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Bandera México
ARASAMILA Solución
Marca

ARASAMILA

Sustancias

RITUXIMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 10 ml,

1 Caja, 2 Frasco(s) ámpula, 10 ml,

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 50 ml,

1 Caja, 2 Frasco(s) ámpula, 50 ml,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Rituximab 100 mg, 500 mg
Vehículo cbp 10 mL, 50 mL
Anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano IgG1 de origen ADN recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ARASAMILA® está indicado para el tratamiento de pacientes con:

Linfoma no-Hodgkin (LNH):

• Linfoma No Hodgkin indolente o folicular de linfocitos B, CD20 positivo, en recaída o quimiorresistente.

• Linfoma folicular en pacientes en fase III y IV sin tratamiento previo, en combinación con quimioterapia.

• Como terapia de mantenimiento en pacientes con Linfoma folicular que hayan respondido a la terapia de inducción.

Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM): ARASAMILA®, en combinación con glucocorticoides, está indicado para el tratamiento de pacientes con granulomatosis severamente activa con poliangeítis (GPA, también conocida como granulomatosis de Wegener) y poliangeítis microscópica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: ARASAMILA® (Rituximab) es un medicamento biológico desarrollado por vía de comparación (biosimilar). El programa de desarrollo del producto fue diseñado para demostrar la comparabilidad entre ARASAMILA® y el fármaco comparador rituximab, conocido como Rituxan® (versión aprobada por los EE. UU.) o MabThera® (versión aprobada por la UE). De acuerdo con la información públicamente disponible, los siguientes estudios clínicos sobre ARASAMILA® proporcionaron resultados de comparabilidad en farmacocinética/farmacodinámica y eficacia:

• Estudio de farmacocinética clínica (PK), farmacodinámica (PD), eficacia, seguridad e inmunogenicidad (GP13-201) en pacientes con artritis reumatoide activa (AR) para establecer una equivalencia PK y PD tripartita entre ARASAMILA® y rituximab originador versiones Rituxan® y MabThera®. Este estudio tuvo como objetivo adicional mostrar una eficacia no inferior y una seguridad/inmunogenicidad similar de ARASAMILA® en comparación con el rituximab de origen.

• Estudio de eficacia clínica, seguridad, PK, EP e inmunogenicidad de fase III (GP13-301) para demostrar eficacia equivalente y seguridad, inmunogenicidad, PK y PD equivalentes de ARASAMILA® en comparación con el rituximab de origen (versión aprobada por la UE MabTheraThe) en combinación con quimioterapia con ciclofosfamida, vincristina, prednisona (CVP) en pacientes con linfoma folicular avanzado (FL).

En la Tabla 1 se describe un breve resumen de los diseños de estudio y las poblaciones evaluadas:

ID Estudio

Título de estudio

Población de estudio

Diseño y duración del estudio

Dosis y vía de administración

Estudios pivotales

GP13-201

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad y eficacia de GP2013 y rituximab en pacientes con artritis reumatoide activa resistente o intolerante a los DMARD estándar y una o hasta tres terapias anti-TNF

Pacientes con AR activa

Total: 312 (262f, 50 m)

ARASAMILA®:

N = 133 (111f, 22m)

Rituxan®:

N = 92 (78f, 14m)

MabThera®:

N = 87 (73f, 14m)

Grupo paralelo aleatorizado, doble ciego, controlado 52 semanas y/o hasta 26 semanas después de la primera infusión del segundo ciclo de tratamiento opcional

ARASAMILA® o Rituxan® o MabThera®: 1000 mg (10 mg/ml en viales de un solo uso de 500 mg (50 ml), dos i.v. infusiones, con dos semanas de diferencia en combinación con MTX

Segundo curso opcional de ARASAMILA® o Rituxan® o MabThera® (el mismo tratamiento que se proporcionó en el primer curso de tratamiento) después de la semana 24 (2x 1000 mg i.v., con 2 semanas de diferencia)

GP13-301

Un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego de fase III para comparar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética de GP2013 más ciclofosfamida, vincristina, prednisona frente a MabThera® más ciclofosfamida, vincristina, prednisona, seguido de terapia de mantenimiento GP2013 o MabThera® en pacientes con tratamiento previo linfoma folicular en estadio avanzado no tratado (ensayo ASSIST-FL)

Pacientes con estadio FL avanzado no tratado previamente

Fase de combinación:

Total:

627 (350f, 277m)

ARASAMILA®:

N = 312 (181f, 131m)

MabThera®:

N = 315 (169f, 146m)

Fase de mantenimiento:

Total: 506 (294 f, 212 m)

ARASAMILA®:

N = 254 (151f, 103m)

MabThera®:

N = 252 (143f, 109m)

Aleatorio, controlado, doble ciego, grupo paralelo

Hasta 3 años 1 mes, incluido un periodo de detección de 28 días, aproximadamente 6 meses de tratamiento combinado y aproximadamente 2,5 años de tratamiento de mantenimiento y/o periodo de seguimiento

Periodo de tratamiento combinado: 8 ciclos totales de ARASAMILA® o MabThera® 375 mg/m2 i.v. el día 1 de cada ciclo + CVP administrado cada 21 días (± 3 días)

Periodo de tratamiento de mantenimiento (pacientes con PR o CR después de 8 ciclos de tratamiento combinado): 8 ciclos de tratamiento de ARASAMILA® o MabThera® 375 mg/m2 i.v. administrado cada 3 meses (± 14 días) por otros 2 años1.

CR, respuesta completa; DMARD, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; i.v., intravenoso (ly); f, femenino; m, masculino; MTX, metotrexato; N, número de pacientes o sujetos; RA, artritis reumatoide; TNF, factor de necrosis tumoral.

1 Sólo para Italia, consta de 12 ciclos de tratamiento de agente único ARASAMILA®/MabThera® administrado cada 2 meses (± 14 días) durante 2 años más

Comparabilidad farmacocinética de ARASAMILA® y comparador rituximab:

Farmacocinética:
De acuerdo con la información públicamente disponible, en un estudio farmacocinético, farmacodinámico, de eficacia y seguridad realizado en pacientes con artritis reumatoide activa, se demostró que era bioequivalente al producto biológico comparador.

Tabla 2. Resumen de los resultados farmacocinéticos fundamentales

Comparación de tratamiento

Parámetro PK

(unidad)

Tratamiento

n

Media geométrica ajustada

Comparación

Radio de mediana geométrica

90% CI de radio de mediana geométrica

AUC(0-inf)

(day*mcg/mL)1

ARASAMILA®

124

7627.44

ARASAMILA®/Rituxan®

1.012

[0.925, 1.108]

Rituxan®

80

7536.89

ARASAMILA®/MabThera®

1.106

[1.010, 1.210]

MabThera®

79

6896.97

ARASAMILA®/MabThera®

1.093

[0.989, 1.208]

1 Derivado durante todo el primer tratamiento de 24 semanas, incluidas dos infusiones de 1000 mg con dos semanas de diferencia. Determinado por un método no compartimental utilizando Phoenix® WinNonlin® mediante un método lineal trapezoidal. La regla trapezoidal se utiliza para calcular el ABC hasta la última concentración cuantificable observada, ABC (0-último). ABC se extrapola: ABC (0-inf) = ABC (0-último) + Cúltimo/ ?z, donde Cúltimo es la última concentración cuantificable observada y ?z es la constante de eliminación terminal. La relación de medias geométricas e intervalo de confianza (IC) del 90% se estimaron mediante un análisis de varianza (ANOVA) basados en los parámetros PK transformados logarítmicamente con el tratamiento como factor. Los resultados se transformaron a la escala aritmética. Para concluir la bioequivalencia, el IC del 90% debe ubicarse dentro de los límites de bioequivalencia estándar de 80.00% a 125.00%.

