FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Leflunomida 10 mg, 20 mg y 100 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antirreumático modificador de enfermedad.

• ARAVA® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa. Reduce los signos y síntomas, inhibe el daño estructural de las articulaciones, y mejora la función física y la calidad de vida del paciente.

• ARAVA® está indicado para el tratamiento de artritis psoriásica activa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología humana: Fármaco antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas. Reduce los signos y síntomas, y retarda la progresión de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide activa. En los estudios realizados, la mayor parte de los pacientes fueron tratados concomitantemente con AINE"s o corticosteroides en dosis bajas.

Farmacología animal: La leflunomida es eficaz en modelos animales con artritis, otras enfermedades autoinmunes y trasplante. Posee efectos y características inmunomoduladores/inmunosupresores, actúa como agente antiproliferativo y muestra propiedades anti-inflamatorias.

In vivo es metabolizado rápidamente y casi por completo a A771726, el cual es activo in vitro y es presumiblemente el producto medicinal activo. Leflunomida presenta los mejores efectos protectores en modelos animales de enfermedades autoinmunes cuando se administra en la fase temprana de la progresión de la enfermedad. En modelos animales de rechazo crónico injerto contra huésped, y en rechazo de injerto de órgano sólido, leflunomida ha prolongado el tiempo de rechazo o ha dado marcha atrás a las reacciones de rechazo en curso. Adicionalmente, leflunomida presenta actividad antiinflamatoria débil, por carecer de actividad analgésica o antipirética. En un modelo de septicemia experimental, leflunomida no alteró la resistencia de los ratones a los patógenos bacterianos.

Mecanismo de acción: El metabolito activo de la leflunomida, A771726, retarda el desarrollo del ciclo celular de las células blanco, en diferentes fases del ciclo celular.

In vitro, después de la estimulación mitógena, el A771726 inhibe la proliferación de las células T y la síntesis de DNA. Inhibe la proliferación estimulada por mitógenos de las células sanguíneas mononucleares periféricas de humanos (PBMCs), así como la proliferación de líneas celulares transformadas de humano y de murinos, de manera dependiente de la dosis. Esta actividad antiproliferativa se revierte al agregar uridina a los cultivos celulares, lo que indica que el A771726 actúa a nivel de la vía de biosíntesis de pirimidinas. Los estudios de unión con ligandos radiactivos demostraron que el metabolito activo se une e inhibe a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa de humano (DHODH). Los datos antes mencionados sugieren que, in vivo y con las concentraciones de leflunomida que se alcanzan en los pacientes tratados, puede inhibirse la síntesis de pirimidinas en linfocitos; especialmente los que favorecen las reacciones autoinmunes, y en menor grado en otras poblaciones de células que se dividen rápidamente. También se ha reportado la inhibición de la actividad de la tirosina cinasa en situaciones tanto in vitro como in vivo. La actividad in vitro no parece estar mediada directamente a través de la inhibición de esta enzima, y tiene lugar sólo con concentraciones de A771726 mucho más altas que las necesarias para inhibir a la DHODH.

Eficacia clínica:

Artritis reumatoide: La eficacia de ARAVA® en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) fue demostrada en tres estudios controlados mostrando una reducción en los signos y síntomas, y en la inhibición del daño estructural. En dos de los tres ensayos controlados, la eficacia se demostró también por la mejora de la función física.

En todos los estudios de monoterapia del ARAVA®, una dosis de carga inicial de 100 mg por día durante tres días, sólo se utilizó 20 mg por día a partir de entonces.

Estudio US301: Estudio a dos años, controlado con placebo, con 482 pacientes con AR activa de al menos 6 meses de duración, aleatorizandose a leflunomida 20 mg/día (n = 182), metotrexato 7.5 mg/semana incrementándose a 15 mg/semana (n = 182) o placebo (n = 118).

Todos los pacientes recibieron ácido fólico de 1 mg dos veces al día. El análisis primario fue a las 52 semanas con tratamiento ciego a 104 semanas.

En total, 235 de los 508 pacientes tratados al azar (482 en el análisis de datos primarios y 26 pacientes adicionales), continuaron en un segundo tratamiento doble ciego por 12 meses (98 con leflunomida, 101 con metotrexato y 36 con placebo). Leflunomida a dosis de 20 mg/día se continuo y la dosis de metotrexato pudo ser aumentada hasta un máximo de 20 mg/semana. Un total de 190 pacientes (83 con leflunomida, 80 con metotrexato, y 27 con placebo) completaron 2 años de tratamiento doble ciego.

Estudio MN 301/303/305: Estudio MN301, estudio controlado con placebo, donde 358 pacientes con AR activa se aleatorizaron a leflunomida 20 mg/día (n = 133), sulfasalazina 2,0 g/día (n = 133) o placebo (n = 92). La duración del tratamiento fue de 24 semanas. Una extensión de este estudio fue opcional a 6 meses, excluyendo el grupo placebo y manteniendo el controlado activo cegado, continuación del MN301, resultando en 12 meses comparando leflunomida y sulfasalazina (estudio MN303).

De los 168 pacientes que completaron 12 meses de tratamiento en MN301 y MN303, 146 pacientes (87%) entraron en una extensión de estudio a 1 año sin placebo y el activo controlado doble ciego (MN305, 60 con leflunomida, 60 con sulfasalazina y 26 con placebo/sulfasalazina). Los pacientes continuaron con la misma dosis diaria de leflunomida o sulfasalazina que habían estado tomando en la terminación de MN301/303. Un total de 121 pacientes (53 con leflunomida, 47 con sulfasalazina, y 21 con placebo/sulfasalazina) completaron dos años de tratamiento doble ciego.

Estudios MN302/304: Estudio MN302, sin grupo placebo y con activo controlado, donde 999 pacientes con AR activa se aleatorizaron a leflunomida 20 mg/día (n = 501) o metotrexato a 7,5 mg/semana incrementando a 15 mg/semana (n = 498). Se utilizaron suplementos de folato en el 10% de pacientes. La duración del tratamiento fue de 52 semanas.

