FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Darbepoetina alfa 10 μg, 40 μg, 80 μg
Vehículo cs 0.4 mL

Darbepoetina alfa 20 μg, 50 μg, 100 μg
Vehículo cs 0.5 mL

Darbepoetina alfa 30 μg, 60 μg, 150 μg
Vehículo cs 0.3 mL

Darbepoetina alfa 300 μg
Vehículo cs 0.6 mL

Darbepoetina alfa 500 μg
Vehículo cs 1.0 mL

Darbepoetina alfa de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

ARANESP® está indicado para:

• Tratamiento de anemia sintomática asociada con enfermedad renal crónica (ERC) en adultos y en pacientes pediátricos.

• Tratamiento de anemia sintomática en pacientes adultos con cáncer con neoplasias no mieloides que reciben quimioterapia.

ARANESP® es reconocido como medicamento biotecnológico innovador (M.B.); cuya eficacia ha sido comprobada para las indicaciones terapéuticas antes descritas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Grupo farmacoterapéutico: Preparaciones anti-anémicas, otras preparaciones anti-anémicas. Código ATC: B03XA02.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La eritropoyetina humana es una hormona glucoproteica endógena que es el principal regulador de la eritropoyesis por medio de su interacción específica con el receptor de eritropoyetina, presente en las células progenitoras eritroides en la médula ósea. La producción de eritropoyetina tiene lugar y se regula principalmente en el riñón, en respuesta a cambios en la oxigenación tisular. La producción de eritropoyetina endógena se deteriora en pacientes con enfermedad renal crónica y la causa principal de su anemia se debe a la deficiencia de eritropoyetina. En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, la etiología de la anemia es multifactorial. En estos pacientes, tanto la deficiencia de eritropoyetina como la reducida respuesta de las células progenitoras eritroides a la eritropoyetina endógena, contribuyen significativamente a su anemia.

Efectos farmacodinámicos: La darbepoetina alfa estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endógena. La darbepoetina alfa tiene cinco cadenas de carbohidratos N-ligados mientras que la hormona endógena y las eritropoyetinas humanas recombinantes tienen tres. Los residuos adicionales de azúcares son indistinguibles molecularmente de los de la hormona endógena. Debido a su aumentado contenido de carbohidratos, la darbepoetina alfa tiene una vida media terminal superior a las eritropoyetinas humanas recombinantes y, en consecuencia, una mayor actividad in vivo. A pesar de estos cambios moleculares, la darbepoetina alfa mantiene una gran especificidad por el receptor de la eritropoyetina.

Eficacia clínica y seguridad:

Pacientes con enfermedad renal crónica: En dos estudios clínicos, los pacientes con ERC experimentaron un mayor riesgo de muerte y eventos cardiovasculares graves cuando agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) se administraron para conseguir niveles de hemoglobina mayores en comparación con niveles menores 13.5 g/dL (8.4 mmol/L) vs. 11.3 g/dL (7.1 mmol/L); 14 g/dL (8.7 mmol/L) vs. 10 g/dL (6.2 mmol/L).

En un estudio de corrección aleatorizado, doble ciego (n = 358) que comparó los esquemas de dosificación una vez cada dos semanas y una vez al mes en pacientes con ERC no sometidos a diálisis, las dosis de darbepoetina alfa una vez al mes no fue inferior a la dosificación una vez cada dos semanas para la corrección de la anemia. La mediana del tiempo (cuartil 1, cuartil 3) para lograr la corrección de la hemoglobina (incrementó ≥ 10.0 g/dL y ≥ 1.0 g/dL desde la basal) fue de 5 semanas tanto para la dosificación una vez cada dos semanas (3, 7 semanas) como para la dosificación una vez al mes (3, 9 semanas). Durante el periodo de evaluación (semanas 29 a 33), la media (95% IC) de la dosis equivalente semanal fue 0.20 (0.17, 0.24) mcg/kg en el brazo de una vez cada dos semanas y 0.27 (0.23, 0.32) mcg/kg en el brazo de una vez al mes.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (TREAT) de 4,038 pacientes con ERC no sometidos a diálisis con diabetes tipo 2 y niveles de hemoglobina ≤ 11 g/dL, los pacientes recibieron tratamiento ya sea con darbepoetina alfa para alcanzar los niveles objetivo de hemoglobina de 13 g/dL o placebo (con darbepoetina alfa de rescate a niveles de hemoglobina inferiores a 9 g/dL). El estudio no consiguió el objetivo principal de demostrar una reducción en el riesgo de mortalidad por cualquier causa, o la morbilidad cardiovascular (darbepoetina alfa vs. placebo; HR (Hazard ratio) 1.05, 95%, IC [0.94, 1.17]), o la mortalidad por todas las causas o la enfermedad renal en etapa terminal (ERET) (darbepoetina alfa vs. placebo, cociente de riesgo [HR por sus siglas en inglés] 1.06, 95% IC [0.95, 1.19]). El análisis de los componentes individuales de los criterios de valoración compuestos mostró lo siguiente HR (95% IC): muerte 1.05 (0.92, 1.21), insuficiencia cardiaca congestiva (ICG) 0.89 (0.74, 1.08), infarto de miocardio (IM) 0.96 (0.75, 1.23), evento cerebrovascular 1.92 (1.38, 2.68), hospitalización por isquemia miocárdica 0.84 (0.55, 1.27), ERET 1.02 (0.87, 1.18).

Se han realizado análisis agrupados post-hoc de estudios clínicos de AEE en pacientes con enfermedad renal crónica (en diálisis, no en diálisis, en pacientes diabéticos y no diabéticos). Se observó una tendencia al incremento en las estimaciones del riesgo de mortalidad por todas las causas, eventos cardiovasculares y cerebrovasculares asociados con dosis altas acumuladas de AEE independientemente del estado de la diabetes o la diálisis (ver Precauciones generales, Dosis y vía de administración).

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 3, en 2,549 pacientes adultos con anemia que recibieron quimioterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado (NSCLC, por sus siglas en inglés), se asignaron al azar 2:1 a darbepoetina alfa o placebo y se trataron hasta una Hb máxima de 12 g/dL. Los resultados mostraron una no inferioridad de darbepoetina alfa frente a placebo para el criterio de evaluación primario de supervivencia global. La media de supervivencia para darbepoetina alfa vs. placebo fue de 9.46 y 9.26 meses, respectivamente (índice de riesgo estratificado 0.92; intervalo de confianza IC 95%: 0.83-1.01), y el criterio de valoración secundario de supervivencia libre de progresión fue de 4.80 y 4.34 meses, respectivamente (índice de riesgo estratificado 0.95; IC 95%: 0.87 - 1.04), descartando el aumento de riesgo predefinido del 15%.

