fue el cambio en la PAS medida en el domicilio en la semana 5. Los criterios de valoración secundarios fueron la presión diastólica (PAD) medida en el domicilio y las mediciones de la presión arterial realizadas en el consultorio (MPAC), así como el porcentaje de pacientes controlados (media de PAS medida en el domicilio < 135 mm Hg) y de pacientes con respuesta (media de PAS medida en el domicilio < 135 mm Hg y media de PAD medida en el domicilio < 85 mm Hg) en la semana 10 para ambos estudios.

Los resultados de ambos estudios demostraron una eficacia significativamente mayor de la combinación de dosis fija con respecto a amlodipino o el irbesartán solos (véase las Tablas 1 y 2).

Tabla 1. I-ADD -Medias de cambios ajustadas en los valores de presión arterial desde la evaluación basal (mm Hg)

* Criterio de valoración primario.

n = número de pacientes evaluables en el grupo de la combinación de dosis fija/número de pacientes en el grupo de monoterapia.

Tabla 2. I-COMBINE – Medias de cambios ajustadas en los valores de presión arterial

desde la evaluación basal (mm Hg) – Población ITT

* Criterio de valoración primario.

n = número de pacientes evaluables en el grupo de la combinación de dosis fija/número de pacientes en el grupo de monoterapia.

CONTRAINDICACIONES:

Debido a la presencia tanto de irbesartán, como de amlodipino, APROVASC® está contraindicado en:

– Hipersensibilidad tanto a las sustancias activas o a cualquier componente de la formulación.

– Hipersensibilidad a las dihidropiridinas.

– Choque cardiogénico, estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (excluyendo angina de Prinzmetal).

– Embarazo y lactancia (ver ADVERTENCIAS Y RESTRICCIONES DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA).

No coadministrar APROVASC® con medicamentos que contengan aliskiren en pacientes con diabetes o con insuficiencia renal moderada a severa (Índice de filtración glomerular [IFG]) < 60 mL/min/1.73 m2).

No coadministrar APROVASC® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) en pacientes con nefropatía diabética.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. APROVASC® está contraindicado durante el embarazo. APROVASC® no debe administrarse en mujeres con riesgo potencial de embarazo a menos que se estén usando medidas anticonceptivas efectivas. Si el embarazo se presenta durante el tratamiento con APROVASC®, éste deberá suspenderse tan pronto como sea posible (ver CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS).

Lactancia: APROVASC® está contraindicado en la lactancia (ver CONTRAINDICACIONES).

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: No obstante que no se tiene experiencia con irbesartán en mujeres embarazadas, se ha reportado que la exposición del producto de la gestación a los inhibidores de la ECA administrados a mujeres embarazadas, durante el segundo y tercer trimestres, causa lesiones y muerte del feto. Por lo tanto, al igual que cualquier otro fármaco que actúa directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, APROVASC® no debe administrarse durante el embarazo. Cuando el embarazo se detecta durante el tratamiento, APROVASC® debe suspenderse tan pronto como sea posible.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Eventos adversos: Debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones variables amplias, el grado de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede ser directamente comparado a estudios clínicos con otros medicamentos, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.

La seguridad de irbesartán se ha evaluado en estudios clínicos con 5,000 sujetos aproximadamente, incluidos 1,300 pacientes hipertensos tratados durante 6 meses y más de 400 pacientes tratados durante un año o más. Por lo general, los eventos adversos en los pacientes que recibieron irbesartán fueron leves y transitorios y no tuvieron relación con la dosis. La incidencia de eventos adversos no estuvo relacionada con la edad, el género o la raza.

En los estudios clínicos controlados con placebo, que incluyeron 1,965 pacientes tratados con irbesartán (duración usual del tratamiento de 1 a 3 meses), la discontinuación del tratamiento a causa de algún evento adverso clínico o de laboratorio, fue de 3.3 por ciento para los pacientes tratados con irbesartán y de 4.5 por ciento para los pacientes tratados con placebo (p = 0.029).

Los eventos adversos que han sido reportados en estudios clínicos o postcomercialización con irbesartán están catalogados debajo de acuerdo al sistema orgánico y a la frecuencia (Véase la tabla 3).

Se utilizó la siguiente definición de frecuencias de aparición de eventos adversos:

Muy común: (≥ 1/10); común; (≥ 1/100 a 1/10); poco común: (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro: (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro: (< 1/10,000), Desconocido: sin datos disponibles sobre su incidencia.

Se desconocen las frecuencias de reacciones adversas a partir de la experiencia post-comercialización, debido a que estas reacciones se informan de manera voluntaria para una población de tamaño incierto.