De los 736 pacientes que completaron 52 semanas de tratamiento en el estudio MN302, 612 (83%) ingresaron en la extensión del estudio doble ciego a 1 año MN304 (292 con leflunomida, 320 con metotrexato). Los pacientes continuaron en la misma dosis diaria de leflunomida o metotrexato que habían estado tomando en la terminación de MN302. Hubo 533 pacientes (256 con leflunomida, 277 con metotrexato) que completaron 2 años de tratamiento doble ciego.

a) Signos y síntomas de artritis reumatoide: La mejora de los signos y síntomas de la artritis reumatoide se evaluaron mediante el índice de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR) 20, compuesto de medidas de laboratorio clínico y medidas funcionales en la artritis reumatoide. Un respondedor de "ACR20", es un paciente que presentó 20% de mejoría en el dolor o molestia y en el número de articulaciones inflamadas y en 3 de las los siguientes 5 criterios: evaluación global del médico, evaluación global del paciente, capacidad funcional medida [Modificado del Cuestionario de Evaluación de la Salud (MHAQ)], escala análoga visual de dolor, y la velocidad de sedimentación globular o proteína C-reactiva.

Una “respuesta final del ACR20” es un paciente que completó el estudio y respondió el ACR20 en la realización del estudio.

La respuesta ACR20 a las tasas de punto final con ARAVA® (figura 1) fue estadísticamente significativa superior al placebo en la reducción de los signos y síntomas de la AR en el análisis primario de eficacia, la respuesta ACR20 en punto final, del estudio US301 (en el punto final primario 12 meses) y MN301 (al final del tratamiento de 6 meses) (figura 1). Las tasas de respuesta de punto final con el tratamiento de ARAVA® fueron consistentes entre los 6 y 12 meses los estudios (41-49%) en el ACR20. No se observaron diferencias consistentes entre leflunomida y metotrexato o entre leflunomida y sulfasalazina.

El efecto del tratamiento con ARAVA® fue evidente por un mes, se estabilizó en 3-6 meses, y continuó a lo largo de tratamiento como se muestra en la figura 2.

Figura 1.

Figura 2.

* Última observación realizada.

La respuesta ACR50 y ACR70 se definen de una manera análoga a la respuesta ACR 20, usando mejoras del 50% o 70%, respectivamente (tabla 1). El cambio promedio para los componentes de los índices de respuesta ACR individuales se muestra en la tabla 2.

Tabla 1. Resumen de las tasas de respuesta del ACR*

* Análisis de Intención de tratamiento (ITT) usando la última observación realizada (LOCF) técnica para pacientes con abandono temprano.

† N es el número de pacientes ITT de para quienes se disponía datos suficientes para calcular las tasas que se indican.

P ‡ < 0,001 leflunomida vs. placebo.

§ p < 0,02 leflunomida vs. placebo.

La Tabla 2 muestra los resultados de los componentes de los criterios de respuesta ACR para US301, MN301 y MN302. ARAVA® fue significativamente superior al placebo en todos los componentes de los criterios de respuesta ACR en el estudio US301 y MN301. Además ARAVA® fue significativamente superior al placebo en la mejora de la rigidez matinal, una medida de la actividad de la enfermedad en la AR, no incluidos en los criterios de respuesta ACR. No se observaron diferencias consistentes como se demostró entre ARAVA® y los comparadores activos.

Tabla 2. Cambio promedio en los componentes del índice de respuesta ACR*

* Última observación realizada; cambio negativo indica mejoría.

1 Basado en el conteo de 28 articulaciones.

2 Escala análoga visual – 0 = Mejor; 10 = Peor.

Mantenimiento del efecto: Después de completar 12 meses de tratamiento, los pacientes que continuaron el tratamiento del estudio se evaluaron por 12 meses en una fase doble ciego (periodo total de tratamiento de 2 años) en los estudios de US301, MN305 y MN304.

Las tasas de respuesta de ACR a los 12 meses se mantuvieron más de 2 años en la mayoría de los pacientes continuando un segundo año de tratamiento.

La mejora de los componentes basales individuales de los criterios de respuesta ACR, fueron mantenidos en la mayoría de los pacientes durante el segundo año de tratamiento con ARAVA® en los tres ensayos.

b) Inhibición del daño estructural: La inhibición del daño estructural en comparación con el control se evaluó mediante la puntuación Sharp, puntuación compuesta de erosiones y estrechamiento del espacio articular en manos, muñecas y pies establecida por rayos X.

El cambio desde los puntos basales a los finales en la progresión de la enfermedad estructural, medidos por la puntuación Sharp de rayos X, se muestran en la figura 2. ARAVA® fue significativamente superior estadísticamente al placebo en la inhibición de la progresión de enfermedad por la escala Sharp. No se demostraron diferencias consistentes entre leflunomida y metotrexato o entre leflunomida y sulfasalizina.

Figura 3.

c) Mejoramiento de la función física: La mejora de la función física se evaluó mediante el cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) y el Formulario de Encuesta de Resultados Médicos de corto plazo (SF-36).

El Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) evalúa la función física de un paciente y el grado de discapacidad. El cambio medio desde la basal en la capacidad funcional, medida por el índice de discapacidad HAQ (HAQ DI) en los 6 y 12 meses con placebo y el activo en ensayos controlados, ARAVA® fue significativamente superior al placebo en mejorar la función física (figura 4).

Se demostró superioridad con el placebo consistentemente a través de las ocho sub-escalas HAQ DI (vestirse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividades) en los dos estudios controlados con placebo.

Los resultados médicos del Short Form 36 (SF-36), un cuestionario genérico de calidad de vida relacionado con la salud, se refiere además a la función física. En el US301, a los 12 meses ARAVA® proporciona una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo en la puntuación del Resumen del Componente Físico (PCS).

Figura 4.

Artritis psoriásica: Los pacientes adultos con artritis psoriásica (APs) se asignaron al azar a leflunomida o placebo. La duración del tratamiento fue de 6 meses y la dosificación fue de 100 mg/día durante tres días, seguido de 20 mg/día de lefunomide para el resto del periodo. En el grupo de leflunomida, de los pacientes que fueron totalmente analizables (n = 186), el 59.0% tuvo una mejoría de la artritis psoriásica de acuerdo al criterio de respuesta del tratamiento (PsARC), de la variable principal, frente al 29.7% en el grupo placebo (p < 0.0001).

PsARC es una medida que combina una evaluación médica y una auto-evaluación del paciente, en una puntuación de dolor/sensibilidad en las articulaciones y una puntuación de inflamación articular.

La mejora de PsARC se define como una disminución de ≥ 30% para las puntuaciones de las articulaciones y en ≥ 1 punto para la evaluación global. Una mejora de al menos 2 de los anteriores, uno de los cuales tuvo que ser dolor en las articulaciones/sensibilidad o puntuación de articulaciones inflamadas y sin empeoramiento en ninguna de las cuatro medidas, fue requerido para ser considerado como una respuesta (ver tabla 3).