Se obtuvieron datos adicionales para respaldar la comparabilidad farmacocinética de ARASAMILA® y el producto biológico de comparación de una cohorte de pacientes inscritos en el estudio fundamental de seguridad y eficacia realizado en pacientes con linfoma folicular. En este estudio, la Cmáx para ARASAMILA® y el medicamento de comparación en estado casi estacionario se comparó en el día 1 del cuarto ciclo de tratamiento, con la relación de medias geométricas informadas (ARASAMILA®/medicamento de referencia) calculada como 1.0 (90% intervalo de confianza 0.925-1.09). Los datos de Cmax para ARASAMILA® y el medicamento de comparación en el día 1 del octavo ciclo de tratamiento también fueron comparables, al igual que los datos de Cmin en el día 1 de los ciclos de tratamiento 4 y 8.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:
Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal. Código ATC: L01X C02

Comparabilidad farmacodinámica de ARASAMILA® y rituximab comparador:

De acuerdo con la información públicamente disponible:
La equivalencia farmacodinámica de ARASAMILA® y el medicamento de comparación, en términos de agotamiento de las células B periféricas, se demostró a los 14 días después de la administración en pacientes con artritis reumatoide (como se muestra a continuación), manteniéndose un porcentaje similar de agotamiento de las células B más de 24 semanas de tratamiento.

Tabla 3. Comparabilidad farmacodinámica de ARASAMILA® y rituximab comparador

Comparación de tratamiento

Parámetro PD (unidad)

Radio de mediana geométrica

Radio de mediana geométrica

Media geométrica ajustada

Comparación

Radio de mediana geométrica

90% CI de radio de mediana geométrica

AUEC(0-14d) (%*day)

ARASAMILA®

110

1226.53

ARASAMILA®/Rituxan®

0.989

[0.974, 1.004]

Rituxan®

80

1240.57

Rituxan®/MabThera®

1.033

[1.016, 1.050]

MabThera®

76

1201.15

ARASAMILA®/Rituxan®

1.021

[1.003, 1.040]

ABCE (0-14d), área bajo la curva del efecto desde el tiempo cero hasta el día 14; IC: intervalo de confianza; PD, farmacodinámica.

1 La razón de medias geométricas y el intervalo de confianza del 95% se estimaron mediante el análisis de varianza (ANOVA) en parámetros de DP transformados logarítmicamente con el tratamiento como factor. Los resultados fueron transformados de nuevo.

Para concluir la bioequivalencia, el IC del 95% debe ubicarse dentro de los límites de bioequivalencia estándar de 80.00% a 125.00%.

Los recuentos de células B por debajo del límite de cuantificación (< 3 células/μL) se trataron como cero para el cálculo de ABCE.

La comparabilidad farmacodinámica de ARASAMILA® y el medicamento de comparación también se demostró en pacientes con linfoma folicular (Estudio GP13-301). En este estudio que siguió al primer ciclo del tratamiento combinado con quimioterapia (CVP) y ARASAMILA® vs. MabThera®, la relación de medias geométricas de AUEC (0-21d) (% * día) de células B periféricas fue de 0.939, y el IC del 90% correspondiente fue [0,845, 1,04].

Comparabilidad de los resultados de eficacia entre ARASAMILA® y rituximab de referencia:

Linfoma no Hodgkin:
De acuerdo con la información públicamente disponible, la eficacia y la seguridad de ARASAMILA® se compararon con el medicamento de comparación en un estudio clínico aleatorizado pivotal doble ciego (GP13-301) en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin folicular positivo para CD20 en estadio III/IV no tratado previamente.

El estudio consta de dos fases: terapia combinada con ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP) durante 8 ciclos de tratamiento; seguido de una fase de mantenimiento donde los respondedores continuaron con ARASAMILA® o monoterapia con el medicamento de referencia durante 2 años.

Según los resultados de eficacia primarios y secundarios, se demostró la equivalencia entre ARASAMILA® y el medicamento de referencia en términos de tasa de respuesta general para la evaluación del tumor, respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable y enfermedad progresiva, en pacientes con estadio avanzado no tratado previamente con linfoma folicular.

Objetivo primario de evaluación: La tasa de respuesta global (ORR) al completar la fase de tratamiento de combinación fue equivalente entre los dos tratamientos, como se muestra a continuación:

Tabla 4. Análisis primario de eficacia de ORR basado en los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno (PPS)

ARASAMILA®

N=311

n (%) [90% CI]

MabThera®

N=313

n (%) [90% CI]

Diferencia

(ARASAMILA® y MabThera®)

Tasa de respuesta global (CR or PR)

271 (87.1%)

[83.59, 90.15]1

274 (87.5%)

[84.04, 90.49]1

-0.40%

95% CI:

[-5.94, 5.14] 2

90% CI:

[-5.10, 4.30] 2

1 Los IC del 90% de ORR son intervalos exactos derivados de la fórmula de Clopper-Pearson.

2 Los IC del 95% y 90% para las diferencias en las proporciones se basan en una aproximación normal a la distribución binomial.

PPS, por conjunto de protocolos; IC, intervalo de confianza; ORR, tasa de respuesta general; CR, respuesta completa; PR, respuesta parcial. El criterio de valoración secundario clave es la mejor respuesta general (BOR), definida como la mejor respuesta a la enfermedad registrada desde la aleatorización hasta la progresión, el inicio del nuevo tratamiento contra el cáncer o el final de la fase de combinación del estudio, lo que ocurra primero. Los resultados de BOR indican que la proporción de pacientes en cada una de las categorías de respuesta (Respuesta completa, Respuesta parcial, Enfermedad estable y Enfermedad progresiva), y sus intervalos de confianza del 90% asociados, para ARASAMILA® y el medicamento de referencia fueron similares a los mostrados abajo.

Tabla 5. Análisis secundario de eficacia de BOR basado en las evaluaciones de tumor cegado central (PPS)

Mejor respuesta global

ARASAMILA®

N=311

n (%) [90% CI]1

MabThera®

N=313

n (%) [90% CI]1

Respuesta completa

46 (14.8%)

[11.6, 18.5]

42 (13.4%)

[10.4, 17.0]

Respuesta parcial

225 (72.3%)

[67.9, 76.5]

232 (74.1)

[69.7, 78.2]

Enfermedad estable

20 (6.4%)

[4.3, 9.2]

20 (6.4%)

[4.3, 9.1]

Enfermedad progresiva

1 (0.3%)

[0.0, 1.5]

3 (1.0%)

[0.3, 2.5]

Se desconoce/falta

19 (6.1%)

16 (5.1%)

1 Los IC del 90% de ORR son intervalos exactos derivados de la fórmula de Clopper-Pearson.

PPS, por conjunto de protocolos; IC, intervalo de confianza.