Tabla 3. Eventos adversos reportados en estudios clínicos con irbesartán o en reportes post-comercialización

a Incluye todos los eventos adversos, probablemente o posiblemente relacianados, o de relación indefinida con la terapia, cualquiera que sea su incidencia en los pacientes tratados con placebo.

b Incluyen todos los eventos adversos, probablemente o posiblemente relacionados, o de relación indefinida con la terapia, ocurriendo con una frecuencia de 0.5% a < 1% y en una incidencia similar o ligeramente mayor en los pacientes tratados con irbesarlán en comparación con los pacientes tratados con placebo (ninguna de ellas significativamente diferente en términos estadísticos entre los 2 grupos de tratamiento).

Para amlodipino: Los eventos adversos que han sido reportados en estudios clínicos con amlodipino están catalogados abajo de acuerdo al sistema orgánico y a la frecuencia (vease la tabla 4).

Se utilizó la siguiente definición de frecuencias de aparición de eventos adversos:

Muy común: (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común: (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro: (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro: (< 1/10,000), Desconocido: sin datos disponibles sobre su incidencia.

Tabla 4. Eventos adversos informados en estudios clínicos con amlodipino

En los estudios clínicos que compararon la combinación de dosis fija de irbesartán/amlodipino con la monoterapia con irbesartán o amlodipino, los tipos e incidencias de eventos adversos emrgencia del tratamiento (EAST) posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio fueron similares a los observados en los primeros estudios clínicos sobre monoterapia y en los informes post-comercialización. El evento adverso informdo con mayor frecuencia fue el edema periférico, asociado principalmente con amlodipino (véase la tabla 5).

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencias de CIOMS, cuando corresponda:

Muy común ≥ 10%; Común ≥ 1% y < 10%; Poco común ≥ 0,1 y < 1%; Raro ≥ 0.01 y < 0,1%; Muy raro < 0,01%, Desconocido (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Tabla 5. Eventos adversos emergentes del tratamiento calificados como posiblemente relacionados con el tratamiento del estudio en los estudios clínicos

con irbesartán/amlodipino (I-ADD, I-COMBINE e I-COMBO)

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Irbesartán: No se observó evidencia de carcinogenicidad cuando se administró irbesartán en dosis hasta de 500/1,000 mg/kg/día en ratas (machos/hembras, respectivamente) y 1,000 mg/kg/día a ratones durante dos años. Estas dosis produjeron una exposición sistémica 4-25 veces (ratas) y 4-6 veces (ratones) mayor que la exposición en humanos que recibieron 300 mg diarios.

Irbesartán no fue mutagénico en una batería de pruebas in vitro (prueba microbiana de Ames, prueba de reparación de DNA en hepatocito de rata, ensayo de mutación de gen prematuro en célula de mamífero V79). Irbesartán fue negativo en varias pruebas para inducción de aberraciones cromosómicas (ensayo de linfocito humano, in vitro; estudio de micronúcleo de ratón, in vivo).

La fertilidad y el funcionamiento de la reproducción no fueron afectadas en estudios de ratas machos y hembras, aun con dosis que causan alguna toxicidad en los padres (hasta 650 mg/kg/día). No se observaron efectos significativos en la cantidad de cuerpos lúteos, de implantes o de fetos vivos. Irbesartán no afectó la sobrevida, el desarrollo ni la reproducción de la descendencia.

A dosis de 50 mg/kg/día y mayores se observaron efectos transitorios (incremento de la cavitación de la pelvis renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en los fetos de ratas, los cuales se resolvieron después del nacimiento. En conejos se observó mortalidad materna, aborto y resorción fetal temprana, con dosis de 30 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos de otro tipo en la rata ni en el conejo.

Amlodipino:

Carcinogénesis: Ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta por dos años, a concentraciones calculadas para proveer niveles de dosificación diaria de 0.5, 1.25 y 2.5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (para ratones, similar a, y para ratas lo doble* la máxima dosis clínica recomendada de 10 mg en una base de mg/m2) fue cercana a la dosis máxima tolerada para ratones pero no para ratas.

Mutagénesis: Estudios de mutagenicidad no revelaron ningún efecto relacionado a amlodipino a nivel de genes o cromosomas.

Infertilidad: No hubo ningún efecto en la fertilidad en ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) a dosis hasta de 10 mg/kg/día (8 veces* la máxima dosis humana recomendada de 10 mg en una base de mg/m2).