Tabla 3. Cambio promedio en los componentes del índice de respuesta PsARC*

*Cambio negativo indica mejora.

Escala de Likert 1-5 puntos-1= Muy bueno; 5= Muy malo.

Los cambios en psoriasis de acuerdo al índice de intensidad y gravedad de la psoriasis (PASI) reflejan los cambios en el alcance y la gravedad de las lesiones de la psoriasis, a juzgar por eritema, descamación e infiltración. La leflunomida resultó en una mejora significativa en las puntuaciones PASI a las 24 semanas del estudio en relación al placebo, con una media de 22.4% (± 51.6) en el grupo de leflunomida en comparación con un deterioro del 2,2% (± 70,4%) en el grupo placebo (p = 0.0030). En comparación con el grupo placebo, una proporción significativamente mayor de los pacientes en el grupo de leflunomida experimentaron una reducción ≥ 50% en la puntuación PASI (PASI 50; 18,9% vs. 30,4%, p = 0.050) y ≥ 75% de reducción en la puntuación PASI (PASI 75; 7,8% vs. 17,4%, p = 0.048) respecto al valor basal.

Los eventos adversos observados en el estudio clínico en pacientes con artritis psoriásica son comparables a los eventos adversos observados en los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide.

Exposición durante el embarazo: Leflunomida no debe ser utilizada en mujeres embarazadas, o en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas confiables durante el tratamiento con leflunomida. Las pacientes deben ser advertidas que si existe cualquier sospecha de embarazo, deben notificar de inmediato a su médico tratante y realizar una prueba de embarazo; de resultar positiva, los riesgos relacionados deben ser discutidos entre ambos. Procedimientos para rápidamente disminuir los niveles sanguíneos del metabolito activo de leflunomida pueden disminuir el riesgo para el feto (ver CONTRAINDICACIONES, RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA).

Resultados de un estudio prospectivo en embarazo, se llevó a cabo por especialistas en información Teratológica (OTIS), para estimar el riesgo de defectos congénitos y otros resultados adversos del embarazo debido a la exposición involuntaria leflunomida durante el primer trimestre del embarazo. Mujeres embarazadas fueron reclutadas en tres grupos: mujeres con un diagnóstico de artritis reumatoide que participaron al menos con una dosis de leflunomida (n = 64), con enfermedad con ajuste con el grupo de comparación sin leflunomida durante el embarazo (n = 108), o un grupo de comparación de mujeres embarazadas sanas (n = 78).

La exposición inadvertida a la leflunomida durante el 1er trimestre de embarazo, seguida por la interrupción del procedimiento de drogas más un lavado con colestiramina, dieron lugar a importantes defectos estructurales en el 5,4% de los nacidos vivos en comparación con cualquiera de los grupos de comparación (4,2% en el grupo de enfermedades concordantes y 4,2% en embarazadas sanas). Los resultados de este estudio, que se interrumpió prematuramente debido a una disminución de reclutamiento, no cambia la contraindicación del uso inicial de leflunomida en el embarazo.

En particular, el estudio no se refirió a los posibles riesgos asociados con el uso de la leflunomida durante todo el periodo de desarrollo embrionario en todos los sujetos expuestos al grupo de leflunomida que abandonaron la medicación a partir del conocimiento de estar embarazada, casi todas pasaron por lo menos un curso del procedimiento de eliminación de drogas siendo la mayoría de los sujetos no expuestos a la leflunomida a más de 3 semanas después de la concepción.

Estudios post-marketing: Un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado se determinó la respuesta clínica de eficacia en los pacientes sin tratamiento previo que tomaron FARMEs (n = 121) con artritis reumatoide (AR) temprana tratados con leflunomida, usando los criterios ACR20 y evaluados a los 3 meses como punto final primario en dos grupos, con regímenes de tratamiento inicial (con y sin dosis de ataque). Durante el periodo de doble ciego de tres días iniciales, ambos grupos recibieron 20 mg o 100 mg de leflunomida con placebos similares. El periodo inicial fue seguido por un periodo abierto de mantenimiento de 3 meses, durante los cuales, ambos grupos recibieron 20 mg de leflunomida al día. La eficacia de leflunomida fue confirmada en este estudio; sin embargo, no se observó ninguna ventaja en la población estudiada con el régimen con dosis de ataque. Al final del estudio la tasa de respuesta de ACR20 fue de 58.5% en el grupo con la dosis de ataque, contra el 77.8% en el grupo sin la dosis de ataque (p = 0.025). Para los resultados de las variables secundarias (ACR50, ACR70, DAS28) no se observaron diferencias significativas en los resultados entre los dos grupos de tratamiento (p = 0.05).

Una respuesta clínica se observó durante el primer mes del tratamiento en más de la mitad de los sujetos, sin diferencia significativa a los 30 días, entre los grupos de tratamiento, para todos los criterios de eficacia. Los datos de seguridad obtenidos de ambos grupos de tratamiento fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de leflunomida; sin embargo, la incidencia de eventos adversos gastrointestinales y la elevación de las encimas hepáticas tuvo una tendencia mayor en los pacientes que recibieron la dosis de ataque con 100 mg de leflunomida.

Farmacocinética: La leflunomida es rápidamente convertida a su metabolito activo, A771726 por un metabolismo de primer paso que se lleva a cabo en la pared del intestino e hígado. En un estudio realizado en tres voluntarios sanos a los que se administró leflunomida marcada con 14C, no se detectó leflunomida intacta en plasma, orina y heces.

En otros estudios, la concentración plasmática de leflunomida intacta se detectó en raras ocasiones y fue del orden de ng/mL. El único metabolito marcado radiactivamente que se identificó en plasma fue el A771726, el cual es responsable de esencialmente toda la actividad in vivo de ARAVA®.

Absorción: Los estudios de excreción del fármaco marcado con 14C indicaron que se absorbe, por lo menos, alrededor del 82 a 95% de la dosis. El pico de concentración plasmática del A771726 se alcanza en tiempos muy variables, por lo que puede presentarse entre 1 y 24 horas después de una sola administración de leflunomida. ARAVA® puede administrarse con los alimentos, ya que su grado de absorción es comparable en condiciones de ayuno y después de haber tomado alimentos. Debido a que la vida media del A771726 es muy prolongada (aproximadamente 2 semanas), se requiere una dosis de carga de leflunomida de 100 mg diarios, durante 3 días, para facilitar la rápida obtención de los niveles terapéuticos (estado estable). Sin esta dosis de carga, se ha estimado que se requerirían cerca de 2 meses de tratamiento para alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. En los estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide a los que se administraron dosis múltiples, los parámetros farmacocinéticos del A771726 resultaron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. En estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado tanto con la concentración plasmática del A771726 como con la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de leflu­nomida de 20 mg/día, la concentración plasmática promedio del A771726 en el estado estable fue de aproximadamente 35 μg/mL. En el estado ­estable, las concentraciones plasmáticas son de 33 a 35 veces más altas que la de una sola dosis.