EPO-ANE-3010, un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, fue conducido en 2,098 mujeres anémicas con cáncer de mama metastásico, que recibieron quimioterapia de primera o segunda línea. Éste fue un estudio de no inferioridad diseñado para descartar 15% de incremento en el riesgo en la progresión del tumor o muerte comparando eritropoyetina alfa más el tratamiento estándar (SOC) y tratamiento estándar sólo. Para el momento del análisis final, la media para la sobrevida libre de progresión (SLP), de acuerdo con la valoración del investigador de la progresión de la enfermedad, fue 7.4 meses en cada brazo [HR 1.09, 95% IC: 0.99, 1.20], indicando que no se logró el objetivo del estudio. Significativamente menos pacientes recibieron transfusiones de células rojas (RBC) en el brazo de eritropoyetina alfa más tratamiento estándar (5.8% vs. 11.4%); sin embargo, significativamente más pacientes tuvieron eventos vasculares trombóticos en el brazo de eritropoyetina alfa más tratamiento estándar (2.8% vs. 1.4%). En el análisis final, 1,653 muertes fueron reportadas. La media de la sobrevida global en el grupo de eritropoyetina alfa más tratamiento estándar fue 17.8 meses comparada con 18.0 meses en el grupo de tratamiento estándar sólo (HR 1.07, 95% IC: 0.97, 1.18). La media en el tiempo de progresión (TDP) basada en la progresión de la enfermedad (PE) determinada por el investigador fue de 7.5 meses en el grupo de eritropoyetina alfa más tratamiento estándar y 7.5 meses en el grupo de tratamiento estándar (HR 1.099, 95% IC: 0.998, 1.210). La media en el tiempo de progresión basada en la progresión de la enfermedad fue de 8.0 meses en el grupo de eritropoyetina alfa más tratamiento estándar y 8.3 meses en el grupo de tratamiento estándar sólo (HR 1.033, 95% IC: 0.924, 1.156).

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 314 pacientes con cáncer de pulmón tratados con quimioterapia con platino, hubo una reducción significativa en los requerimientos de transfusión (p < 0.001).

Los estudios clínicos han demostrado que darbepoetina alfa tiene una eficacia similar al administrarse como inyección única una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas, o una vez a la semana sin ningún incremento en los requerimientos de la dosis total.

Se evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento con ARANESP® una vez cada tres semanas, en la reducción de los requerimientos de transfusiones sanguíneas en pacientes tratados con quimioterapia en un estudio aleatorizado, doble ciego, multinacional. Este estudio se realizó en 705 pacientes anémicos con neoplasias no mieloides que recibían múltiples ciclos de quimioterapia. Los pacientes fueron seleccionados al azar para recibir 500 mcg de ARANESP® una vez cada tres semanas o 2.25 mcg/kg una vez a la semana. En ambos grupos, se redujo la dosis en un 40% con respecto a la dosis previa (ej., primera reducción de dosis a 300 mcg en el grupo tratado una vez cada tres semanas y 1.35 mcg/kg en el grupo tratado una vez a la semana) si la hemoglobina aumentó en más de 1 g/dL en un periodo de 14 días. En el grupo de una vez cada tres semanas, 72% de los pacientes requirieron reducciones de la dosis. En el grupo tratado una vez a la semana, 75% de los pacientes requirieron reducciones de dosis. Este estudio demuestra que la administración de 500 mcg una vez cada tres semanas es comparable a la administración semanal respecto a la incidencia de sujetos que recibieron al menos una transfusión sanguínea desde la semana 5 hasta la fase final del tratamiento.

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 344 pacientes anémicos con neoplasias linfoproliferativas tratados con quimioterapia, se produjo una reducción significativa en los requerimientos de transfusión y una mejoría en la respuesta de hemoglobina (p < 0.001). También se observó mejoría en la fatiga medida a través de la escala Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (Evaluación funcional de terapia contra el cáncer-fatiga, FACT-fatigue, por sus siglas en inglés).

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que principalmente estimula la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden estar expresados en la superficie de diversos tipos de células tumorales.

Se ha estudiado la supervivencia y la progresión de tumores en cinco grandes estudios controlados que incluyeron a 2,833 pacientes, de los cuales cuatro fueron estudios doble ciego, controlados con placebo y uno fue un estudio abierto. Dos de los estudios reclutaron pacientes que estaban siendo tratados con quimioterapia. La concentración de hemoglobina deseada en dos estudios fue > 13 g/dL; en los tres estudios restantes, fue 12 a 14 g/dL. En el estudio abierto no hubo diferencia en la supervivencia global entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y los controles. En los cuatro estudios controlados con placebo, las tasas de riesgo para la supervivencia global estuvieron dentro del intervalo de 1.25 y 2.47 a favor de los controles. Estos estudios han mostrado un exceso de mortalidad estadísticamente significativo inexplicable y consistente en pacientes con anemia asociada con varios cánceres comunes, que recibieron eritropoyetina humana recombinante comparada con los controles. Las diferencias observadas en la incidencia de trombosis y complicaciones relacionadas, entre los pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los que formaban parte del grupo control, no permiten explicar los resultados de supervivencia global observados en los estudios.

También se ha realizado un análisis de los datos a nivel paciente en más de 13,900 pacientes con cáncer (quimio-, radio-, quimioradio-, o sin tratamiento) que participaban en 53 estudios clínicos controlados incluyendo varios AEE. El meta-análisis de los datos de supervivencia global produjo una tasa de riesgo estimada de 1.06 a favor de los controles (95% IC: 1.00, 1.12; 53 estudios y 13,933 pacientes) y para los pacientes con cáncer que recibían quimioterapia, la tasa de riesgo de supervivencia global fue 1.04 (95% IC: 0.97,1.11; 38 estudios y 10,441 pacientes).

Una revisión sistemática de 35 estudios y 6,769 pacientes mostró un incremento en el riesgo relativo (RR) de eventos tromboembólicos (RR 1.67, 95% IC: 1.35, 2.06) en pacientes tratados con AEE. Existe, por lo tanto, una evidencia sólida que sugiere que existe un riesgo mayor de eventos tromboembólicos en los pacientes con cáncer tratados con eritropoyetina humana recombinante. El grado en que estos resultados pueden relacionarse con la administración de eritropoyetina humana recombinante en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia para alcanzar concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dL, no se conoce con exactitud, debido a que en los datos revisados se incluyeron pocos pacientes con estas características.

