FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada GRAGEA contiene:

Examestano 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El exemestano está indicado en el tratamiento adyuvante de mujeres posmenopáusicas que presentan cáncer de mama temprano con receptor estrogénico positivo o desconocido, para disminuir el riesgo de recurrencia (a distancia o locorregional), así como el cáncer de mama contralateral.

El exemestano está indicado como terapia de primera línea en cáncer de mama avanzado (CMA) con receptores hormonales positivos, en mujeres posmenopáusicas inducida o natural.

El exemestano está indicado como terapia de segunda línea en CMA en mujeres con posmenopausia natural o inducida, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con antiestrógenos solos.

El exemestano está indicado como terapia de tercera línea en mujeres posmenopáusicas con CMA, cuya enfermedad ha progresado después de múltiples terapias hormonales.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo terapéutico:

Inhibidor esteroideo de la aromatasa, agente antineoplásico: El exemestano es un inactivador esteroideo de la aromatasa, irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se producen principalmente de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógeno a través de la inactivación de la aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para el cáncer de mama dependiente de hormonas en mujeres posmenopáusicas. En mujeres posmenopáusicas, el exemestano redujo significativamente las concentraciones de estrógeno sérico con una dosis inicial de 5 mg, y alcanzando la supresión máxima (> 90%) con dosis de 10-25 mg. En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama, tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización completa del cuerpo se redujo en 98%.

El exemestano no posee ninguna actividad progestagénica o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida a su derivado 17-hidro, principalmente en dosis altas. En estudios de dosis múltiples diarias, el exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal del cortisol o la aldosterona, medidos antes o después de la estimulación con ACTH, demostrándose así su selectividad respecto a las otras enzimas involucradas en la vía esteroidogénica. Estos datos indican que la terapia de reemplazo con glucocorticoides o mineralocorticoides no es necesaria.

Se ha observado un ligero incremento en los niveles séricos de LH y FSH que no es dependiente de la dosis, aun con dosis bajas; este efecto es, sin embargo, el esperado para la clase farmacológica, y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel de la pituitaria, debido a la reducción en los niveles de estrógeno que estimulan la secreción de gonadotropinas en la pituitaria en mujeres posmenopáusicas.

Estudios clínicos:

Tratamiento coadyuvante del cáncer de mama en estadios iniciales: En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, realizado en 4,724 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama y receptor estrogénico positivo o desconocido, que habían permanecido sin la enfermedad, después de recibir tratamiento coadyuvante con tamoxifeno durante 2 ó 3 años, fueron aleatorizadas para recibir exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 ó 30 mg/día) durante 2 a 3 años, hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Seguimiento medio de 35 meses: Después de una duración media del tratamiento de unos 27 meses y un seguimiento medio de aproximadamente 35 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento coadyuvante con tamoxifeno, se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia sin enfermedad (DFS) en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, el exemestano redujo el riesgo recidivante del cáncer de mama 31% en comparación con el tamoxifeno (índice de riesgo 0.69; p = 0.00003). El efecto benéfico del exemestano sobre el tamoxifeno respecto a la DFS fue claro, independientemente del estado ganglionar o de una quimioterapia previa.

De igual forma, el exemestano produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (índice de riesgo 0.32: p = 0.0034) y prolongó significativamente la supervivencia sin enfermedad (índice de riesgo 0.65 p < 0.00001), así como una supervivencia sin reaparición distante (índice de riesgo 0.70; p = 0.00083). En el momento del análisis, la supervivencia global no mostraba diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos, presentando 116 muertes en el grupo de exemestano y 137 en el grupo de tamoxifeno (índice de riesgo 0.86, p = 0.23).

En los pacientes tratados con exemestano se observó una menor incidencia de otro tipo de cáncer principal secundario (no mamario), en comparación con los pacientes tratados con tamoxifeno (2.2% vs 3.5%).

Mediana de seguimiento a 52 meses: Después de una mediana de duración de tratamiento de 30 meses y una mediana de seguimiento de aproximadamente 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno, se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa de la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que más allá del periodo de estudio, el exemestano redujo el riesgo de recurrencia de cáncer de mama 24% en comparación con el tamoxifeno (índice de riesgo 0.76; p = 0.00015). El efecto benéfico de exemestano sobre el tamoxifeno respecto a la supervivencia libre de enfermedad, fue aparentemente independiente del estado ganglionar o de una quimioterapia previa.

De igual forma, el exemestano produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (índice de riesgo 0.57: p = 0.04158) y prolongó significativamente la supervivencia sin enfermedad (índice de riesgo 0.76 p < 0.00041), así como la supervivencia libre de recurrencia a distancia (índice de riesgo 0.83; p = 0.02621).

En la totalidad de la población de estudio, se observó una tendencia a la mejoría en la supervivencia global, con el exemestano (222 muertes) en comparación con el tamoxifeno (262 muertes), con un índice de riesgo de 0.85 (prueba log rank: p = 0.07362) que representa una reducción de 15% en el riesgo de muerte a favor del exemestano. No obstante, para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, el índice de riesgo de supervivencia global fue de 0.83 (prueba log rank: p = 0.04250), representando una reducción de 17% en el riesgo de muerte clínica y estadísticamente significativa.