Distribución: El A771726 se une ampliamente a la albúmina en el plasma humano. La fracción libre del A771726 es de aproximadamente 0.62%. La unión a proteínas del A771726 fue lineal en el rango de concentraciones terapéuticas, y apareció ligeramente reducida y muy variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La amplia unión a proteínas del A771726 puede ocasionar el desplazamiento de otros fármacos sumamente unidos. Otros estudios de interacción por unión a proteínas plasmáticas realizados in vitro con warfarina en concentraciones clínicamente relevantes, no han demostrado tal interacción. Estudios semejantes demostraron que el ibuprofeno, diclofenaco no desplazan al A771726, mientras que la fracción libre de este metabolito se incrementa de 2 a 3 veces en presencia de tolbutamida. El A771726 desplaza al ibuprofe­no, diclofenaco y tolbutamida, aunque la fracción libre de estos fármacos sólo se incrementa 10% a 50%. No hay eviden­cia de que estos efectos tengan relevancia ­clínica. Como resultado de la amplia unión a proteínas del A771726, el volumen aparente de distribución es bajo (aproximadamente 11 L). No hay captura preferente en eritrocitos.

Metabolismo: La leflunomida se metaboliza hasta un me­tabolito primario, el A771726, y varios metabolitos secundarios que incluyen a la 4-trifluorometilanilina (TFMA). La bio­transformación metabólica de la leflunomida hasta el A771726, así como el subsecuente metabolismo del M1, no son contro­lados por una sola enzima y se presentan en las fracciones celular citosólica y microsomal. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P450) y rifampicina (inductor inespecífico del citocro­mo P450) han indicado que in vivo, las enzimas CYP están involucradas en menor grado en el metabolismo de la leflunomida.

Eliminación: La eliminación del metabolito activo A771726 es lenta, con una depuración aparente de aproximadamente 31 mL/h. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas en los pacientes. Después de la administración de una dosis de leflunomida marcada radiactiva­mente, la radiactividad se excretó igualmente en heces, probablemente por excreción biliar, y en orina. El A771726 fue detectado en orina y en heces aun después de 36 días de la administración de una sola dosis.

Los principales metabolitos que se encontraron en orina fueron glu­curónidos de leflunomida (principalmente en muestras tomadas entre 0 y 24 horas) y un ácido oxanílico derivado de A771726. El metabolito fecal primario fue el A771726.

La administración de una suspensión oral de carbón activado (polvo hecho suspensión) o colestiramina produjo un incremento rápido y significativo del grado de eliminación del A771726, así como una disminución de su concentración en plasma. Lo antes mencionado parece deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del reci­claje enterohepático.

Farmacocinética en presencia de insuficiencia renal: La leflu­nomida fue administrada en dosis orales únicas de 100 mg a 3 pacientes con hemodiálisis y a 3 pacientes con diálisis peri­toneal continua. En pacientes con diálisis peritoneal continua, la farmacocinética de A771726 pareció ser similar a la de voluntarios sanos. En sujetos con hemodiálisis se observó una eliminación más ­rápida de A771726, lo que no fue debido a la extracción del ­fármaco en el diali­zado, sino al desplazamiento de la unión a proteínas. El análisis cinético poblacional de los 6 pacientes demostró que aunque la depuración de A771726 aumenta aproximadamente dos veces, la vida media de eliminación terminal es semejante a la de sujetos ­sanos, ya que también se incrementa el volumen de ­distribución.

Farmacocinética en presencia de insuficiencia hepática: No se dispone de datos en cuanto al tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo de la leflunomida se une ampliamente a proteínas, y se depura por metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos pueden estar afectados por la insuficiencia hepática.

Efecto de la edad: La farmacocinética de leflunomida no se ha estudiado en niños ni en adolescentes. Los datos far­macocinéticos de individuos de edad avanzada (mayores de 65 años) son limitados, pero comparables a los de adultos jóvenes.

Farmacocinética en fumadores: El análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en un estudio fase III indicó que la depuración se incrementa en un 38% en los fumadores, con respecto a los no fumadores; sin embargo, no se encontró ninguna diferencia en cuanto a eficacia clínica en los fumadores y no fumadores.

CONTRAINDICACIONES:

ARAVA® no debe ser usado en:

• Pacientes con hipersensibilidad a leflunomida o teriflunomida a alguno de sus excipientes.

• ARAVA® está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO) durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo A771726 sean superiores a 0.02 mg/L (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA). Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios clínicos que evalúan la leflunomida en mujeres embarazadas. Sin embargo, A771726 es teratogénico en ratas y conejos, y puede causar daño fetal en humanos.

ARAVA® está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO) durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, A771726, sean superiores a 0.02 mg/L. Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento con ARAVA®.

Debe indicarse a la paciente en edad fértil que informe a su médico inmediatamente si presenta algún retraso en la aparición de la menstruación o alguna otra razón que dé lugar a la sospecha de embarazo, para que se le realice una prueba de emba­razo. Si la prueba de embarazo resulta positiva, el médico y la paciente deben discutir los riesgos de este estado. Es posible que disminuya el riesgo para el feto si al presentarse el primer retraso de la mens­truación se instituye el procedimiento de eliminación del fármaco, con el fin de dis­minuir rápidamente las concentraciones sanguíneas del metabolito activo.

En las mujeres bajo tratamiento con ARAVA® que decidan embarazarse, debe recomendarse practicar alguno de los siguientes procedimientos:

• Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflu­nomida.

• Administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día ­durante 11 días, después de suspender el tratamiento con lefluno­mida.

Los 11 días no necesitan ser consecutivos, a menos que se requiera descender con rapidez la concentración plasmática del A771726.

Con ambos esquemas de eliminación deberá confirmarse que la concentración plasmática del A771726 sea inferior a 0.02 mg/L, mediante dos pruebas realizadas con una diferencia de tiempo de cuando menos 14 días. Con base en los datos disponibles se ha calculado que las concentraciones plasmáticas inferiores a 0.02 mg/L (0.02 μg/L), son de bajo riesgo.