Farmacocinética: Debido a su mayor contenido en carbohidratos, el nivel de darbepoetina alfa en la circulación permanece por encima de la concentración mínima necesaria para estimular la eritropoyesis durante más tiempo que la dosis molar equivalente de eritropoyetina humana recombinante, permitiendo que la darbepoetina alfa se administre con menos frecuencia para alcanzar la misma respuesta biológica.

Pacientes con enfermedad renal crónica: La farmacocinética de darbepoetina alfa se ha estudiado clínicamente en pacientes con enfermedad renal crónica después de la administración intravenosa y subcutánea. La vida media terminal de la darbepoetina alfa es 21 horas (desviación estándar DE 7.5) al administrarla por vía intravenosa. La depuración de darbepoetina alfa es de 1.9 mL/h/kg (DE 0.56) y el volumen de distribución (Vss) es aproximadamente igual al volumen plasmático (50 mL/kg). La biodisponibilidad es del 37% tras la administración subcutánea. Después de la administración mensual de darbepoetina alfa, en dosis subcutáneas que van de 0.6 a 2.1 mcg/kg, la vida media terminal fue de 73 horas (DE 24). La vida media terminal más larga de darbepoetina alfa administrada por vía subcutánea comparada con la intravenosa se debe a la cinética de absorción subcutánea. En los estudios clínicos, se observó una mínima acumulación con cualquier vía de administración. Los estudios preclínicos han demostrado que la depuración renal es mínima (hasta un 2% de la depuración total), y no afecta la vida media en suero.

Se han analizado los datos de 809 pacientes tratados con ARANESP® en estudios clínicos Europeos, para evaluar la dosis requerida para mantener la hemoglobina; no se observaron diferencias entre la dosis media semanal administrada por vía subcutánea o intravenosa.

La evaluación de la farmacocinética de darbepoetina alfa en pacientes pediátricos (3 a 16 años) con ERC, sometidos o no a diálisis determinó los perfiles farmacocinéticos para periodos de muestreo de hasta 1 semana (168 horas) después de una dosis única subcutánea o intravenosa. En comparación con los datos farmacocinéticos de los adultos con ERC donde se utilizó la misma duración de muestreo, la comparación mostró que la farmacocinética de darbepoetina alfa fue similar en pacientes pediátricos y adultos con ERC. Después de la administración intravenosa, se observó una diferencia aproximada del 25% entre los pacientes pediátricos y adultos en el área bajo la curva del tiempo 0 al infinito (ABC[0-∞]); sin embargo, esta diferencia fue inferior a 2 veces el intervalo en ABC(0-∞) observado para pacientes pediátricos. El ABC(0-∞) fue similar entre pacientes adultos y pediátricos con ERC después de administración subcutánea. La vida media también fue similar entre pacientes adultos y pediátricos con ERC después de administración intravenosa y subcutánea.

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia: Después de la administración subcutánea de 2.25 mcg/kg a pacientes adultos con cáncer, se alcanzó una concentración máxima media de 10.6 ng/mL [desviación estándar (DE) 5.9] de darbepoetina alfa en un tiempo medio de 91 horas (DE 19.7). Estos parámetros fueron consistentes con una farmacocinética lineal en un intervalo de dosis amplio (0.5 a 8 mcg/kg semanalmente y de 3 a 9 mcg/kg cada dos semanas). Los parámetros farmacocinéticos no cambiaron con dosis múltiples durante 12 semanas (dosis cada semana o cada dos semanas). Tal como se esperaba, hubo un incremento moderado (< 2 veces) de la concentración sérica al alcanzarse el estado de equilibrio, pero sin producirse acumulación inesperada tras administraciones repetidas. Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con anemia inducida por quimioterapia tratados con 6.75 mcg/kg de darbepoetina alfa administrada SC cada 3 semanas en combinación con quimioterapia que permitió la completa caracterización de la vida media (DE) terminal. En este estudio, la vida media terminal media fue 74 de horas (DE 27).

CONTRAINDICACIONES: ARANESP® está contraindicado en caso de hipertensión mal controlada o de cualquier hipersensibilidad a darbepoetina alfa, eritropoyetina humana recombinante (r-HuEPO) o a cualquiera de los componentes de ARANESP®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay estudios adecuados y bien controlados con ARANESP® en mujeres embarazadas.

Estudios en animales no indican efectos nocivos directos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. No se detectó alteración de la fertilidad.

Se debe tener cuidado cuando se prescriba a mujeres embarazadas.

Se desconoce si ARANESP® se excreta en la leche humana. Un riesgo para el lactante no puede ser excluido. El médico y la paciente deben decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de la terapia con ARANESP® teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas identificadas asociadas con ARANESP® son hipertensión, accidente cerebrovascular, eventos tromboembólicos, convulsiones, reacciones alérgicas, rash/eritema y aplasia pura de células rojas (APCR); ver Precauciones generales.

Dolor en el lugar de inyección se reportó como atribuido al tratamiento en los estudios donde ARANESP® se administró por vía subcutánea. El dolor en el sitio de inyección fue generalmente leve y transitorio y ocurría predominantemente después de la primera inyección. Lista tabulada de reacciones adversas: La incidencia de reacciones adversas se enlista a continuación por clase de sistema orgánico y frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy común (≥1/10); común (≥1/100, <1/10); poco común (≥1/1,000, <1/100); rara (≥1/10,000, <1/1,000), muy raras (<1/10,000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los datos se presentan por separado para pacientes con ERC y pacientes con cáncer reflejando los diferentes perfiles de reacciones adversas en estas poblaciones.

Pacientes con enfermedad renal crónica: Los datos presentados de estudios controlados incluyeron 1,357 pacientes de los cuales 766 fueron tratados con ARANESP® y 591 con eritropoyetina humana recombinante. En el grupo tratado con ARANESP®, el 83% de los pacientes estaban recibiendo diálisis y 17% no estaban recibiendo diálisis. El accidente cerebrovascular fue identificado como una reacción adversa en un estudio clínico adicional (TREAT, ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Tabla 1. La incidencia de reacciones adversas de los estudios clínicos controlados y de la experiencia post-comercialización son:

Fuente: Incluye 5 estudios aleatorizados, doble ciego, con control activo (970200, 970235, 980117, 980202 y 980211), excepto para la reacción adversa de evento vascular cerebral que se identificó como reacción adversa en el estudio TREAT (estudio 20010184).