Artritis Reumatoide: De acuerdo con la información públicamente disponible, la eficacia no inferior de ARASAMILA® se ha demostrado en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego (GP13-201) en pacientes con artritis reumatoide activa. Realizado en 312 pacientes tratados con ARASAMILA® o con el medicamento de referencia, el objetivo principal de eficacia fue el cambio desde el inicio en la puntuación de actividad de la enfermedad DAS28 (CRP) en la semana 24. El cambio medio fue casi idéntico entre los grupos de tratamiento como se muestra a continuación.

Tabla 6. Cambio desde la basal en DAS28 CRP en la semana 24: Comparación entre ARASAMILA® y Rituxan® usando el modelo mixto de medidas repetidas (PP análisis)

Grupo de tratamiento

Media LS1

(standard error)

Diferencia de mediana LS

(standard error)

95% IC de diferencia

ARASAMILA® (N=128)

-2.07 (0.103)

-0.08 (0.162)

[-0.397, 0.240] 2

Rituxan® (N=85)

-1.99 (0.126)

DAS28 = puntaje de actividad de la enfermedad; CRP = proteína C reactiva; LS = mínimos cuadrados; PP = por protocolo; CI = intervalo de confianza.

1 Un cambio negativo desde el inicio representa una mejora en la evaluación de la AR.

2 El IC superior del 95% que está por debajo de 0,6 cumple el criterio de no inferioridad.

Basado en los resultados del cambio desde el inicio en DAS28 en la semana 24 y en otras variables de eficacia secundaria: cambio promedio desde el inicio en DAS28 (CRP) entre la semana 4 y 24, tasas de respuesta ACR20 en la semana 24, tasas promedio de respuesta ACR20 entre la semana 4 y 24 , ACRN, SDAI, CDAI, criterios de respuesta EULAR, HAQ-DI, etc., se ha demostrado que ARASAMILA® tiene una eficacia similar a Rituxan® en pacientes con artritis reumatoide refractaria o intolerante a FARME estándar y uno o hasta tres terapias anti-TNF.

Comparabilidad de la inmunogenicidad entre ARASAMILA® y el comparador rituximab: De acuerdo con la información públicamente disponible, en el estudio clínico aleatorizado, doble ciego (GP13-201) en pacientes con artritis reumatoide activa, hasta la semana 24, se detectaron ADA posteriores al tratamiento en 12 de 127 pacientes (9,4%) en el grupo ARASAMILA® y 7 de 82 (8,5%) pacientes en el grupo Rituxan®. De éstos, sólo un paciente en el grupo ARASAMILA® fue confirmado por ADA con capacidad neutralizante (NAbs).

En el estudio clínico aleatorizado, doble ciego (GP13-301) en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin folicular CD20 positivo no tratado previamente, estadio III/IV, el número de pacientes con ADA detectables después del tratamiento fue bajo (5/274 pacientes [1.8%] en el grupo ARASAMILA® y (3/285 pacientes [1.1%] en el grupo MabThera®). Se detectaron NAbs en 2 de 274 (0.7%) pacientes en el grupo ARASAMILA® y 2 de 285 (0.7%) pacientes en el grupo MabThera®.

No se observaron diferencias relevantes en términos de seguridad general entre pacientes con y sin ADA/NAbs.

CONTRAINDICACIONES:

De acuerdo con la información públicamente disponible:

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes o a proteínas murinas.

• Embarazo, lactancia y menores de 18 años de edad.

Contraindicaciones para el uso en linfoma no-Hodgkin:

De acuerdo con la información públicamente disponible:

• Infecciones graves y activas.

• Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Contraindicaciones para el uso en granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica:

De acuerdo con la información públicamente disponible:

• Infecciones graves y activas.

• Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

• Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no controladas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres: Debido al largo tiempo de permanencia de Rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 12 meses después del tratamiento con ARASAMILA®.

Embarazo: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a Rituximab en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas, sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a Rituximab durante el embarazo. Se han observado efectos similares en los estudios realizados en animales (Ver Sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Por estos motivos ARASAMILA® no debe administrarse durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si Rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche y que se ha detectado Rituximab en la leche de monos hembra en periodo de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con ARASAMILA® ni durante los 12 meses siguientes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Experiencia en linfoma no-Hodgkin:

Resumen del perfil de seguridad:
De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, el perfil de seguridad global de Rituximab en linfoma no-Hodgkin se basa en los datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios de post-comercialización. Estos pacientes fueron tratados con Rituximab en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.

En pacientes que recibieron Rituximab, las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con mayor frecuencia fueron las RRI y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera infusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1% después de ocho dosis de Rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30-55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales).

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) graves notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

• RRI (incluyendo síndrome de liberación de citocinas, síndrome de lisis tumoral, Ver Sección Precauciones generales).

• Infecciones (Ver Sección Precauciones generales).

• Acontecimientos cardiovasculares (Ver Sección Precauciones generales).

Otras RAM graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (Ver Sección Precauciones generales).

Tabla de reacciones adversas: En la Tabla 7 están incluidas las frecuencias de las RAM notificadas con Rituximab tanto sólo como en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a < 1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1000), muy raras (<1/10,000) y desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Las RAM identificadas sólo durante los estudios de post-comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como “frecuencia no conocida”.

Tabla 7. Resumen de las RAM notificadas en pacientes con LNH tratados con Rituximab en monoterapia/mantenimiento en

los ensayos clínicos o durante los estudios clínicos (adaptado de: PLM, 2020)

Clase de Sistema orgánico

Muy Frecuentes

(≥ 1/10)

Frecuentes

(≥ 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes

(≥ 1/1,000 a <1/100)

Raras

(≥1/10,000 a <1/1,000)

Muy raras

(1/10,000)

Desconocidas

Infecciones e Infestaciones

Infecciones bacterianas, infecciones virales

Sepsis, +neumonía, +infección febril, +herpes zóster, +infección del tracto respiratorio, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida + bronquitis aguda +sinusitis

Hepatitis B

Infección viral grave2, Pneumocystis jirovecii

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Trastornos de sangre y del sistema linfático

Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, +trombocitopenia

Anemia, +pancitopenia, +granulocitopenia

Trastornos de coagulación, anemia aplásica transitoria, anemia hemolítica, linfadenopatía.

Aumento transitorio de los niveles séricos de IgM

Neutropenia tardía3

Trastornos del sistema inmune

Angioedema reacciones relacionadas con la infusión4

Hipersensibilidad

Anafilaxia

Síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas4, enfermedad sérica

Trombocitopenia reversible aguda relacionada con la infusión4

Trastornos del metabolismo y nutricionales

Hiperglucemia, disminución de peso, edema periférico, edema facial, LDH incrementada, hipocalcemia

Trastornos psiquiátricos

Depresión, nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso

Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigo, ansiedad

Disgeusia.