Sin el procedimiento de eliminación del fármaco, se requieren hasta 2 años para que las concentraciones plasmáticas del A771726 sean menores a 0.02 mg/L, debido a las variaciones individuales en la eliminación del fármaco. Aun después de este tiempo, se requiere verificar que los niveles de A771726 sean menores a 0.02 mg/L en dos pruebas separadas, con un intervalo de al menos 14 días.

Si un periodo de espera de hasta aproximadamente 2 años con un método anticonceptivo eficaz es poco práctico, es aconsejable realizar profilácticamente un procedimiento de lavado.

La contracepción con anticonceptivos orales no puede ser garantizada durante el procedimiento de lavado con colestiramina o carbón activado. Se recomienda el uso alternativo de métodos anticonceptivos.

Riesgo de defectos congénitos y otros resultados adversos del embarazo se producen en las mujeres que sin darse cuenta quedaron embarazadas mientras estaban tomando leflunomida durante el 1er. trimestre del embarazo, como se describen en la sección de farmacodinamia.

Lactancia: En estudios hechos en animales se ha visto que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Sin embargo, se desconoce si en humanos ARAVA® o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar mientras estén recibiendo leflunomida, y se debe decidir si es conveniente iniciar la lactancia o el tratamiento con ARAVA®, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reac­ciones adversas relacionadas con el uso de leflunomida se han clasificado de acuerdo a su frecuencia en: comunes = 1-10% de los pacientes; no comunes = 0.1-1% de los pacientes; raras = 0.01-0.1% de los pacientes; muy raras = 0.01% o un porcentaje menor de los pacientes.

Sistema gastrointestinal y hepático:

Comunes: diarrea, náusea, vómito, anorexia, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo: estomatitis aftosa, úlce­ras orales), dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Raras: hepatitis, ictericia/colestasis.

Muy raras: daño hepático severo, como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, que puede poner en riesgo la vida. Pancreatitis.

Sistema cardiovascular:

Comunes: aumento de la presión arterial.

Sistema linfático y hemático:

Comunes: leucopenia con cuenta leucocitaria > 2 x 109/L (> 2 g/L).

No comunes: anemia, trombocitopenia con cuenta plaquetaria < 100 x 109/L (< 100 g/L).

Raras: leucopenia con cuenta leucocitaria < 2 x 109/L (< 2 g/L), eosinofilia. Pancitopenia.

El uso reciente, concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede ser asociado con un aumento en el riesgo de efectos hematológicos.

Sistema nervioso:

Comunes: cefalea, vértigo, parestesia.

No comunes: trastornos del gusto, ansiedad.

Muy raras: neuropatía periférica.

Reacciones alérgicas, piel y apéndices:

Comunes: reacciones alérgicas moderadas (incluyendo reacciones maculopapulares y otros eritemas), prurito, ecce­ma, resequedad de la piel, aumento de la pérdida de cabello.

No comunes: urticaria.

Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor), necrólisis epidérmica tóxica.

En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha podido establecer una relación causal directa con el tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse.

Vasculitis, incluyendo vasculitis cutánea necrotizante.

Debido a la enfermedad subyacente, una relación de causalidad no puede ser establecida.

Infecciones:

Raras: infecciones severas y sepsis, las cuales pueden poner en riesgo la vida.

La mayoría de los reportes de casos tuvieron como factor de confusión terapias inmunosupresoras concomitantes y/o enfermedades concomitantes, además de la artritis reumatoide, lo cual pudo haber predispuesto a los pacientes a la infección.

Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas (ver PRECAUCIONES GENERALES).

En los estudios clínicos, la incidencia de rinitis y bronquitis (5% vs. 2%), así como neumonía (3% vs. 0%) fue ligeramente más alta en los pacientes tratados con leflunomida, en comparación con placebo, mientras que la incidencia global de las infecciones fue comparable.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), que puede ser fatal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

No conocidos: lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustulosa, o empeoramiento de la psoriasis, reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Otras:

Comunes: pérdida de peso, astenia.

No comunes: hipocaliemia.

Puede presentarse hiperlipidemia leve. Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente, debido a un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse son: insignificante incremento de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como pequeña disminución en el fosfato.

Se ha reportado tendosinovitis y ruptura de tendones como eventos adversos bajo el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

No puede excluirse la disminución marginal (reversible) en la concentración de esper­ma, en la cuenta total de espermato­zoides y en la motili­dad progresiva rápida de los esperma­tozoides.

El riesgo de malignidad, particularmen­te trastornos linfo­proliferativos, también se sabe que se in­crementa con el uso de algunos fármacos inmunosupresores.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad aguda: Leflunomida, administrada oral e intraperitonealmente, ha sido analizada en estudios de toxicidad aguda en ratones y ratas. En los ratones, los valores de LD50 oral fluctuaron entre 200 y 500 mg/kg y en las ratas entre 100 y 250 mg/kg. Posterior a la administración intraperitoneal, los valores LD50 fueron de aproximadamente 400 mg/kg en los ratones y entre 200 y 400 mg/kg en las ratas.

Toxicidad crónica: La administración oral repetida de leflunomida a ratas y perros por hasta 6 meses de duración no reveló efectos de las dosis de 0.5 y 0.8 mg/kg/día, respectivamente. Dosis mayores causaron cambios patológicos en ratas, en especial hipoplasia de la médula ósea, trombocitopoyesis esplénica reducida, atrofia del timo, hemorragias en el tracto gastrointestinal y otros tejidos, y muerte. Con dosis de 1 mg/kg/día o mayores, se presentaron anemia y eritropoyesis extramedular esplénica.

En perros se notó reducción de los parámetros de la eritropoyesis, presencia de cuerpos de Heinz y/o cuerpos de Howell-Jolly, hemopoyesis y hemosiderosis extramedulares. Las muertes se presentaron en perros a los cuales se les administraron 8 mg/kg/día. Debido a su actividad farmacodinámica, leflunomida inhibe la proliferación y la diferenciación celular.

Consecuentemente, los efectos sobre los órganos reproductores se vieron en estudios de dosis repetida en ratones, con niveles altos de medicamento (degeneración y atrofia de testículos, próstata, vesículas seminales, con 30 mg/kg de peso corporal, y atrofia de ovarios y útero con 100 mg/kg de peso corporal). En los perros, disminución de peso de la próstata y los testículos en el grupo de altas dosis (8 mg/kg de peso corporal) en un estudio a 3 meses, fue observada.