1 Reacciones adversas del fármaco (RAF) identificadas en el entorno post-comercialización. De acuerdo a la guía del Resumen de Características del Producto (RmCP), (Revisión 2 de Septiembre del 2009), la frecuencia de las reacciones identificadas en el entorno de post-comercialización, fue determinado utilizar la "Regla de Tres".

2 La frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles.

a Los eventos de hipersensibilidad incluyen todos los eventos bajo la hipersensibilidad consultas estandarizadas de MedDRA (SMQ por sus siglas en inglés).

b Los eventos de evento vascular cerebral incluyen un ictus hemorrágico de término preferido (TP), un ictus isquémico, un accidente cerebrovascular y un ictus en evolución.

c La reacción adversa de los eventos tromboembólicos incluye embolia de TP arterial, tromboflebitis, trombosis, miembro de trombosis venosa.

d Trombosis en el acceso vascular para diálisis incluye todas las reacciones adversas bajo diálisis de trombosis de acceso vascular.

e La reacción adversa de erupción/eritema incluye erupción cutánea con TP, erupción prurítica, erupción macular, erupción generalizada, eritema.

Pacientes con cáncer: Las reacciones adversas se determinaron a partir de los datos agrupados de ocho estudios de ARANESP® aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y que incluyeron un total de 4,630 pacientes (ARANESP® 2,888, placebo 1,742). En los estudios clínicos se incluyeron pacientes con tumores sólidos (ej., pulmón, mama, colon, ovario) y con neoplasias linfoides (ej., linfoma, mieloma múltiple).

Tabla 2. La incidencia de reacciones adversas de los estudios clínicos controlados y de la experiencia post-comercialización son:

1 Reacciones adversas al farmaco (RAF) identificadas en el entorno post-comercialización. De acuerdo a la guía del Resumen de Características del Producto (RmCP), (Revisión 2 de Septiembre del 2009), la frecuencia de las reacciones identificadas en el entorno de post-comercialización, fue determinado utilizar la "Regla de Tres".

2 La frecuencia no se puede estimar a partir de los datos disponibles.

Fuente: incluye 8 estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo (980291-schedule 1 y 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 y 20070782).

a Los eventos de hipersensibilidad incluyen todos los eventos bajo la hipersensibilidad SMQ.

b Las reacciones adversas para eventos tromboembólicos incluyen embolia de TP, trombosis, trombosis venosa profunda, trombosis de la vena yugular, trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis venosa pélvica, embolia periférica, embolia pulmonar, así como trombosis en el dispositivo de producto SOC.

c La reacción adversa de eritema incluye erupción cutánea con TP, erupción prurítica, erupción generalizada, erupción papular, eritema, eritema exfoliativo, eritema maculo-papular, eritema vesicular, así como eritema pustular de Infecciones e Infestaciones SOC.

d Edema incluye TP edema periférico, edema generalizado, edema debido a enfermedad cardiaca, edema facial.

e Dolor en el sitio de inyección incluye dolor en el sitio de inyección TP, dolor en el sitio de administración, dolor en el sitio del catéter, dolor en el sitio de infusión y dolor en el sitio de la punción.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Pacientes con enfermedad renal crónica: Accidente cerebrovascular fue reportado como común en los pacientes con ERC en TREAT (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

En casos aislados, los anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina mediada aplasia pura de células rojas (APCR) asociada con ARANESP® se han reportado predominantemente en pacientes con ERC tratados por vía subcutánea. En caso de que se diagnostique APCR, el tratamiento con ARANESP® debe ser descontinuado y los pacientes no deben cambiar a otra proteína eritropoyética recombinante (ver Precauciones generales).

La frecuencia de todas las reacciones de hipersensibilidad se estimó a partir de los datos de estudios clínicos como muy comunes en pacientes con ERC. Las reacciones de hipersensibilidad también fueron muy comunes en los grupos de placebo. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves, de la experiencia post-comercialización, incluyendo reacciones anafilácticas, angioedema, broncoespasmo alérgico, erupción cutánea y urticaria asociada a darbepoetina alfa.

Se han reportado reacciones cutáneas adversas severas (RCAS), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), las cuales pueden ser peligrosas o fatales (ver Precauciones generales).

Se han reportado convulsiones en pacientes que reciben darbepoetina alfa (ver Precauciones generales). La frecuencia se estimó a partir de los datos de estudios clínicos, como no comunes en los pacientes con ERC.

En pacientes con ERC en hemodiálisis, se han notificado eventos de trombosis de acceso vascular (tales como complicación del acceso vascular, trombosis de fístula arteriovenosa, trombosis de injerto, trombosis de derivación, complicación de sitio de fístula arteriovenosa, etc.) en datos posteriores a la comercialización. La frecuencia se estima, a partir de datos de ensayos clínicos, como poco frecuentes.

Pacientes con cáncer: La hipertensión se ha observado en pacientes con cáncer en la experiencia post-comercialización (ver Precauciones generales). La frecuencia se estimó a partir de los datos de estudios clínicos como común en pacientes con cáncer y también fue común en los grupos placebo.

Las reacciones de hipersensibilidad se han observado en pacientes con cáncer en la experiencia post-comercialización. La frecuencia de todas las reacciones de hipersensibilidad se estimó a partir de los datos de estudios clínicos como muy común en pacientes con cáncer. Las reacciones de hipersensibilidad también fueron muy comunes en los grupos placebo. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacciones anafilácticas, angioedema, broncoespasmo alérgico, erupción cutánea y urticaria asociadas con darbepoetina alfa.

Se han reportado reacciones cutáneas adversas severas (RCAS), incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (NET), las cuales pueden ser peligrosas o fatales (ver Precauciones generales).

Se han reportado convulsiones en pacientes que reciben darbepoetina alfa en la experiencia post-comercialización (ver Precauciones generales). La frecuencia se estimó a partir de los datos de estudios clínicos, como no comunes en los pacientes con cáncer. Las convulsiones fueron comunes en los grupos placebo.

Población pediátrica con enfermedad renal crónica: Existen datos limitados relacionados con la seguridad de ARANESP® en la población pediátrica.