Neuropatía periférica, parálisis del nervio facial5

Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos5

Trastornos de la vista

Trastorno de lagrimeo, conjuntivitis

Pérdida graves de la visión5

Trastornos de oído y del laberinto

Tinnitus, dolor de oído

Pérdida auditiva5

Trastornos cardiacos

+Infarto al miocardio4,6, arritmia, +fibrilación auricular, taquicardia, +trastorno cardiaco

+Insuficiencia ventricular izquierda, +taquicardia supraventricular, +taquicardia ventricular, +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia.

Trastornos cardiacos graves4,6

Insuficiencia cardiaca4,6

Trastornos vasculares

Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión

Vasculitis (predominantemente cutánea)

Vasculitis leucocitoclástica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Broncoespasmo4, enfermedad respiratoria, dolor de pecho, disnea, tos, rinitis

Asma, bronquiolitis obliterante, trastornos pulmonares, hipoxia.

Insuficiencia respiratoria4

Infiltración pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Náusea

Vómito, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta

Distensión abdominal.

Enfermedad pulmonar intersticial7

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Prurito, exantema, +alopecia

Urticaria, sudoración, sudoración nocturna

Llagas en la piel, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell)7

Trastornos músculo-esqueléticos, del tejido conjuntivo y óseo

Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal4

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Fiebre, escalofríos, astenia, dolor de cabeza

Dolor tumoral, rubor, malestar, síndrome de resfriado, +fatiga, +temblor, +insuficiencia multiorgánica4

Dolor en el sitio de infusión.

Investigaciones

Disminución en los niveles de IgG

Para cada término, la cuenta de la frecuencia se basó en las reacciones de todos los grados (de leve a grave), excepto por los términos marcados con “+” cuando la frecuencia se basaba solamente en las reacciones severas (criterios de toxicidad común del NCI ≥ grado 3). Solamente se reportan la de mayor frecuencia observadas en cualquiera de los estudios.

1 Incluye la reactivación y las infecciones primarias; frecuencia basada en el régimen R-FC en la LLrea(s) recidivante/refractaria.

2 Ver también la sección de infección a continuación.

3 Ver también la sección de reacciones adversas hematológicas a continuación.

4 Véase también la sección reacciones relacionadas con la Infusión a continuación. Casos raramente mortales reportados.

5 Signos y síntomas de neuropatía craneal. Ocurrió en varias ocasiones hasta varios meses después de la finalización del tratamiento con rituximab.

6 Observados principalmente en pacientes con afección cardíaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica y se asociaron principalmente con reacciones relacionadas con la perfusión.

7 Incluye casos mortales.

De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, los siguientes acontecimientos han sido notificados como acontecimientos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de Rituximab comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección por neutropenia, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta el 12% de los casos. Además, en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o trastornos cardiacos graves (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de Rituximab.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Infecciones:
De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, rituximab indujo la depleción de células B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los ensayos aleatorizados en el brazo de Rituximab se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de Candida, así como de Herpes zoster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Rituximab en monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años de duración con el brazo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con Rituximab se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C. Se han notificado en ensayos clínicos casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.

Reacciones adversas de tipo hematológico: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, en los ensayos clínicos con Rituximab en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4.2%, anemia en un 1.1% y trombocitopenias en el 1,7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia grado 3/4, (10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (< 1, grado 3/4) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con Rituximab en combinación con quimioterapia se notificó normalmente con un aumento en las frecuencias de leucopenia (R-FC 23% vs FC 12%), en comparación con los ensayos con quimioterapia sola. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia.

En ensayos de Rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, durante los ensayos clínicos con Rituximab en monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18.8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con Rituximab y el brazo de observación. Los acontecimientos cardiacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con Rituximab en comparación con < 1% de los pacientes del brazo de observación. Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la infusión de Rituximab o asociadas a condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular.

Sistema respiratorio: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, han sido notificados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/síndrome leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de PRES/RPLS debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, en pacientes tratados con Rituximab para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró Rituximab en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG: En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con Rituximab en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, después del tratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) (< 7 g/L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de Rituximab. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN, pero se mantuvo constante en el grupo de Rituximab. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LLN fue aproximadamente del 60% en el grupo de Rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2 años).

En pacientes pediátricos tratados con Rituximab se han observado un número pequeño de casos, espontáneos y en la bibliografía, de hipogammaglobulinemia, en algunos casos grave y que requiere terapia prolongada de reemplazo de inmunoglobulinas. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se han notificado muy raramente casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Subpoblaciones de pacientes - Rituximab en monoterapia: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador:

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La incidencia de RAM de todos los grados y las RAM grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años).

Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron RAM en el retratamiento con ciclos posteriores de Rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAM de cualquier grado y RAM de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

Experiencia en granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, en el ensayo clínico en granulomatosis con poliangeítis y en poliangeítis microscópica, 99 pacientes fueron tratados con Rituximab (375 mg/m2, una vez a la semana durante 4 semanas) y glucocorticoides.

Tabla de reacciones adversas: Las RAM enumeradas en la Tabla 8 fueron todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥ 55% en el grupo tratado con Rituximab.

Tabla 8. Incidencia de RAM muy común (≥ 10%) para pacientes con GPA y PAM tratados con Mabthera® en estudio clínico hasta el mes 6*

Reacciones adversas

Rituximab

n = 99

Ciclofosfamida

n = 98

Infecciones e infestaciones

Infeccionesa

61 (61.6%)

46 (46.9%)

Alteraciones gastrointestinales

Náusea

18 (18.2%)

20 (20.4%)

Diarrea

17 (17.2%)

12 (12.2%)

Alteraciones del sistema nervioso

Cefalea

17 (17.2%)

19 (19.4%)

Alteraciones musculoesqueléticas y de tejido conectivo

Espasmo muscular

17 (17.2%)

15 (15.3%)

Artralgia

13 (13.1%)

9 (9.2%)

Alteraciones del sistema hematológico y linfático

Anemia

16 (16.2%)

20 (20.4%)

Leucopenia

10 (10.1%)

26 (26.5%)

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Edema periférico

16 (16.2%)

6 (6.1%)

Fatiga

13 (13.1%)

21 (21.4%)

Alteraciones psiquiátricas

Insomnio

14 (14.1%)

12 (12.2%)

Investigaciones

Aumento ALT

13 (13.1%)

15 (15.3%)

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales

Tos

13 (13.1%)

11 (11.2%)

Epistaxis

11 (11.1%)

6 (6.1%)

Disnea

10 (10.1%)

11 (11.2%)

Alteraciones vasculares

Hipertensión

12 (12.1%)

5 (5.1%)

Alteraciones del sistema inmune

Reacciones relacionadas a la infusiónb

12 (12.1%)

11 (11.2%)

Alteraciones cutáneas y de tejido subcutáneo

Rash

10 (10.1%)

17 (17.3%)

* El diseño del estudio permitía el cruzamiento del tratamiento según mejor opción del médico y 13 pacientes en cada grupo de tratamiento recibieron una terapia secundaria durante los 6 meses del estudio.

a Las infecciones más comunes en el grupo rituximab incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y herpes zoster.

b Los términos más comúnmente reportados en el grupo rituximab incluyeron síndrome de liberación de citocinas, enrojecimiento, irritación de garganta y temblor.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador.