Mutagenicidad: La leflunomida no fue mutagénica ni clastógena ante varias pruebas realizadas in vivo e in vitro. Sin embargo, la 4-trifluorometilanilina (TFMA), un metabolito secundario de la leflunomida, fue mutagénica en la Prueba de Ames y en el Ensayo de Mutación Génica de HGPRT, y fue clastógena en el Ensayo in vitro para Aberraciones Cromosómicas en Células de Hámster Chino. La TFMA no fue clastógena en el Ensayo in vivo de Micronúcleo de Ratón, ni en la Prueba in vivo Citogenética en Células de Médula ósea de Hámster Chino.

Carcinogenicidad: No se observó evidencia de carcinogenicidad en los bioensayos de dos años de duración que se realizaron en ratas a las que se administraron dosis orales de leflunomida de hasta la dosis máxima tolerada de 6 mg/kg (aproximadamente 1/40 la exposición sistémica máxima a M1 en humanos, basada en el área bajo la curva [ABC]); sin embargo, la incidencia de linfomas se incrementó en los ratones macho. Lo anterior se observó al administrar por vía oral 15 mg/kg de leflunomida (equivalente a 1.7 veces la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). La incidencia de adenomas broncoalveolares y carcinomas combinados se incrementó de manera dependiente de la dosis en los ratones hembra, con dosis de leflunomida de 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 la exposición a M1 en el humano, basada en el ABC). Se desconoce el significado de los hechos observados en ratones con relación al uso clínico de la leflunomida.

Antigenicidad: Leflunomida no fue antigénica en la prueba de anafilaxis cutánea pasiva y sistémica activa llevada a cabo en cobayos, y estuvo exenta de propiedades sensibilizadoras.

Teratogenicidad: En ratas, la leflunomida fue teratogénica, disminuyó el peso corporal materno e incrementó la embrioletalidad, con un decremento en el peso corporal de los fetos supervivientes, cuando se administró en dosis de 15 mg/kg durante la organogénesis. La exposición sistémica de las ratas a esta dosis fue de aproximadamente 1/10 el nivel de exposición en huma­nos, basado en el ABC. En los conejos, la leflunomida administrada en dosis de 10 mg/kg durante la organogénesis, resultó en esternebras displásicas. El grado de exposición a esta dosis fue equivalente al nivel máximo de exposición del hu­mano, basado en el ABC. La leflunomida en dosis de 1 mg/kg no fue teratogénica en ratas y conejos.

Cuando las ratas hembra fueron tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida, desde los 14 días anteriores al apareamiento hasta el término de la lactancia, se redujo de manera notable (más del 90%) la supervivencia postnatal de la progenie. El grado de exposición sistémica a 1.25 mg/kg fue aproximadamente 1/100 el nivel de exposición del humano, basado en el ABC.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los efectos adversos pueden aumentar con el uso reciente o concomitante de sustancias hepatotóxicas (incluso alcohol), hematotóxicas o inmunosupresoras. Este hecho hay que considerarlo también cuando el tratamiento con leflunomida es seguido por otro con tales sustancias, sin un procedimiento de lavado previo de leflunomida (ver PRECAUCIONES GENERALES).

Metotrexato: En un estudio (n = 30) en el que se coadministró leflunomida (10 a 20 mg/día) con metotrexato (10 a 25 mg/semana) a pacientes con artritis reumatoide, los niveles de las enzimas hepáticas se duplicaron o triplicaron en 5 de 30 pacientes; no obstante, todos ellos se normalizaron, dos aun continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Se vio un incremento superior a tres veces en otros 5 pacientes; sin embargo, éstos también se normalizaron, dos aun continuando con la administración de ambos fármacos y tres después de suspender el tratamiento con leflunomida. Por lo tanto, aunque en general no es necesario un periodo de espera cuando se decide cambiar de leflunomida a meto­tre­xato, se recomienda un monitoreo estrecho de las enzimas hepáticas en la fase inicial posterior al cambio.

Vacunas: No hay datos clínicos disponibles acerca de la eficacia y seguridad de las vacunas durante el tratamiento con leflunomida. De cualquier manera, no se recomienda vacunación de vacunas de organismos vivos. Se debe considerar la vida media larga de leflunomida cuando se contemple administrar una vacuna con organismos vivos después de suspender el tratamiento con leflunomida.

Warfarina: Ha habido reporte de casos de aumento del tiempo de protrombina cuando leflunomida y warfarina fueron co administrados. Se observó una interacción farmacodinámica con A771726 en un estudio clínico farmacológico (ver abajo). Por esto se recomienda un seguimiento cercano de INR cuando se co-administran estos medicamentos.

Comida: El grado de absorción leflunomida no se ve afectada cuando se toma con los alimentos.

Efecto de otros medicamentos en leflunomida: Estudios de inhibición in vitro en microsomas de hígado humano sugieren que el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4, están involucrados en el metabolismo de leflunomida. En un estudio in vivo sobre la interacción de leflunomida con cimetidina (inhibidor inespecífico del citocromo P450), se demostró carencia de impacto significativo en la exposición de A771726.

La administración concomitante de una sola dosis de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P450), los niveles de A771726 produjeron un aumento de aproximadamente 40% en las concentraciones máximas, mientras que el área bajo la curva no cambió significativamente. El mecanismo de estos efectos se desconoce. Debe considerarse la posibilidad de que las concentraciones de leflunomida se incrementen con la administración de dosis múltiples, si los pacientes están recibiendo leflunomida en forma concomitante con rifampicina.

La administración de colestiramina o carbón activado lleva a la disminución rápida y significativa de la concentración plasmática de A771726. Se cree que el mecanismo es por interrupción del reciclado enterohepático y/o diálisis gastrointestinal de A771726 (ver RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA y MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL).

Efecto de leflunomida en otros medicamentos:

Sustratos de BCRP: Aunque se observó una interacción con un sustrato de BCRP (rosuvastadina) con A771726, no se demostró interacción farmacodinámica en 12 pacientes entre leflunomida (10 a 20 mg al día) y metotrexato (un sustrato de BCRP; 10 a 25 mg por semana).