La seguridad de ARANESP® se evaluó en un estudio clínico de pacientes pediátricos con ERC (edad 1 a 18 años) que recibían o no diálisis, que fueron estables con eritropoyetina alfa y luego se convirtieron a ARANESP® para el mantenimiento de sus niveles de hemoglobina. No hubo reacciones adversas adicionales identificadas para pacientes pediátricos en comparación con los reportados previamente para pacientes adultos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En todos los estudios en ratas y perros, darbepoetina alfa produjo un aumento marcado de la hemoglobina, hematócrito, recuento de eritrocitos y de los reticulocitos, que corresponden a los efectos farmacológicos esperados. Las reacciones adversas a dosis muy altas se consideraron como relacionadas con un efecto farmacológico exagerado (disminución de la perfusión tisular debida a un aumento de la viscosidad de la sangre). Entre ellos se incluyen mielofibrosis e hipertrofia esplénica así como un ensanchamiento del complejo QRS-ECG en perros pero sin que se observara disritmia ni efecto sobre el intervalo QT.

Darbepoetina alfa no reveló ningún potencial genotóxico ni tuvo ningún efecto sobre la proliferación de células no hematológicas in vitro o in vivo. En los estudios de toxicidad crónica no se observaron efectos tumorogénicos ni respuestas mitogénicas inesperadas en ningún tipo de tejido. El potencial carcinogénico de darbepoetina alfa no ha sido evaluado en estudios animales a largo plazo.

En los estudios realizados en ratas y conejos no se observó ninguna evidencia clínicamente relevante de efectos nocivos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. La transferencia placentaria fue mínima. No se detectó alteración de la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los resultados clínicos obtenidos hasta ahora no indican ninguna interacción de darbepoetina alfa con otras sustancias. Sin embargo, existe una interacción potencial con fármacos que están altamente unidos a eritrocitos (ej., ciclosporina, tacrolimus). Si se administra ARANESP® concomitantemente con cualquiera de estos fármacos, los niveles de éstos en sangre deben monitorizarse y sus dosis deben ajustarse a medida que la hemoglobina aumente.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Después de iniciar la terapia con ARANESP® para el tratamiento de pacientes con ERC, se debe determinar la hemoglobina semanalmente hasta que se haya estabilizado y se haya establecido la dosis de mantenimiento (ver Dosis y vía de administración). Después de ajustar la dosis, se debe determinar la hemoglobina de 1 a 2 semanas hasta que la hemoglobina sea estable. De ahí en adelante, la hemoglobina se puede medir en intervalos más prolongados.

Con la intención de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento, debido a que la mayoría de los pacientes eventualmente requerirán una terapia complementaria de hierro. La terapia complementaria de hierro es recomendable en todos los pacientes cuya ferritina sérica sea inferior a 100 mcg/L o cuya saturación de transferrina sérica sea inferior al 20%.

PRECAUCIONES GENERALES:

General: Con la finalidad de mejorar la trazabilidad de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) el nombre comercial del AEE administrado debe ser registrado claramente (o estipulado) en el expediente del paciente.

La presión arterial se debe monitorear en todos los pacientes, particularmente al inicio de la terapia con ARANESP®. Si la presión arterial es difícil de controlar mediante la instauración de medidas adecuadas, es posible reducir la hemoglobina disminuyendo o interrumpiendo la dosis de ARANESP®. Algunos casos de hipertensión severa, incluyendo crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva y convulsiones, han sido observados en pacientes con ERC tratados con ARANESP®.

Para asegurar una eritropoyesis efectiva, se debe evaluar el estado del hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento, y puede ser necesario un tratamiento con suplemento de hierro.

La falta de respuesta al tratamiento con ARANESP® debe investigarse para conocer sus causas. Las deficiencias de hierro, ácido fólico o vitamina B12 reducen la eficacia de los AEE y por lo tanto deben corregirse. Las infecciones intercurrentes, los episodios inflamatorios o traumáticos, las hemorragias ocultas, la hemólisis, la toxicidad grave por aluminio, las enfermedades hematológicas subyacentes o la fibrosis de médula ósea pueden comprometer también la respuesta eritropoyética. Como parte de la evaluación, se debe considerar un conteo de reticulocitos. Si las causas comunes de falta de respuesta se han excluido, y el paciente presenta reticulocitopenia, se debe considerar un examen de la médula ósea. Si la médula ósea es consistente con aplasia pura de células rojas (APCR), se debe llevar a cabo la prueba de anticuerpos anti-eritropoyetina.

Las reacciones cutáneas adversas severas (RCAS) incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), pueden ser potencialmente peligrosas o fatales, éstas han sido reportados al asociarse con el tratamiento de eritropoyetinas. Se han observado casos más severos con eritropoyetinas de larga duración.

Cuando se le prescriba a los pacientes, ellos deben de ser alertados de los signos y síntomas, y monitorear estrechamente las reacciones en la piel. Si los signos y síntomas sugieren la aparición de reacciones, se debe de descontinuar ARANESP® inmediatamente y considerar un tratamiento alternativo. Si el paciente ha desarrollado una reacción severa cutánea en piel tal como el SSJ o NET debido al uso de ARANESP®, no se debe reiniciar el tratamiento con ARANESP® en dicho paciente en ningún momento.

Se ha reportado aplasia eritrocítica pura causada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina, asociados con tratamientos con AEE, incluyendo ARANESP®. Esto se ha reportado predominantemente en pacientes con ERC y en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina. La mayoría de los casos se han asociado a la administración subcutánea de AEE. Estos anticuerpos han demostrado una reacción cruzada con todas las proteínas eritropoyéticas, y los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra eritropoyetina no deben ser tratados con ARANESP®.

Se debe interrumpir el tratamiento con eritropoyetina y llevar a cabo un análisis de anticuerpos anti-eritropoyetina si se observa una disminución paradójica en la hemoglobina y el desarrollo de anemia severa asociada con un bajo recuento de reticulocitos. Se han reportado casos en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina, que utilizan eritropoyetinas concomitantemente. Las eritropoyetinas no han sido aprobadas para el tratamiento de la anemia asociada con hepatitis C.

La enfermedad hepática activa fue un criterio de exclusión en todos los estudios de ARANESP®, por lo que no se tienen datos de pacientes con función hepática alterada. Debido a que se cree que el hígado es la principal vía de eliminación de darbepoetina alfa y de eritropoyetina humana recombinante, ARANESP® debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

ARANESP® también debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con enfermedad de células falciformes.

El uso indebido de ARANESP® en personas sanas puede dar como resultado un aumento excesivo en el volumen del paquete globular. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden tener consecuencias fatales.