Reacciones relacionadas con la infusión: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, las RRI en el ensayo clínico de GPA y PAM se definieron como cualquier evento adverso que ocurra dentro de las 24 horas tras la infusión y que los investigadores las considerasen relacionadas con la infusión en la población de seguridad. Se trataron noventa y nueve pacientes con Rituximab y el 12% experimentaron al menos una RRI. Todas las RRI fueron Grado 1 o 2. Las RRI más frecuentes incluyeron el síndrome de liberación de citocinas, enrojecimiento, irritación de garganta y temblor. Rituximab se administró en conjunto con glucocorticoides por vía intravenosa los cuales reducen la incidencia y gravedad de estos eventos .

Infecciones: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, en los 99 pacientes de Rituximab, la tasa global de infección fue aproximadamente del 210 por 100 años-paciente (IC del 95%: 173-256). Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior, herpes zoster y al tracto urinario. La incidencia de infecciones graves fue aproximadamente del 25 por 100 años-paciente. La infección grave notificada más frecuentemente en el grupo de Rituximab fue neumonía con una frecuencia del 4%.

Tumores: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, la incidencia de tumores en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica tratados con Rituximab en el ensayo clínico fue 2.05 por 100 años-paciente en la fecha de cierre común del ensayo (cuando el último paciente ha terminado el periodo de seguimiento). Basándose en las tasas de incidencia estandarizadas, la incidencia de tumores parece ser similar a la que ya se ha notificado en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

Reacciones adversas cardiovasculares: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se han notificado casos de eventos cardiacos graves, incluyendo insuficiencia cardiaca e infarto del miocardio, en su mayoría involucrando a pacientes con condición cardiaca previa y/o quimioterapia cardiotóxica y principalmente asociada con reacciones relacionadas con la infusión. En raras ocasiones se reportaron casos de vasculitis, predominantemente cutánea, como vasculitis leucocitoclástica (Ver Sección Precauciones generales).

Acontecimientos neurológicos: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyeron alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante estudios de imagen cerebral. Los casos notificados de SEPR/SLPR tenían factores de riesgo reconocidos, incluyendo las enfermedades subyacentes del paciente, hipertensión, terapia de inmunosupresión y/o quimioterapia.

Reactivación de Hepatitis B: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se ha notificado un pequeño número de casos de reactivación de hepatitis B, algunos con resultado de muerte, en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica que habían recibido Rituximab en la experiencia post-comercialización.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se han notificado muy raramente casos de Necrólisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal.

Comparabilidad de ARASAMILA® con Mabthera®: De acuerdo con la información públicamente disponible, las frecuencias generales de eventos adversos comunes y eventos adversos graves fueron comparables entre ambos grupos de tratamiento en el linfoma folicular no Hodgkin (fases de combinación y mantenimiento) y en artritis reumatoide. Los perfiles de seguridad, incluida la inmunogenicidad de ARASAMILA® en las poblaciones fundamentales, son consistentes con el perfil de seguridad conocido del medicamento de referencia informado en ensayos clínicos y vigilancia posterior a la comercialización.

A continuación, se presenta una discusión de los eventos adversos informados en los estudios individuales.

Estudio GP13-301 (Linfoma no Hodgkin folicular): Durante la fase de tratamiento combinado y la fase de tratamiento de mantenimiento en curso del estudio GP13-301, la incidencia general de eventos adversos, eventos adversos graves, interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos y muertes fueron similares en el ARASAMILA® y los grupos de medicamentos de referencia. La Tabla 9 a continuación resume los eventos adversos informados con mayor frecuencia con sospecha de causalidad al fármaco del estudio en la fase de combinación.

Tabla 9. Eventos adversos con sospecha de relación causal con el tratamiento informados en al menos el 5% de los pacientes con FL - Fase de combinación.

GP2013 - CVP (N=312)

Medicamento de referencia-CVP (N=315)

Término preferido

Todos los grados

n (%)

Grado 3/4

n (%)

Todos los grados

n (%)

Grado 3/4

n (%)

Número total de pacientes con

EA’s con sospecha de relación con el medicamento del estudio

229 (73.4)

88 (28.2)

223 (70.8)

98 (31.1)

Neutropenia

65 (20.8)

44 (14.1)

77 (24.4)

51 (16.2)

Constipación

43 (13.8)

3 (1.0)

33 (10.5)

1 (0.3)

Relacionados con la reacción de infusión

41 (13.1)

3 (1.0)

37 (11.7)

2 (0.6)

Náusea

34 (10.9)

0

35 (11.1)

0

Neuropatía periférica

34 (10.9)

4 (1.3)

25 (7.9)

2 (0.6)

Fatiga

26 (8.3)

0

18 (5.7)

1 (0.3)

Paraestesia

21 (6.7)

1 (0.3)

30 (9.5)

1 (0.3)

Astenia

21 (6.7)

0

22 (7.0)

1 (0.3)

Leucopenia

21 (6.7)

7 (2.2)

24 (7.6)

13 (4.1)

Alopecia

20 (6.4)

1 (0.3)

17 (5.4)

1 (0.3)

Neuropatía sensorial periférica

21 (6.7)

0

17 (5.4)

0

Vómito

16 (5.1)

0

14 (4.4)

0

Pirexia

11 (3.5)

1 (0.3)

16 (5.1)

0

AE= Evento Adverso; CVP= ciclofosfamida, vincristina, prednisona; LF= Linfoma Folicular; n= número de pacientes en la respectiva categoría; N= Número de pacientes por grupo de tratamiento.

En la fase de mantenimiento, el único evento adverso informado con una frecuencia superior al 5% fue neutropenia (todos los grados: ARASAMILA® 7.9%, medicamento de referencia 5.2%; grado 3 o 4: ARASAMILA® 5.1%, medicamento de referencia 3.6%). La neutropenia febril no se informó en ninguno de los pacientes de ARASAMILA® y en el 1,2% en el medicamento de referencia (todos de Grado 3/4). Se notificaron infecciones de grado 3/4 en el 1,6% en ARASAMILA® y en el 0,4% en el medicamento de referencia, y las infecciones graves en el 6-7% en ARASAMILA® y en el 6,7% en el medicamento de referencia.

Estudio GP13-201 (artritis reumatoide): De acuerdo con la información públicamente disponible, la incidencia general de eventos adversos fue comparable entre ambos grupos de tratamiento. La incidencia de eventos adversos graves no mortales, eventos adversos que condujeron a interrupciones prematuras, eventos adversos que condujeron al ajuste de la dosis o interrupciones del fármaco del estudio fueron ligeramente mayores en el grupo de tratamiento con medicamentos de referencia que en el grupo de tratamiento con ARASAMILA®, pero estas diferencias no se consideraron clínicamente pertinente. La Tabla 10 a continuación resume los eventos adversos informados con mayor frecuencia con sospecha de causalidad al fármaco del estudio.

Tabla 10. Eventos adversos con sospecha de relación causal con el tratamiento informados en al menos el 2% de los pacientes con AR en el estudio GP13-201.