En la totalidad de la población del estudio se observó una reducción estadísticamente significativa de 23% en el riesgo de muerte (índice de riesgo de supervivencia general 0.77; prueba chi-cuadrada de Wald: p = 0.0069) con el exemestano en comparación con el tamoxifeno, cuando se ajusta para los factores de riesgo diagnóstico preespecificados (es decir, estado RE, estado ganglionar, quimioterapia previa, uso de TRH y de bisfosfonatos).

En los pacientes tratados con exemestano se observó una menor incidencia de otro tipo de cáncer primario secundario (no mamario), en comparación con los pacientes tratados únicamente con tamoxifeno (3.6 vs. 5.3%).

Resultados de un subestudio endometrial indicaron que después de 2 años de tratamiento hubo una mediana de reducción en el grosor endometrial de 33% en los pacientes tratados con exemestano en comparación con una no notable variación en los pacientes tratados con tamoxifeno. El engrosamiento endometrial, reportado al inicio del tratamiento de estudio, revirtió a la normalidad en 54% de los pacientes tratados con exemestano.

Tratamiento del cáncer de mama avanzado: En un estudio clínico, fase 3 realizado por la EORTC (Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer), el exemestano se comparó con el tamoxifeno como tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado. Los resultados indicaron que los pacientes en el grupo de tratamiento del exemestano presentaron una media mayor del tiempo de Supervivencia Sin Progresión (PFS), en comparación con el tamoxifeno (9.9 meses vs. 5.8 meses) con un índice de riesgo de 0.84 a favor del exemestano (p = 0.028 mediante la prueba Wilcoxon; p = 0.121 mediante la prueba log rank). Asimismo, los pacientes tratados con exemestano presentaron un mayor índice de respuesta al tumor objetivo, en comparación con el tamoxifeno (44 vs. 31%).

En un estudio clínico, controlado, aleatorizado y revisado por expertos, se demostró que la dosis diaria de 25 mg de exemestano produce un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia, del Tiempo hasta la Progresión (TTP) y del Tiempo hasta el Fracaso del Tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, ya sea como terapia coadyuvante o como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada.

Propiedades farmacocineticas:

Absorción: Después de la administración oral, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis que se absorbe en el tracto gastrointestinal es alta. La biodisponibilidad absoluta en humanos es desconocida, aunque se limita a un extenso efecto de primer paso. Un efecto similar resultó en una biodisponibilidad absoluta de 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg, los niveles de plasma máximos de 17 ng/ml son alcanzados en 2 horas. La farmacocinética del exemestano es independiente del tiempo y no demuestra acumulación inesperada con la administración repetida. La vida media de la eliminación terminal de exemestano es aproximadamente 24 horas.

La administración conjunta con comida incrementa la biodisponibilidad del exemestano en aproximadamente 40%.

Distribución: El volumen de distribución del exemestano, la biodisponibilidad oral no corregida (V/F) es ca 20,000 L. Ligado a proteínas plasmáticas en 90% y es independiente a la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se depositan en los glóbulos rojos.

Metabolismo y excreción: Exemestano es metabolizado vía oxidación del metileno en la posición 6 por CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto vía aldocetoreductasa seguida por conjugación. La depuración de exemestano no corregido por la biodisponibilidad oral (CL/F) es ca 500 L/h.

Los metabolitos de Exemestano son también inactivos y demostraron una disminución marcada en la inhibición de aromatasa que el complejo progenitor. Siguiendo la administración de exemestano marcado con C14, aproximadamente cantidades iguales (ca 40%) derivado del medicamento radiomarcado fueron eliminados en orina y heces en una semana. Entre 0.1 a 1% de la dosis radiomarcada fue excretada en la orina como exemestano 14C sin cambios.

Poblaciones especiales:

Edad: No se ha observado una correlación significativa entre exposición sistémica de exemestano y edad.

Insuficiencia renal: En pacientes con falla renal severa (CLcr < 30 ml/min) la exposicion sistemica al exemestano fue 2 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática: En pacientes con falla hepática moderada a severa, la exposición de exemestano es 2-3 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis.

CONTRAINDICACIONES: Exemestano tabletas está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El exemestano no se debe emplear durante el embarazo porque puede dañar al feto. En estudios de reproducción animal, el exemestano demostró algunos efectos tóxicos. Exemestano no debe de usarse en mujeres que estén amamantando al bebé.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Exemestano ha sido generalmente bien tolerado a través de todos los estudios clínicos; conducidos con exemestano 25 mg/día, los eventos adversos fueron usualmente leves a moderados.

El índice de discontinuación debido a eventos adversos en estudios clínicos fue 7.4% en pacientes con cáncer de mama temprano recibiendo tratamiento adyuvante con exemestano siguiendo terapia inicial con tamoxifeno En pacientes con cáncer de mama temprano, los eventos adversos más reportados fueron bochornos (21%), artralgia 18% y fatiga (16%).