La tapa de la aguja de la jeringa prellenada contiene caucho natural (un derivado del látex), que puede ocasionar reacciones alérgicas.

ARANESP® se debe utilizar con precaución en pacientes epilépticos. Se han reportado casos de convulsiones en pacientes tratados con ARANESP®.

El reporte de riesgo de eventos vasculares tromboembólicos (EVT) deben de ser sopesados cuidadosamente contra el beneficio derivado de recibir un tratamiento con darbepoetina alfa, particularmente en pacientes con factores de riesgo preexistentes de EVT, incluyendo obesidad y antecedente de un EVT (ej. trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; es decir, es esencialmente "libre de sodio".

Pacientes con enfermedad renal crónica: En los pacientes con enfermedad renal crónica, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe exceder el límite superior de la concentración objetivo de hemoglobina recomendado en la sección de Dosis y vía de administración. En estudios clínicos, se observó un mayor riesgo de muerte en eventos cardiovasculares y cerebrovasculares severos, incluyendo infarto y trombosis del acceso vascular, cuando los AEE se administraron para alcanzar una hemoglobina superior a 12 g/dL (7.5 mmol/L).

Se debe tener precaución al aumentar la dosis de ARANESP® en pacientes con enfermedad renal crónica, ya que dosis altas acumulativas de eritropoyetina pueden estar asociadas con un mayor riesgo de mortalidad, eventos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con una respuesta deficiente de hemoglobina a las eritropoyetinas, deben considerarse otras alternativas que expliquen dicha respuesta (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia).

Los estudios clínicos controlados no mostraron beneficios significativos atribuibles a la administración de eritropoyetinas cuando la concentración de hemoglobina se incrementa más allá del nivel necesario para controlar los síntomas de anemia y evitar las transfusiones sanguíneas.

Se recomienda una terapia complementaria de hierro en todos los pacientes cuyos niveles de ferritina sérica sean inferiores a 100 mcg/L o cuya saturación de transferrina esté por debajo del 20%.

Durante la terapia con ARANESP®, se deben monitorear regularmente los niveles séricos de potasio. En algunos pacientes tratados con ARANESP® se ha reportado una elevación de los niveles de potasio, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observa un nivel elevado o en aumento del nivel de potasio, se debe considerar la suspensión del tratamiento de ARANESP® hasta alcanzar niveles de potasio corregidos.

Pacientes con cáncer:

Efecto sobre el crecimiento de tumores: Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina se pueden expresar sobre la superficie de una variedad de células tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las eritropoyetinas puedan estimular el crecimiento de tumores. En varios estudios clínicos controlados, no se ha observado que las eritropoyetinas mejoren la supervivencia global o reduzcan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia asociada con cáncer.

En estudios clínicos controlados, el uso de ARANESP® y otros AEE han mostrado:

• Reducir tiempo para la progresión del tumor en pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado que recibían radioterapia cuando se administraron para alcanzar una concentración de hemoglobina de más de 14 g/dL (8.7 mmol/L), los AEE no están indicados para utilizarse en esta población de pacientes.

• Reducir la sobrevida global y aumenta el número de muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los 4 meses en pacientes con cáncer de mama metastático, que recibían quimioterapia y AEE para alcanzar una concentración de hemoglobina entre 12 a 14 g/dL (7.5 a 8.7 mmol/L).

• Aumentar el riesgo de muerte al administrarlos para conseguir una concentración de hemoglobina de 12 g/dL (7.5 mmol/L) en pacientes con neoplasia maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los AEE no están indicados para utilizarse en esta población de pacientes.

• Un incremento de 9% en el riesgo observado para progresión de la enfermedad (PE) o muerte en el grupo de eritropoyetina alfa más SOC de un análisis primario y un 15% de riesgo incrementado que no puede ser estadísticamente descartado en pacientes con cáncer de mama metastásico recibiendo quimioterapia cuando se administra para alcanzar concentraciones de hemoglobina en el rango de 10 a 12 g/dL (6.2 a 7.5 mmol/L).

• No inferioridad de darbepoetina alfa a placebo para sobrevida global y sobrevida libre de progresión en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado recibiendo quimioterapia cuando se administra para alcanzar un nivel de hemoglobina de 12 g/dL (7.5 mmol/L).

Por lo anterior, en algunas situaciones clínicas la transfusión sanguínea debe ser el tratamiento preferido para el manejo de la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar eritropoyetinas recombinantes se tomará con base en la evaluación riesgo-beneficio junto con la aceptación individual del paciente y teniendo en cuenta el contexto clínico específico. Los factores que se deben considerar en esta evaluación son el tipo de tumor y su fase, el grado de anemia, la esperanza de vida, el ambiente en el que el paciente es tratado y la preferencia del paciente.

En pacientes con tumores sólidos o neoplasias linfoproliferativas, si el valor de hemoglobina excede 12 g/dL (7.5 mmol/L), se respetará cuidadosamente el ajuste de dosis descrito en la sección Dosis y vía de administración, con la intención de minimizar el riesgo potencial de eventos tromboembólicos. El recuento de plaquetas y el nivel de hemoglobina también se deben monitorear periódicamente.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con ARANESP® lo deben iniciar médicos experimentados en las indicaciones arriba mencionadas.

ARANESP® se presenta listo para su administración en jeringa prellenada.

Para pacientes en los que el acceso intravenoso está disponible de forma rutinaria (pacientes en hemodiálisis), es preferible la administración de ARANESP® por vía intravenosa. Cuando no se dispone de acceso por vía intravenosa (pacientes que aún no se someten a diálisis, pacientes con diálisis peritoneal y pacientes con anemia inducida por quimioterapia), ARANESP® puede administrarse como una inyección subcutánea como se describe en las secciones a continuación.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con enfermedad renal crónica: Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el género y la condición general de la enfermedad; por ello es necesaria una evaluación médica acerca de la evolución clínica y condición de cada paciente. ARANESP® debe administrarse por vía subcutánea o por vía intravenosa, con el objeto de aumentar la concentración de hemoglobina hasta un nivel no superior a 12 g/dL (7.5 mmol/L). Es preferible el uso subcutáneo en pacientes que no reciben hemodiálisis para evitar la punción de venas periféricas.

Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente para asegurarse de que se utilice la dosis efectiva aprobada más baja de ARANESP® para alcanzar un control adecuado de los síntomas de la anemia, mientras que se mantiene una concentración de hemoglobina por debajo o en 12 g/dL (7.5 mmol/L). Se debe tener precaución con el aumento de la dosis de ARANESP® en pacientes con enfermedad renal crónica. En pacientes con una respuesta deficiente de hemoglobina a ARANESP®, deben considerarse otras causas que expliquen la respuesta deficiente (ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Debido a la variabilidad intrapaciente, en ciertas ocasiones se pueden observar valores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad en los niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con la intención de mantener los valores de hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dL (6.2 mmol/L) y 12 g/dL (7.5 mmol/L). Se debe evitar un nivel de hemoglobina sostenido de más de 12 g/dL (7.5 mmol/L); más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando la concentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dL (7.5 mmol/L). Deben evitarse incrementos de hemoglobina superiores a 2 g/dL (1.25 mmol/L) durante un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurre, se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis según las instrucciones proporcionadas.

El tratamiento con ARANESP® se divide en dos fases: fase de corrección y fase de mantenimiento. Se presenta la guía por separado para pacientes adultos y pediátricos. No se ha estudiado el tratamiento de pacientes pediátricos menores de 1 año de edad.

Pacientes adultos con enfermedad renal crónica: Fase de corrección: La dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0.45 mcg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Por otra parte, en pacientes no sometidos a diálisis, pueden también ser utilizadas las siguientes dosis iniciales por vía subcutánea como una inyección única: 0.75 mcg/kg una vez cada dos semanas o 1.5 mcg/kg una vez al mes. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dL [0.6 mmol/L] en cuatro semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. La dosis no debe ser aumentada más frecuentemente de una vez cada cuatro semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de cuatro semanas, la dosis se debe reducir aproximadamente un 25%. Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

La hemoglobina se debe medir cada semana o cada dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se puede medir en intervalos de tiempo más prolongados.

Fase de mantenimiento: En pacientes sometidos a diálisis, ARANESP® se puede administrar como inyección única una vez cada semana o cada 2 semanas. Los pacientes en diálisis que cambien de la administración de ARANESP® de una vez a la semana a una vez cada dos semanas, deberán recibir inicialmente una dosis equivalente al doble de la dosis semanal previa.

En pacientes no sometidos a diálisis, se puede continuar administrando ARANESP® como una inyección única una vez cada semana o una vez cada dos semanas o una vez al mes. En los pacientes tratados con ARANESP® una vez cada dos semanas, después de que los niveles objetivo de hemoglobina se han alcanzado, ARANESP® puede ser entonces administrado por vía subcutánea una vez al mes utilizando una dosis inicial igual a 2 veces la dosis previa administrada una vez cada 2 semanas.

La dosis se titulará según sea necesario para mantener los niveles deseados de hemoglobina.

Si se requiere ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en aproximadamente un 25%.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de cuatro semanas, la dosis se debe reducir aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

Después de cada ajuste en la dosis o esquema de dosificación, se debe monitorizar la hemoglobina cada semana o cada dos semanas. Los cambios en la dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán dejando intervalos mínimos de dos semanas.

Al cambiar la vía de administración, se debe utilizar la misma dosis y se debe monitorear la hemoglobina cada una o dos semanas de modo que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Los estudios clínicos han demostrado que los pacientes adultos tratados con eritropoyetina humana recombinante una, dos o tres veces a la semana pueden cambiar a ARANESP® una vez a la semana o una vez cada dos semanas (ver Tabla 3).

Pacientes pediátricos con enfermedad renal crónica:

Fase de corrección: En pacientes ≥ 11 años de edad, la dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0.45 mcg/kg de peso corporal administrada en una única inyección semanal. Por otra parte, en pacientes no sometidos a diálisis, se puede administrar una dosis inicial de 0.75 mcg/kg como inyección única, una vez cada dos semanas por vía subcutánea. Si el aumento de la hemoglobina no fuera adecuado (menos de 1 g/dL [0.6 mmol/L] en cuatro semanas) la dosis se aumentará en aproximadamente un 25%. Los incrementos de dosis se harán como máximo una vez cada cuatro semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de 4 semanas, la dosis se debe reducir aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si el nivel de la hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se puede medir a intervalos de tiempo más prolongados.

La corrección de la anemia en pacientes pediátricos con una frecuencia de dosificación de ARANESP® una vez al mes no ha sido estudiada.

No hay instrucciones disponibles sobre la corrección de la hemoglobina en pacientes pediátricos de 1 a 10 años de edad.

Fase de mantenimiento: En pacientes pediátricos ≥ 11 años de edad, durante la fase de mantenimiento, ARANESP® se puede administrar como inyección única una vez cada semana o cada 2 semanas. Los pacientes en diálisis que cambien de la administración de ARANESP® una vez a la semana a una vez cada dos semanas, deberán recibir inicialmente una dosis equivalente al doble de la dosis semanal previa.

En pacientes no sometidos a diálisis, una vez que se alcancen los niveles objetivo de hemoglobina mediante el empleo de una pauta de administración de una vez cada 2 semanas, ARANESP® puede ser administrado por vía subcutánea una vez al mes utilizando una dosis inicial igual a 2 veces la dosis previa administrada una vez cada 2 semanas.

Los datos clínicos en pacientes pediátricos han demostrado que los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante dos o tres veces a la semana pueden cambiar a ARANESP® una vez a la semana, y aquéllos tratados con eritropoyetina humana recombinante una vez a la semana pueden cambiar a ARANESP® una vez cada 2 semanas (ver Tabla 3). Debido a la variabilidad individual, la dosis se ajustará para lograr aquella que sea la terapéuticamente óptima para cada paciente. Cuando se haga la sustitución de eritropoyetina humana recombinante por ARANESP® se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la misma vía de administración.

La dosis se titulará según sea necesario para mantener los niveles deseados de hemoglobina.

Si se requiere ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda que tal ajuste sea en aproximadamente un 25% de la dosis.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de cuatro semanas, la dosis se debe reducir aproximadamente un 25%, dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse aproximadamente en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

Después de cada ajuste en la dosis o esquema de dosificación se debe monitorizar la hemoglobina cada semana o cada dos semanas. Los cambios en la dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento se realizarán dejando intervalos mínimos de dos semanas.