* Basado en un paciente de 50 kg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Para la combinación irbesartán y amlodipino: Basándose en un estudio farmacocinético donde se administraron irbesartán y amlodipino solos o en combinación, no existe ninguna interacción farmacocinética entre el irbesartán y amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con APROVASC® y otros fármacos.

lrbesartán: Con base en la información in vitro, no es de esperarse que ocurran interacciones con fármacos cuyo metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo CYP1A 1, CYP1A2, CYP2A6, CYP286, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP3A4.

lrbesartán es metabolizado principalmente por CYP2C9; sin embargo, durante los estudios clínicos de interacciones no se observaron interacciones significativas cuando se adminístró irbesartán en forma concomitante con warfarina (un medicamento metabolizado por CYP2C9).

La farmacocinética de irbesartán no se afecta por la administración concomitante de nifedipino o de hidroclorotiazida lrbesartán no afecta la farmacocinética de la simvastatina (metabolizada por CYP3A4) o digoxina (sustrato de la P-glicoproteina transportadora de flujo).

La combinación de APROVASC® con medicamentos que contengan aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal moderada a severa (Índice de filtración glomerular (IFG) < 60 mL/min/1.73 m2) y no se recomienda en otros pacientes.

lnhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs): El uso de APROVASC® en combinación con los IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatia diabética y no está recomendado en otros pacientes.

Con base en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema de renina-angiotensina el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan incrementar potasemia con irbesartán puede causar incremtno del potasio sérico, a veces graves, y requiere de una estrecha vigilancia del potasio sérico.

En pacientes de edad avanzada con depleción de volumen (incluidos los que están en terapia con diuréticos), o con función renal comprometida, la coadministración de AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, incluyendo irbesartán, puede producir un deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Se debe monitorear la función renal periódicamente en los pacientes que reciben periódicamente tratamiento con irbesartán y AINEs. El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II. incluyendo irbesartán, puede ser atenuado por lo AINEs incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.

Amlodipino: Amlodipino ha sido administrado con seguridad concomitante con diuréticos tiazídicos. bloqueadores beta, bloqueadores alfa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada. trinitrato de glicerilo sublingual. antiinflamatorios no esteroideos e hipoglucemiantes orales.

Datos obtenidos de estudios in vitro con plasma humano, demuestran que amplodipino no tiene efecto sobre la unión a las proteínas con los medicamentos estudiados (digoxina, fenitoina warfarina o indometacina).

• Cimetidina: La co-administración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.

• Jugo de toronja: La administración simultánea de 240 mL de jugo de toronja con una dosis única oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.

• Aluminio/magnesio (antiácido): La administración simultánea de un antiácido con aluminio/magnesio con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.

• Sildenafil: Cuando amlodipino y sildenafil fueron usados con combinación, cada agente independientemente ejerció su propio efecto reductivo de la presión sanguínea.

• Atorvastatina: La administración simultánea de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina resultó sin ningún cambio significativo en el estado estable de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina.

• Digoxina: La administración simultánea de amlodipino con digoxina no modificó las concentraciones séricas de digoxina o su depuración renal en voluntarios sanos.

• Warfarina: La administración simultánea de amlodipino no modificó significativamente el efecto de warfarina sobre el tiempo de protrombina.

• Ciclosporina: Estudios·de farmacocinética con ciclosporina, han demostrado que amlodipino no modifica significativamente la farmacocinética de ésta.

• Litio: Los incrementos en las concentraciones séricas de litio y toxicidad de litio se han reportado con el uso concomitante de irbesartán. Monitorear niveles en pacientes que reciben irbesartán y litio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se presentaron cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio en estudios clínicos controlados con irbesartán en pacientes hipertensos. No se requiere un control especial de los parámetros de laboratorios en pacientes con hipertensión esencial que reciben tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) : El bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona con la combinación de APROVASC® con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) o con aliskiren no se recomienda debido a que existe un incremento en el riesgo de hipotensión, hipercaliemia y cambios en la función renal en comparación con la monoterapia. El uso de APROVASC® en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o con insuficiencia renal (Índice de filtración glomerular [IFG] < 60 mL/min/1.73 m2).

El uso de APROVASC® en combinación con IECAs está contraindicado en pacientes con nefropatia diabética.

El uso de APROVASC® en pacientes con psoriasis o con historia de psoriasis debe ponderarse cuidadosamente ya que puede exacerbar la psoriasis.

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona se pueden esperar cambios en la función renal de los individuos susceptibles. En los pacientes cuya función renal depende de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal de uno o de ambos riñones o pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva severa), el tratamiento con otros fármacos que afecten este sistema se ha asociado con oliguria y/o elevación progresiva de azoados y raramente con insuficiencia renal aguda y/o muerte. No se puede excluir la posibilidad de que ocurra un efecto similar con el uso de un antagonista de los receptores de angiotensina II, incluyendo irbesartán.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: En pacientes de edad avanzada, con depleción de volumen (incluidos los que están en terapia con diuréticos), o con función renal comprometida, la coadministración de AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puede producir un deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda. Estos efectos suelen ser reversibles. Se debe monitorear la función renal periódicamente en los pacientes que reciben periódicamente tratamiento con irbesartán y AINEs. El efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II, puede ser atenuado por los AINEs incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2. En los pacientes que recibieron irbesartán en los estudios clínicos no se observaron diferencias generales en cuanto a la eficacia y la seguridad en los pacientes de mayor edad (6 años o mayores) ni en los pacientes más jóvenes.