A continuación se encuentra un listado de las reacciones adversas reportadas, clasificadas por sistemas orgánicos MedDRA y frecuencia. Las frecuencias se definieron como: muy frecuentes (³ 10%), frecuentes (³ 1%, £ 10%), poco frecuentes (³ 0.1%, £ 1%) y raras (³ 0.01%, £ 0.1%).

* Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, artrosis, dolor lumbar, artritis, mialgia y rigidez articular.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, una disminución ocasional en linfocitos ha sido observada en aproximadamente 20% de los pacientes recibiendo exemestano, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores promedio de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó ningún aumento correspondiente en infecciones virales.

En el estudio de cáncer de mama en estadios iniciales, la frecuencia de los eventos cardiaco isquémicos en los brazos de tratamiento con el exemestano y el tamoxifeno fueron respectivamente 4.5 y 4.2%. No se observó una diferencia significativa entre cada evento cardiovascular en particular, incluyendo hipertensión (9.9% versus 8.4%), infarto al miocardio (0.6% versus 0.2%) e insuficiencia cardiaca (1.1% versus 0.7%).

En el estudio de cáncer de mama en estadios iniciales, la úlcera gástrica se presentó como ligeramente más frecuente en el brazo de exemestano, en comparación con la de tamoxifeno (0.7% versus < 0.1%). La mayoría de los pacientes bajo tratamiento con exemestano, que padecían úlcera gástrica, tuvieron antecedentes de haber recibido tratamiento concomitante con agentes antiinflamatorios no esteroideos.

Se ha observado una elevación en los parámetros de valoración del funcionamiento hepático, que incluye enzimas, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Experiencia posmarketing: Casos raros de hepatitis incluyendo hepatitis colestática han sido observados en ensayos clinicos y reportados a través de vigilancia posmercadeo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Mutagenicidad: El exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de AMEs), en células de hámster Chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleo de ratón. Aun cuando el exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro, no lo fue en dos estudios in vivo.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas hembra, no se observó un tratamiento relacionado a tumores. En ratas macho, el estudio fue terminado en la semana 92, debido a la muerte temprana por neuropatía crónica.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, se observó un aumentó en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos géneros a dosis intermedias y altas (150 y 450 mg/kg/día). Se considera que este descubrimiento está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en estudios clínicos. Un incremento en la incidencia de adenoma tubular renal también se notó en ratones macho a dosis altas (450 mg/kg/día). Este cambio es considerado a especies y género- específicas y ocurrieron a dosis que representan 63 veces la exposición más grande que la ocurrida a la dosis terapeútica humana. Ninguno de estos efectos observados fue clínicamente relevante en el tratamiento de pacientes con exemestano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Evidencia in vitro mostró que el fármaco es metabolizado a través del citocromo P-450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio clínico farmacocinético la inhibición específica del CYP 3A4 por ketoconazol no mostró efectos significativos en la farmacocinética del exemestano. Aunque se observaron efectos farmacocinéticos en un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la actividad farmacológica (por ejemplo, supresión estrogénica) no se afectó por lo que no se requiere ajustar la dosis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ocasionalmente, se ha observado una elevación de las enzimas hepáticas como bilirrubina y fosfatasa alcalina en suero. Esta elevación ocurre principalmente en pacientes con metástasis a hígado o a hueso o por otra condición hepática, y pueden o no estar relacionada al exemestano.

PRECAUCIONES GENERALES: Exemestano, por su modo de acción, no debe administrarse a mujeres en periodo premenopáusico.

Exemestano no debe coadministrarse con productos que contengan estrógenos, ya que podría evitar su acción farmacológica.

Dado que el exemestano es un potente agente reductor de estrógenos, se prevé que se produzcan reducciones de la densidad mineral ósea. Durante la terapia adyuvante con exemestano, las mujeres con osteoporosis o en riesgo de padecerla deberán realizarse una densitometría ósea al inicio del tratamiento. Las pacientes tratadas con exemestano deberán monitorearse rigurosamente y el tratamiento para la osteoporosis se debe iniciar cuando sea adecuado.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Pacientes adultos y ancianos: La dosis recomendada de exemestano es de una tableta de 25 mg una vez al día, de preferencia después de algún alimento.

En pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales, se debe continuar el tratamiento con exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento adyuvante, o hasta la recurrencia local o a distancia, o bien hasta que se presente un cáncer de mama contralateral nuevo.

En pacientes con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con exemestano debe continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: Los pacientes con insuficiencia hepática o renal no requieren un ajuste de dosis.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han llevado a cabo estudios clínicos con exemestano administrado en una sola dosis de hasta 800 mg a voluntarias femeninas sanas y hasta de 600 mg diario a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas.

En ratas y perros se observó letalidad después de dosis individuales orales, equivalentes a 2,000 y 4,000 veces respectivamente la dosis recomendada en humanos sobre una base de mg/m2. No hay un antídoto para la sobredosis y el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 grageas de 25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 185M2000, SSA

093300415D0073