En estudios in vivo se ha demostrado que no hay una interacción significativa entre leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos. En un estudio en el que la leflunomida fue administrada concomitantemente con píldoras anticonceptivas orales trifásicas que contenían 30 μg de etinilestradiol a voluntarias sanas, no se redujo la actividad anticonceptiva de la píldora, y la farmacocinética del A771726 se mantuvo dentro de los rangos pronosticados. Se observó interacción farmacocinética con anticonceptivos orales y A771726 (ver abajo).

Se realizaron los siguientes estudios de interacción farmacocinética y farmacodinámica con A771726 (principal metabolito activo de leflunomida). Como no se puede descartar interacciones medicamento-medicamento similares para leflunomida a las dosis recomendadas, los siguientes resultados de los estudios y recomendaciones se deben considerar en pacientes tratados con leflunomida:

Efecto en repaglinida (substrato de CYP2CB): Hubo un incremento en la Cmax media y ABC (1.7 y 2.4 veces respectivamente), después de dosis repetidas de A771726, lo que sugiere que A771726 es un inhibidor de CYP2C8 in vivo. Por esto se recomienda monitorizar a pacientes con uso concomitante de medicamentos metabolizados por CYP2C8, como repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona, ya que pueden tener una mayor exposición.

Efecto sobre cafeína (sustrato de CYP1A2): Dosis repetidas de A771726 disminuyeron la Cmax media y ABC de cafeína (sustrato de CYP1A2) en 18% y 55% respectivamente, lo que sugiere que A771726 puede ser un inductor débil de CYP1A2 in vivo. Por esto, los productos medicinales metabolizados por CYP1A2 (como duloxetina, alosetrona, teofilina y tizanidina) deben ser usados con precaución durante su tratamiento concomitante, ya que esto puede llevar a la reducción de la eficacia de estos productos.

Efecto sobre sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3): Hubo un incremento de la Cmax media y de la ABC de cefaclor (1.43 y 1.54 veces, respectivamente) después de dosis repetidas de A771726, lo que sugiere que A771726 es un inhibidor de OAT3 in vivo. Por esto se recomienda precaución cuando se coadministran sustratos de OAT3, como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato y zidovudina).

Efecto en sustratos de BCRP y/o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos B1 y B3 (OATP1B1/B3): Hubo un incremento en la Cmax media y ABC de rosuvastatina (2.65 y 2.51 veces, respectivamente), después de dosis repetidas de A771726. De cualquier manera, no hubo un impacto aparente de este incremento en la exposición de rosuvastatina plasmática en la actividad de la HMG-CoA reductasa. Se usan juntas, la dosis de rosuvastatina no debe exceder 10 mg al día. Para otros sustratos de BCRP (ej. metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) y de la familia OATP, especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ej. Simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina) la administración concomitante se debe llevar a cabo con precaución. Los pacientes se deben monitorizar de cerca buscando signos y síntomas de exposición excesiva a los productos medicinales y se debe considerar reducir la dosis de los mismos.

Efecto sobre anticonceptivos orales (0.03 mg etinilestradiol y 0.15 mg levonorgestrel): Después de la administración de dosis repetidas de A771726, hubo un incremento en la Cmax media y ABC0-24 (1.58 y 1.54 veces, respectivamente) de etinilestradiol, y en la Cmax y AUC0-24 (1.33 y 1.41, respectivamente) de levonorgestrel. Si bien no se espera que esta interacción impacte negativamente a la eficacia de los anticonceptivos orales, se debe considerar el tipo de tratamiento anticonceptivo oral.

Efecto sobre warfarina: Dosis repetidas de A771726 no tuvieron efecto en la farmacocinética de S-warfarina, indicando que A771726 no es un inhibidor o un inductor de CYP2C9. De cualquier manera se observó un decremento del 25% en el cociente internacional normalizado pico (INR) cuando se coadministró A771726 con warfarina comparado con warfarina solo. Por esto se recomienda un seguimiento cercano y monitorización del INR cuando se coadministre con warfarina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma-glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente debido a que ARAVA® tiene un efecto ­uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse, son: incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante.

PRECAUCIONES GENERALES:

Generales: Debido a la prolongada vida media del metabolito activo, A771726, reacciones adversas pueden ocurrir o persistir después de la administración de leflunomida, incluso si ha sido descontinuado (véase REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Si una reacción adversa grave a la leflunomida se produce, o si por cualquier otra razón A771726 tiene que eliminarse rápidamente del cuerpo, colestiramina o carbón activado tiene que ser iniciado como se describe en la sección MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL y continuar/repetir cuantas veces sea necesario desde el punto de vista clínico. Para sospechas inmunológicas severas o reacciones alérgicas, puede ser necesaria la administración prolongada de colestiramina o de carbón activado para lograr una depuración de forma rápida y suficiente.

Si el paciente ya está recibiendo AINEs y/o corticosteroides en dosis bajas, éstos pueden continuar después de comenzar tratamiento con leflunomida.

El uso de la leflunomida con antimaláricos utilizados en las enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), D-penicilamina, azatioprina y otros fármacos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, metotrexato), no han sido suficientemente estudiados.

No se recomienda la co-administración de leflunomida, ya que esta última es un derivado de la leflunomida.

Hígado: Debido a que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a proteínas y se elimina por metabolismo hepático y secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, ARAVA® debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Además, el uso de ARAVA® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa o con enfermedad hepática preexistente.

Se debe determinar la ALT (SGPT) antes de iniciar el tratamiento, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-8 semanas.

Una guía para el ajuste de la dosis o suspensión según la gravedad y la persistencia de la elevación de ALT, recomienda lo siguiente:

La confirmación de elevación de ALT entre 2 y 3 veces el límite superior de la reducción de la dosis normal de 20 a 10 mg/día puede permitir proseguir con la administración de leflunomida bajo estrecha vigilancia.

Si la ALT (SGPT) se eleva entre 2 y 3 veces del límite superior del rango normal, o si se confirma elevación de ALT más de 3 veces el límite superior del rango normal leflunomida se debe interrumpir. Colestiramina o carbón activado debe ser administrado para disminuir más rápidamente los niveles de A771726.

Se han reportado casos raros de daño hepático severo, en casos aislados con consecuencias fatales, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos se presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. A pesar de que no se ha establecido una relación causal con la leflunomida, y múltiples factores de confusión han estado presentes en la mayoría de los casos, se considera esencial seguir las recomendaciones de monitoreo mencionadas, y las descritas en la sección MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCI­DENTAL.

Sistema inmune y hematopoyético: En pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o trombocitope­nia, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o en aquellos en riesgo de supre­sión de la médula ósea, se incrementa el riesgo de incidencia de reacciones hematoló­gicas (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO).