Al cambiar la vía de administración, se debe utilizar la misma dosis y se debe monitorizar la hemoglobina cada una o dos semanas de modo que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Conversión de eritropoyetina alfa a ARANESP®: La dosis semanal inicial de ARANESP® en pacientes adultos y pediátricos se debe estimar con base en la dosis semanal de Eritropoyetina alfa al momento de la sustitución (ver la Tabla 3). Para pacientes pediátricos que reciben una dosis semanal de Eritropoyetina alfa de <1,500 unidades/semana, los datos disponibles son insuficientes para determinar una dosis de conversión de ARANESP®. Debido a la variabilidad, se deben titular las dosis para lograr y mantener niveles de hemoglobina dentro del intervalo de 10 a 12 g/dL. Debido a la vida media sérica más larga, se debe administrar ARANESP® con menor frecuencia que la Eritropoyetina alfa. Si un paciente estaba recibiendo Eritropoyetina alfa 2 a 3 veces a la semana, se debe administrar ARANESP® una vez a la semana. Si un paciente estaba recibiendo Eritropoyetina alfa una vez por semana, se debe administrar ARANESP® una vez cada 2 semanas. Se debe conservar la vía de administración (intravenosa o subcutánea).

Tabla 3. Dosis iniciales estimadas de ARANESP® (mcg/semana) para pacientes con base en las dosis previas de Eritropoyetina alfa (unidades/semana)

* Para pacientes pediátricos que reciben una dosis semanal de eritropoyetina alfa de < 1,500 unidades/semana, los datos disponibles no son suficientes para determinar la dosis de conversión de ARANESP®.

Tratamiento de la anemia sintomática inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer: ARANESP® se debe administrar por vía subcutánea a pacientes con anemia (ej., concentración de hemoglobina ≤10 g/dL [6.2 mmol/L]) con el objeto de aumentar la concentración de hemoglobina a no más de 12 g/dL (7.5 mmol/L). Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el género y las condiciones generales de la enfermedad; por ello es necesaria una evaluación médica acerca de la evolución clínica y condición de cada paciente.

Debido a la variabilidad intrapaciente, en ciertas ocasiones se pueden observar valores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad en los niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con la intención de mantener los valores de hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dL (6.2 mmol/L) y 12 g/dL (7.5 mmol/L). Se debe evitar un nivel de hemoglobina sostenido de más de 12 g/dL (7.5 mmol/L); más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando la concentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dL (7.5 mmol/L).

La dosis inicial recomendada es 500 mcg (6.75 mcg/kg) administrados una vez cada tres semanas, o bien una dosis de 2.25 mcg/kg del peso corporal administrada una vez a la semana. Si la respuesta clínica del paciente (fatiga, respuesta de hemoglobina) es inadecuada después de nueve semanas, puede no ser efectivo continuar el tratamiento.

El tratamiento con ARANESP® se debe suspender aproximadamente cuatro semanas después de haber terminado la quimioterapia.

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico para cada paciente en lo individual, se debe reducir la dosis entre el 25% y el 50% para asegurar que se utiliza la dosis más baja autorizada de ARANESP® que permita mantener el nivel de hemoglobina necesario para controlar los síntomas de la anemia. Se debe considerar la titulación de la dosis adecuada entre 500 mcg, 300 mcg y 150 mcg.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes, si se observan valores de hemoglobina por encima de 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe reducir la dosis aproximadamente entre el 25% y el 50%. El tratamiento con ARANESP® se debe interrumpir temporalmente si los niveles de hemoglobina exceden 13 g/dL (8.1 mmol/L). Una vez que los niveles de hemoglobina hayan disminuido hasta 12 g/dL (7.5 mmol/L) o por debajo de este valor, se reiniciará el tratamiento con una dosis aproximadamente un 25% inferior a la dosis previa.

Si el incremento de hemoglobina es mayor de 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de 4 semanas, se debe reducir la dosis entre el 25% y el 50%.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La cantidad máxima de ARANESP® que puede ser administrada de forma segura en dosis única o múltiple no ha sido determinada. El tratamiento con ARANESP® puede resultar en policitemia, si la hemoglobina no se monitorea cuidadosamente y no se ajusta adecuadamente la dosis. Casos de hipertensión severa han sido observados después de una sobredosis con ARANESP® (ver Precauciones generales).

En caso de policitemia, ARANESP® se debe interrumpir temporalmente. Se puede llevar a cabo una flebotomía si está clínicamente indicada.

PRESENTACIONES:

Caja de cartón con un envase de burbuja que contiene una jeringa prellenada con cubierta protectora de aguja con 300 μg/0.6 mL o 500 μg/mL e instructivo anexo.

Caja de cartón con un envase de burbuja que contiene una o 4 jeringa(s) prellenada(s) con cubierta protectora de aguja con 10 μg/0.4 mL o 20 μg/0.5 mL o 30 μg/0.3 mL o 40 μg/0.4 mL o 50 μg/0.5 mL o 60 μg/0.3 mL u 80 μg/0.4 mL o 100 μg/0.5 mL o 150 μg/0.3 mL e instructivo anexo.

Las jeringas están hechas de vidrio tipo 1 con agujas de acero inoxidable calibre 27. La tapa de la aguja de la jeringa prellenada contiene hule natural seco (un derivado del látex).

Pueden no comercializarse todas las presentaciones.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacenar en un refrigerador (2 °C a 8 °C).

No se congele.

Mantener la jeringa prellenada dentro de la caja de cartón exterior, para protegerlo de la luz.

Para propósitos de uso ambulatorio, ARANESP® puede ser retirado de su almacenamiento durante un solo periodo de máximo siete días a temperatura ambiente (hasta 25°C). Una vez que la jeringa ha sido retirada del refrigerador y que ha alcanzado la temperatura ambiente (hasta 25°C) se debe utilizar a más tardar en 7 días, de lo contrario, deséchela.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Manténgase fuera del alcance de los niños. Manténgase refrigerado entre 2°C a 8°C. No se congele. No se use si el sello está roto. No se use si la solución se encuentra turbia o contiene partículas visibles. Su venta requiere receta médica. Lea las instrucciones antes de usarse. El uso indebido de ARANESP® por personas sanas puede dar como resultado un aumento excesivo de hemoglobina. Esto puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden tener consecuencias fatales. El uso del producto en pacientes con neoplasias debe ser supervisado por el médico especialista. Literatura exclusiva para médicos. Protéjase de la luz.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilanciamx@amgen.com.

Representante Legal:

AMGEN MÉXICO, S.A. de C.V.

Av. Vasco de Quiroga No. 3000, Piso 4,

Col. Santa Fe, C.P. 01210,

Álvaro Obregón, Ciudad de México, México.

Titular del Registro:

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One Amgen Center Drive, Thousand Oaks,

CA 91320, EUA.

Reg. Núm. 066M2011 SSA IV