Término preferido

ARASAMILA® N=86

n (%)

Medicamento de referencia

N=87 n (%)

Número total de pacientes con EA’s con sospecha de relación con el medicamento del estudio

28 (32.6)

29 (33.3)

Infección del tracto urinario

5 (5.8)

2 (2.3)

Hipertensión

3 (3.5)

2 (2.3)

Escalofríos

2 (2.3)

0

Fístula

2 (2.3)

0

Cefalea

2 (2.3)

1 (1.1)

Leucocituria

2 (2.3)

0

Nasofaringitis

2 (2.3)

4 (4.6)

Tos

1 (1.2)

3 (3.4)

Reacción relacionada con la infusión

1 (1.2)

4 (4.6)

Prurito

1 (1.2)

4 (4.6)

Bronquitis

1 (1.2)

2 (2.3)

Paroniquia

0

2 (2.3)

Rash

0

4 (4.6)

Infección de vías respiratorias

0

2 (2.3)

Irritación de garganta

0

2 (2.3)

EA= Evento Adverso; n= número de pacientes en la respectiva categoría; N= Número de pacientes por grupo de tratamiento; AR= Artritis Reumatoide.

INMUNOGENICIDAD: De acuerdo con la información públicamente disponible, la inmunogenicidad se evaluó para 559 pacientes con Linfoma folicular en el estudio GP13-301. En general, el número de pacientes con anticuerpos antidrogas (ADA) detectables después de la dosis fue bajo (8 pacientes (1,4%)), sin diferencias clínicamente significativas entre ARASAMILA® (5 de 274 pacientes, 1,8%) y grupos de medicamentos de referencia (3 de 285 pacientes, 1,1%). Se detectaron anticuerpos neutralizantes (NAb) en el 0,7% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento.

En el Estudio GP13-201, se detectaron ADA posteriores al tratamiento en 9 de 82 pacientes con artritis reumatoide (11%) en ARASAMILA® y 18 de 84 pacientes (21,4%) en el grupo de medicamentos de referencia. No se observaron diferencias relevantes en términos de seguridad general entre pacientes con y sin ADA. Un total de cuatro pacientes exhibieron NAbs, 3 (3,7%) pacientes en el grupo ARASAMILA® y 1 (1,2%) pacientes en el grupo de medicamentos de referencia. No se informaron eventos adversos graves (SAE) para los pacientes con NAb positivo en el grupo ARASAMILA®, mientras que se informaron dos pacientes con SAE de intensidad moderada (gastroenteritis y reacción a la infusión) relacionados con el fármaco en el grupo de medicamento de referencia.

En resumen, los resultados de inmunogenicidad evaluados por la formación de ADA y NAb y al evaluar posibles signos clínicos de inmunogenicidad no revelaron diferencias clínicamente relevantes entre ARASAMILA® y el medicamento de referencia y la incidencia observada fue comparable con la incidencia de ADA informada previamente para el medicamento de referencia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se ha demostrado que Rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B. Durante los ensayos de toxicidad en monos cinomólogos no se observó ningún otro efecto además de la depleción de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático, previsible por el mecanismo farmacológico.

De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo en monos cinomólogos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg (tratamiento durante los días 20-50 de la gestación); no se apreciaron evidencias de toxicidad fetal debidos a Rituximab. No obstante, se observó, de forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del nacimiento; la depleción se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los animales recién nacidos afectados. El recuento de células B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación.

De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, no se han llevado a cabo pruebas estándar para investigar la mutagenicidad, ya que esas pruebas no son relevantes para esta molécula. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de Rituximab.

De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, no se han realizado estudios específicos para determinar los efectos de Rituximab en la fertilidad. En general, en ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó efecto dañino en los órganos reproductores en hombres o mujeres.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones con otros medicamentos y con Rituximab.

Los pacientes con títulos de anticuerpos humanizados, anti-murinos o anti-fármaco (HAMA/ADA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

La administración de rituximab con fludarabina, ciclofosfamida o metotrexato parece no tener impacto en la farmacocinética de éstos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Linfoma no-Hodgkin: De acuerdo con la información públicamente disponible, se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la última infusión de Rituximab.

En ensayos de Rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses.

Pacientes con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM):

Hipogammaglobulinemia:
De acuerdo con la información públicamente disponible, se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica tratados con Rituximab. A los 6 meses, en el ensayo de no inferioridad, con comparador activo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico controlado con placebo, en el grupo de Rituximab el 27%, 58% y 51% de los pacientes con niveles de inmunoglobulinas normales al inicio del ensayo, tuvieron bajos niveles de IgA, IgG e IgM respectivamente en comparación con el 25%, 50% y 46% en el grupo de ciclofosfamida. No hubo un incremento en la incidencia de las infecciones generales o infecciones graves en pacientes con bajos niveles de IgA, IgG e IgM.

Neutropenia: De acuerdo con la información públicamente disponible, en el ensayo de Rituximab de no inferioridad, con comparador activo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico controlado con placebo, en granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica, el 24% de los pacientes en el grupo de Rituximab (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de grado 3 o superior. La neutropenia no se asoció a un incremento observado en la infección grave en los pacientes tratados con Rituximab. El efecto de múltiples ciclos de Rituximab en el desarrollo de neutropenia en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica no se ha estudiado en ensayos clínicos.

PRECAUCIONES GENERALES: Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe consignarse claramente el nombre del medicamento administrado en la historia clínica del paciente, así como el número de lote.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva: De acuerdo con la información públicamente disponible, han notificado casos muy raros de muerte por leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) tras el uso de Rituximab. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se llegara a sospechar que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de Rituximab hasta que se haya descartado dicha posibilidad. El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas son indicativos de alteración neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP. Se debe considerar si esta clínicamente indicada la consulta con un Neurólogo.

Si existe alguna duda, además de la evaluación, deberá considerarse un estudio de imagen de resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y repetir las evaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (p. ej. síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar al paciente que informe a su pareja o a la persona que le cuide, acerca de su tratamiento, ya que ellos puedan detectar síntomas de los que el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con Rituximab permanentemente.

En pacientes inmunodeprimidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico tras la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con Rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

Linfoma no-Hodgkin:

Reacciones relacionadas con la infusión:
De acuerdo con la información públicamente disponible, Rituximab se asocia con reacciones relacionadas con la infusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y/u otros mediadores químicos (Doesseger L et al, 2015). El síndrome de liberación de citocinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda.

Las reacciones descritas a continuación incluyen el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad.

Se han reportado casos de reacciones relacionadas con la infusión graves, con resultado de muerte, durante el uso post-comercialización de la formulación de Rituximab intravenoso, con un inicio entre los 30 minutos y 2 horas después del comienzo de la primera infusión intravenosa de Rituximab. Incluyeron acontecimientos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas).

El síndrome de liberación de citocinas grave se presenta por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo, aumento de la lactato-deshidrogenasa (LDH) y puede asociarse con fallo respiratorio agudo y muerte. El fallo respiratorio agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen síndrome de liberación de citocinas grave (Ver Sección Dosis y vía de administración) se debe interrumpir la infusión inmediatamente y administrar tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citocinas en tratamientos posteriores.

Los pacientes con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/L), que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citocinas especialmente grave, se deben tratar extremando las precauciones. Estos pacientes se deben monitorizar muy estrechamente durante la primera infusión. En estos pacientes se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días durante el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún > 25 x 109/L.