Hipotensión: pacientes con depleción de volumen: Irbesartán raramente se ha asociado con hipotensión en los pacientes hipertensos que no tienen otro padecimiento concomitante. Es posible que ocurra hipotensión sintomática, tal como sucede con los inhibidores de la ECA, en los pacientes con depleción de sodio/volumen y en aquellos bajo tratamiento intensivo con diuréticos y/o con restricción de sal o en hemodiálisis. La depleción de volumen y/o sodio debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con APROVASC® o considerar el inicio del tratamiento con la dosis más baja posible.

Pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio de largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca clase NYHA III y IV de etiología no isquémica, el uso de amlodipino se asoció con un aumento en los reportes de edema pulmonar a pesar de que no hubo ninguna diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca cuando se comparó con el placebo (ver FARMACODINAMIA).

Daño hepático: Como sucede con otros antagonistas de calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con función hepática alterada y no se han establecido recomendaciones de dosis en ellos. Por lo tanto, debe administrarse APROVASC® con precaución en estos pacientes.

Crisis hipertensivas: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de APROVASC® en el tratamiento de crisis hipertensivas.

Litio: El uso concomitante de los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y los bloqueadores de los canales de Calcio puede reducir la depuración renal de Litio y el aumento de los niveles en suero que pueden llegar a niveles tóxicos. Monitorear los niveles de litio en pacientes que están recibiendo APROVASC®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis usual, inicial y de mantenimiento de APROVASC® es de una tableta una vez al día. Se puede administrar con o sin los alimentos.

APROVASC® debe administrarse en pacientes cuya presión arterial no esté controlada en forma adecuada en la monoterapia con irbesartán o amlodipino o para la continuación del tratamiento para pacientes que reciben irbesartán y amlodipino como tabletas separadas. La dosis debe individualizarse basándose en la respuesta a la terapia con componentes individuales y la respuesta antihipertensiva requerida. La dosis máxima recomendada de APROVASC® es 300 mg/10 mg al día.

El tratamiento se debe ajustar de acuerdo con la respuesta de la tensión arterial.

Pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de APROVASC® no ha sido establecida.

Ancianos y pacientes con deterioro renal: Por lo general no es necesario reducir la dosificación en los ancianos ni en los pacientes con deterioro de la función renal (independientemente del grado).

Pacientes con deterioro de la función hepática: Debido a la presencia de amlodipino, APROVASC® debe ser administrado con precaución (ver PRECAUCIONES GENERALES).

Para administración oral.

APROVASC® se puede administrar con alimentos o en ayunas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia con adultos expuestos a dosis hasta de 900 mg/día de irbesartán por 8 semanas no reveló toxicidad. No se dispone de información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con irbesartán. La información disponible de la sobredosis de amlodipino sugiere que pudiera resultar en una vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. La marcada y probablemente prolongada hipotensión sistémica y el choque con pronóstico fatal han sido reportados. Se debe hacer un monitoreo estrecho del paciente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Las medidas sugeridas incluyen lavado gástrico. La administración de carbón activado a individuos sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino 10 mg ha demostrado una disminución significativa de la absorción de amlodipino.

Como amlodipino está altamente unido a proteínas e irbesartán no se remueve del organismo con la hemodiálisis, la hemodiálisis no parece brindar ningún beneficio.

Si la sobredosis masiva se presenta, inicie monitoreo cardiorrespiratorio activo. La medición frecuente de la presión arterial es esencial. La hipotensión clínicamente significativa debido a sobredosis de amlodipino necesita un soporte cardiovascular activo incluyendo elevación de extremidades y vigilancia del volumen circulante y el gasto urinario. Un vasoconstrictor puede ayudar a restaurar el tono vascular y la presión sanguínea cuando no exista contraindicación para su uso.

El gluconato de calcio intravenoso podría ser de beneficio para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con 14 ó 28 tabletas en envase de burbuja.

150 mg de irbesartán y 5 mg de amlodipino.

150 mg de irbesartán y 10 mg de amlodipino.

300 mg de irbesartán y 5 mg de amlodipino.

300 mg de irbesartán y 10 mg de amlodipino.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 180M2011, SSA IV

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