Debe realizarse biometría hemática completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 6-8 semanas.

Debe realizarse un monitoreo hematológico frecuente (cuenta de células sanguíneas completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial) en:

• Pacientes con tratamiento reciente o concomitante con fármacos inmunosupresores o hematotóxicos, y cuando estos fármacos se administran como continuación de un tratamiento con leflunomida, sin un periodo de lavado.

• Pacientes con historia de anormalidades hemato­lógicas relevantes.

• Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes, en condiciones basales, debidas a causas diferentes a enfermedad artrítica (para mayor información, ver REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).

Debido al riesgo teórico de inmunosupresión, aun cuando no se cuenta con experiencia clínica, la administración de leflunomida no se recomienda en pacientes con:

- Inmunodeficiencia severa (p. ej., SIDA).

- Deterioro significativo de la función de la médula ósea.

- Infecciones graves.

Infecciones: Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, incluso a infecciones oportunistas (ver REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS). Las infecciones pueden llegar a ser más severas de lo habitual y, por lo tanto, pueden ser necesarios tratamientos tempranos e intensivos.

En caso de infecciones graves puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida e instituir el procedimiento de eliminación del fármaco, que se describe en RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y ­LACTANCIA.

Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con reactividad a la tuberculina, debido al riesgo de reacti­vación de la tuberculosis.

Sistema respiratorio: Rara vez se ha reportado enfermedad pulmonar intersticial durante el tratamiento con leflunomida (ver REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS). Este riesgo se incrementa en pacientes con historia de enfermedad pulmonar intersticial. La enfermedad pulmonar intersticial es un trastorno potencialmente fatal, que puede ocurrir de manera aguda durante la terapia. Los síntomas pulmonares, tales como tos y disnea, pueden ser una razón para discontinuar la terapia y para investigaciones adicionales según sea apro­piado.

Neuropatía periférica: Han sido reportado casos de neuropatía periférica en pacientes que están tomando leflunomida. La mayoría de los pacientes se recuperaron posterior a la discontinuación de leflunomida; sin embargo, algunos pacientes presentaron síntomas persistentes. Los pacientes mayores de 60 años de edad con terapia concomitante con medicamentos neurotóxicos y diabetes pueden incrementar el riesgo de neuropatía periférica. Si el paciente está tomando leflunomida y desarrolla neuropatía periférica, debe considerarse la discontinuación de leflunomida y realizar el procedimiento para la eliminación del fármaco como se describe en MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL.

Insuficiencia renal: No se cuenta con experiencia suficiente en pacientes con insuficiencia renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se administra leflunomida a esta po­blación. Debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la lefluno­mida, A771726, se une a proteínas en gran medida (ver FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).

Reacciones en la piel: Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones de drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con leflunomida. Si un paciente que toma leflunomida desarrolla cualquiera de estas enfermedades de la piel, el tratamiento debe ser detenido y se deben iniciar inmediatamente procedimientos de lavado.

Presión sanguínea: La presión arterial debe valorarse tanto antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, como periódicamente durante el tratamiento.

Individuos de sexo masculino: La información dispo­nible no sugiere que ARAVA® pueda estar relacionado con el incremento de riesgo de toxicidad fetal mediada por in­dividuos del sexo masculino que ingieren leflunomida. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para valorar este riesgo específico. Para minimizar un posible riesgo, debe discontinuarse el tratamiento e instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco que se describe en la sección de RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA, en los hombres que deseen procrear un hijo y que estén siendo tratados con ARAVA®.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

El tratamiento con leflunomida para artritis reumatoide usualmente se inicia con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es 20 mg/día. La omisión de la dosis de carga puede disminuir el riesgo de eventos adversos. Para información adicional con respecto al uso de la dosis de carga en pacientes con artritis reumatoide, ver la sección FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA.

En caso de que la dosis de 20 mg/día no sea bien tolerada, ésta puede reducirse de acuerdo al criterio del médico.

El tratamiento con leflunomida para artritis psoriási­ca también se debe iniciar con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento es 20 mg/día de leflunomida.

El efecto del tratamiento puede ser evidente después de 4 semanas, y puede aumentar todavía más después de hasta 4 a 6 meses de haber iniciado el tratamiento.

Por lo general, ARAVA® se administra durante periodos prolongados.

Niños y adolescentes: Leflunomida no es recomendada en pacientes menores de 18 años de edad ya que no ha sido estudiada en este grupo.

Sujetos de edad avanzada: No se requiere ajuste de la dosis en individuos mayores de 65 años.

Alteraciones renales y hepáticas: Ver PRECAUCIONES GENERALES.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas: Ha habido reportes de sobredosis crónica en pacientes que toman diariamente hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de ARAVA®, así como ­reportes de sobredosis aguda en niños y adultos. No hubo eventos adversos reportados en la mayoría de los reportes de casos de sobredosis. Los eventos adversos que sí se presentaron fueron consistentes con el perfil de seguridad de ARAVA® (ver REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS), siendo los más frecuentes: diarrea, dolor abdominal, leucopenia, anemia y pruebas de funcionamiento hepático elevadas.

Manejo: En caso de sobredosis significativa o de toxicidad, se recomienda la administración de ­colestiramina o de carbón activado para acelerar la eliminación. La administración de colestiramina por vía oral a tres voluntarios sanos, en dosis de 8 g tres veces al día por 24 horas, disminuyó las concentraciones plasmáticas de A771726 en aproximadamente 40% en 24 horas y en 49-65% a las 48 horas.

La administración de una suspensión de carbón activado (polvo hecho suspensión) por vía oral o sonda nasogástrica, a razón de 50 g cada 6 horas por 24 horas, redujo la concentración plasmática del metabolito activo, A771726, en 37% en 24 horas y en 48% en 48 horas.

Estos procedimientos de lavado del fármaco se pueden repetir cuando clínicamente sea necesario.

Los estudios tanto de hemodiálisis como de diálisis peritoneal ambulatoria crónica indicaron que el principal metabolito de la leflunomida, A771726, no es dializable.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco con 30 comprimidos de 10 mg con o sin dispensador.

Caja con frasco con 30 comprimidos de 20 mg con o sin dispensador.

Caja con 3 comprimidos de 100 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia ni en menores de 18 años. El uso de este medicamento debe ser supervisado estrechamente por el médico tratante. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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Zona Industrial Ocoyoacac,

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