En el 77% de los pacientes tratados con Rituximab se han detectado todo tipo de reacciones adversas relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citocinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes, Ver Sección Reacciones secundarias y adversas). Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico, y ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, ver síndrome de liberación de citocinas.

Se han reportado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citocinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la infusión. Se debe contar de forma inmediata con medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Clínicamente las manifestaciones de anafilaxia pueden parecerse a las manifestaciones del síndrome de liberación de citocinas (previamente descrito). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado con menor frecuencia que las atribuidas a la liberación de citocinas.

Además, se notificaron casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.

Debido a que durante la administración de Rituximab puede desarrollarse hipotensión, se debe considerar interrumpir los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de ARASAMILA®.

Trastornos cardiacos: De acuerdo con la información públicamente disponible, se han reportado casos de angina de pecho, arritmias cardiacas tales como flutter y fibrilación auricular, fallo cardiaco y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, se deben monitorizar estrictamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca y/o cardiotoxicidad asociada a la quimioterapia.

Toxicidad hematológica: De acuerdo con la información públicamente disponible, aunque Rituximab en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se debe tener precaución en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.5 × 109/L y/o plaquetas < 75 × 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rituximab se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se deben realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo recuentos de neutrófilos y de plaquetas, durante el tratamiento con ARASAMILA®.

Infecciones: De acuerdo con la información públicamente disponible en el tratamiento con Rituximab pueden presentarse infecciones graves e incluso mortales (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas). ARASAMILA® no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, Ver Sección Contraindicaciones).

El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de ARASAMILA® en pacientes con historial de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas).

Durante el uso post-comercialización de rituximab en LNH se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) [Ver Sección Reacciones secundarias y adversas]. La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Inmunizaciones: De acuerdo con la información públicamente disponible, no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab en pacientes con LNH, por tanto, no se recomienda la vacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con ARASAMILA® pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta puede ser menores. En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo grado con recidivas, que recibieron Rituximab en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de memoria del Tétanos (16% vs 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76% cuando se determinó un incremento > de 2 en el título de anticuerpo).

Los títulos de anticuerpos medios antes del tratamiento frente antígenos como Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento con Rituximab.

Reacciones de la piel: De acuerdo con la información públicamente disponible, se han notificado casos de reacciones cutáneas graves tales como Necrólisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas). En caso de que aparezcan tales reacciones con una sospecha de relación con Rituximab, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica:

Reacciones Relacionadas con la Infusión (RRI):
De acuerdo con la información públicamente disponible, Rituximab se asocia con reacciones relacionadas con la infusión (RRI) que pueden estar mediadas por la liberación de citocinas y/u otros mediadores químicos. Siempre antes de cada infusión de ARASAMILA® se debe administrar pre-medicación consistente en un analgésico/antipirético y un antihistamínico.

Se han notificado durante la comercialización de Rituximab RRI graves con resultado de muerte en pacientes. La mayoría de los eventos relacionados con la infusión notificados en los ensayos clínicos fueron de leves a moderados en cuanto a gravedad. Los síntomas reportados con mayor frecuencia fueron reacciones alérgicas como cefalea, prurito, irritación de garganta, enrojecimiento, erupciones, urticaria, hipertensión y fiebre. En general, el porcentaje de pacientes que experimenta alguna reacción a la infusión es más alto después de la primera infusión que tras la segunda en cualquier ciclo de tratamiento. La incidencia de RRI disminuye con las sucesivas infusiones (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas). Las reacciones notificadas revirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de infusión de Rituximab o suspender la infusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución salina intravenosa o broncodilatadores y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Los pacientes con afecciones cardiacas preexistentes o que han tenido una reacción cardiopulmonar adversa previa se deben vigilar estrechamente. Dependiendo de la gravedad de la RRII y de las intervenciones necesarias se suspenderá el tratamiento con ARASAMILA® de forma temporal o permanente. En la mayoría de los casos, la infusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h), una vez resueltos completamente todos los síntomas.

Deben estar disponibles para su uso inmediato medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides, por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de ARASAMILA®.

Trastornos cardiacos: De acuerdo con la información públicamente disponible, no se tienen datos sobre la seguridad de Rituximab en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada (clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemia miocárdica preexistente se ha notificado con Rituximab su exacerbación sintomática, resultando en angina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter. Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, y en los que han experimentado previamente reacciones adversas cardiopulmonares, se deberá considerar el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la infusión antes de administrar ARASAMILA® y se monitorizará rigurosamente a los pacientes durante el tratamiento. Debido a que se puede producir hipotensión durante la infusión de Rituximab, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicamento antihipertensivo 12 horas antes de la infusión de ARASAMILA®.

Se han reportado casos de angina de pecho, arritmias cardiacas, así como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardiaca y/o infarto de miocardio en pacientes que recibieron rituximab. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca deben ser vigilados estrechamente (ver más arriba reacciones relacionadas con la infusión).

Infecciones: Debido al mecanismo de acción de Rituximab y funciones de las células B, los pacientes tratados con ARASAMILA® pueden tener un mayor riesgo de infección. Se han presentado infecciones graves, incluyendo casos mortales (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas), durante el tratamiento con Rituximab. No debe administrarse ARASAMILA® a pacientes con una infección activa grave (es decir tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, Ver Sección Contraindicaciones) ni a aquéllos con inmunodeficiencia grave (p. ej., pacientes con niveles de CD4 o CD8 muy bajos). Se debe tener cuidado antes de administrar Rituximab a pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con patologías subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves p. ej., hipogammaglobulinemia (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda cuantificar los niveles de inmunoglobulina antes de iniciar el tratamiento con ARASAMILA®.

Los pacientes que manifiesten signos y síntomas de infección después del tratamiento con ARASAMILA® deben recibir atención y tratamiento inmediato. Antes de administrar los ciclos siguientes del tratamiento con ARASAMILA®, se debe reevaluar el riesgo potencial de infecciones.

Infecciones hepatitis B: De acuerdo con la información públicamente disponible, en pacientes en tratamiento con Rituximab para granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, con resultado mortal.

Antes de iniciar el tratamiento con ARASAMILA® en todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la Hepatitis B (VHB). Al menos debe incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo a las guías locales. Los pacientes con actividad clínica de hepatitis B no deben ser tratados con Rituximab. En pacientes con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Neutropenia tardía: De acuerdo con la información públicamente disponible, se deben cuantificar los neutrófilos en sangre antes de cada ciclo con ARASAMILA® y regularmente hasta 6 meses tras la finalización del tratamiento, y si hay signos o síntomas de infección (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones de la piel: De acuerdo con la información públicamente disponible, se han reportado casos de reacciones cutáneas graves tales como Necrólisis Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace mortal (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas). En caso de que aparezcan tales reacciones, con una sospecha de relación con ARASAMILA® el tratamiento debe suspenderse permanentemente.

Inmunizaciones: Antes de iniciar el tratamiento con Rituximab se debe verificar el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento con ARASAMILA®. La vacunación debe haberse completado al menos cuatro semanas antes de iniciar el tratamiento con ARASAMILA®.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab. Por lo tanto, no está recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con ARASAMILA® o mientras haya reducción de células B periféricas.

Los pacientes tratados con ARASAMILA® pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas el porcentaje de respuesta puede ser menor. Si se requiriese vacunación con virus inactivados durante el tratamiento con Rituximab, esta vacunación debe haberse completado como mínimo cuatro semanas antes de comenzar el siguiente ciclo de tratamiento con Rituximab.

Sodio: Este medicamento contiene hasta 23.06 mmol (o 530.1 mg) de sodio por dosis, por lo tanto, se debe tomar en cuenta en pacientes con dietas bajas en sodio:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: De acuerdo con la información públicamente disponible, la influencia de Rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir mareos tras la administración de Rituximab (Ver Sección Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, ARASAMILA® se debe administrar bajo la estrecha supervisión de un profesional sanitario con experiencia y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación (Ver sección Precauciones generales).

Siempre se debe administrar pre medicación consistente en un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina, antes de cada administración de ARASAMILA®.

En pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe considerar la pre medicación con glucocorticoides si ARASAMILA® no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides.

En pacientes con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) o con poliangeítis microscópica antes de la primera infusión de ARASAMILA®, se recomienda administrar metilprednisolona por vía intravenosa de 1 a 3 días, a una dosis de 1000 mg al día (la última dosis de metilprednisolona se puede administrar el mismo día que la primera infusión de ARASAMILA®). Esto se debe continuar con prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, y reducir la dosis tan rápido como sea posible, basándose en la necesidad clínica) durante y después del tratamiento con ARASAMILA®.

Dosis:

Linfoma no-Hodgkin:

Linfoma no-Hodgkin folicular:

Terapia combinada:
De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario o que no hayan sido previamente tratados, la dosis recomendada de ARASAMILA® en combinación con quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos.

ARASAMILA® debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si procede.

Terapia de mantenimiento:

• Linfoma folicular previamente no tratado.

De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, la dosis recomendada de ARASAMILA®, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no previamente tratados que han respondido a la terapia de inducción es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 2 meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años (12 infusiones en total).

• Linfoma folicular en recaída o refractario.

De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, la dosis recomendada de ARASAMILA®, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses (empezando 3 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años (8 infusiones en total).

Monoterapia:

• Linfoma folicular en recaída o refractario.

De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, la dosis recomendada de ARASAMILA® en monoterapia usado como tratamiento de inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadio III-IV que sean quimiorresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas tras quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

La dosis recomendada para repetir el tratamiento con ARASAMILA® en monoterapia en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamiento previo con Rituximab en monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

Granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica: De acuerdo con la información públicamente disponible del medicamento innovador, la dosis recomendada de ARASAMILA® para el tratamiento para la inducción de la remisión de granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (cuatro infusiones en total).

Se recomienda profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con granulomatosis con poliangeítis o con poliangeítis microscópica durante y tras el tratamiento con ARASAMILA®, según sea apropiado.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica:
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rituximab en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (> 65 años).

Forma de administración: De acuerdo con la información públicamente disponible reportada por el medicamento innovador, ARASAMILA® se administra por vía intravenosa. La solución preparada de ARASAMILA® se debe administrar como infusión intravenosa empleando una vía específica. Las soluciones preparadas no se deben administrar en infusión rápida o en bolo intravenoso.

De acuerdo con la información públicamente disponible, para la preparación de ARASAMILA® se deberá hacer lo siguiente:

• Lavado cuidadoso de manos antes de la colocación de guantes y bata.

• Se deberá preparar en condiciones estériles.

• Es preferible que la preparación se lleve a cabo por paciente.

• Llevar a cabo la desinfección alcohol del tapón del medicamento, dejándolo evaporar.

• Introducir la aguja con ángulo de 45° con bisel hacia arriba.

• Evitar la sobre presión en el interior del vial, manteniéndola siempre negativa.

• Se debe diluir en solución salina al 0.9% o en solución de glucosa al 5% con un volumen necesario para generar una concentración máxima de 1 mg/ml y debe ser administrada mediante infusión intravenosa a través de un filtro de 0.22 micrones. La solución debe ser preparada para administración ambulatoria utilizando vía venosa periférica o central.

De acuerdo con la información públicamente disponible, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citocinas (Ver sección Precauciones generales). Se debe interrumpir inmediatamente la infusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente se debe reiniciar la infusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la infusión se puede reiniciar inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la infusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y analizar por caso, la decisión de interrumpir el tratamiento.

Las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) de grado leve o moderado (Ver sección Reacciones secundarias y adversas) se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de infusión. La velocidad de infusión se puede incrementar cuando mejoren los síntomas.

Primera infusión: La velocidad inicial recomendada de la infusión es de 50 mg/h, y después de los primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones posteriores: Las infusiones posteriores de ARASAMILA® se pueden comenzar con una velocidad de 100 mg/h, y aumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: De acuerdo con la información públicamente disponible, existe una experiencia limitada, disponible en ensayos clínicos en humanos, con dosis mayores a la aprobada para la formulación de Rituximab intravenoso. La dosis intravenosa más alta de Rituximab evaluada hasta la fecha en humanos es 5000 mg (2.250 mg/m2), probada en un estudio de escalado de dosis en leucemia linfocítica crónica. No se identificaron señales adicionales de seguridad.

En los pacientes que experimenten sobredosis se debe interrumpir inmediatamente la infusión y se deben monitorizar estrechamente.

Tras la comercialización, se notificaron cinco casos de sobredosis de Rituximab. En tres de los casos no se notificaron reacciones adversas. En los otros dos que se notificaron efectos adversos fueron síntomas gripales, con una dosis de 1.8 g de Rituximab e insuficiencia respiratoria mortal, con una dosis de 2 g de Rituximab.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con 10 mL (100 mg/10 mL).

Caja con 2 frascos ámpula con 10 mL (100 mg/10 mL).

Caja con 1 frasco ámpula con 50 mL (500 mg/50 mL)

Caja con 2 frascos ámpula con 50 mL (500 mg/50 mL).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 °C y 8 °C. No se congele.

Tras dilución aséptica en una solución de cloruro de sodio al 0.9% ARASAMILA® se mantiene estable durante 30 días entre 2 °C y 8 °C y, posteriormente, durante 12 horas a no más de 25 °C. Una vez transcurrido este periodo, el producto deberá desecharse.

Tras dilución aséptica en una solución de glucosa al 5% durante 24 horas entre 2 °C y 8 °C y, posteriormente, durante 12 horas a no más de 25 °C. Una vez transcurrido este periodo, el producto deberá desecharse.

Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la Luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Este medicamento deberá ser prescrito y administrado únicamente por médicos especialistas en Hematología, Oncología o Reumatología, con experiencia en quimioterapia antineoplásica y/o anticuerpos monoclonales. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo ni lactancia. No se use en población pediátrica. Este medicamento puede producir mareo y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANDOZ, S.A. de C.V.

La Candelaria No. 186,

Col. Atlántida, C.P. 04370,

Coyoacán, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 015M2020, SSA IV

®Marca Registrada

203300415D0087/21Jun2021/IPPA_DRA-Sandoz