FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:
Docetaxel 20 mg u 80 mg
Vehículo cbp 0.5 ml o 2.0 ml
El frasco ámpula con diluyente contiene 1.5 ml o 6.0 ml

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de Mama:

a) ASODOC® está indicado en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida, como tratamiento adyuvante en cáncer de mama con ganglios axilares comprometidos (nódulo-positivo).

b) En combinación con doxorrubicina, en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico como terapia de primera línea.

c) Tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después del fracaso de quimioterapia previa. La quimioterapia previa deberá haber incluido antraciclina o un agente alquilante.

d) En combinación con antraciclinas como tratamiento neoadyuvante en etapas tempranas o localmente avanzado.

e) En combinación con trastuzumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexpresen HER 2 y que no hayan recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica.

f) En combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de la falla a quimioterapia citotóxica que incluya antraciclinas.

Cáncer de Pulmón de células no pequeñas:

a) ASODOC® está indicado en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico cuando la quimioterapia previa no ha dado resultado.

b) En combinación con cisplatino, en cáncer de pulmón de células no pequeñas no resecable, localmente avanzado o metastásico en pacientes que previamente no hayan sido sometidos a tratamiento.

c) ASODOC®, en combinación con carboplatino, es una opción de tratamiento para la terapia basada con cisplatino.

Cáncer de Ovario: ASODOC® está indicado en el tratamiento del carcinoma de ovario después del fracaso de la quimioterapia de primera línea.

Cáncer de Próstata: ASODOC®, en combinación con prednisona, está indicado en pacientes con cáncer de próstata metastásico hormono-refractario andrógeno-independiente.

Cáncer de células escamosas de Cabeza y Cuello: ASODOC®, en combinación con cisplatino y 5FU, está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado.

Adenocarcinoma Gástrico: ASODOC®, en combinación con cisplatino y 5FU, está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, Incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica que no ha recibido quimioterapia previa para enfermedad avanzada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: ASODOC® ha sido evaluado en pacientes con cáncer después de la administración de 20-115 mg/m2 en estudios fase I.

El área bajo la curva (ABC) fue proporcional a la dosis luego de la administración de 70-115 mg/m2 con tiempos de infusión de 1 a 2 horas. El perfil farmacocinético de Docetaxel se corresponde con un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con vidas medias para las fases α, β y ℽ de 4 minutos, de 36 minutos y 11.1 h respectivamente. La declinación rápida inicial representa la distribución hacia los compartimentos periféricos y la última fase (terminal) se debe, en parte, a un flujo relativamente lento de Docetaxel desde el compartimiento periférico. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen en equilibrio dinámico de distribución fueron de 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente. La media del aclaramiento corporal total para pacientes japoneses que recibieron dosis con un rango de 10-90 mg/m2 fue similar al de las poblaciones europeas/americanas que recibieron dosis de 100 mg/m2, lo que sugiere que no hay diferencias significativas entre ambas poblaciones en lo que respecta a la eliminación de Docetaxel.

En tres pacientes con cáncer se realizó un estudio con Docetaxel-C14. El Docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces después del metabolismo oxidativo del grupo tert-butil éster, pero la excreción fecal fue la principal vía de eliminación. Dentro de los 7 días, la excreción urinaria y fecal constituyó aproximadamente el 6% y el 75% de la radioactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radioactividad recuperada en las heces se excreta en las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal y tres metabolitos menores con cantidades muy pequeñas (menos del 8%) de droga no modificada. Estudios in vitro indican que las isoenzimas del citocromo P450 3A subfamilia (CYP 3A) parecen estar involucradas en el metabolismo de Docetaxel.

Se efectuó un análisis farmacocinético poblacional después de que 535 pacientes recibieron tratamiento con ASODOC® con dosis de 100 mg/m2. Los parámetros farmacocinéticos estimados en este análisis fueron muy similares a los estimados en estudios fase I. La farmacocinética de Docetaxel no estuvo influenciada por edad o género y el aclaramiento corporal total no se modificó por el pre-tratamiento con dexametasona. En pacientes cuyos datos clínicos/químicos sugieren deterioro leve a moderado de la función hepática (SGOT y/o SGPT > 1,5 veces al LNS concomitante con niveles de fosfatasa alcalina > 2,5 veces al LNS), el aclaramiento corporal total disminuyó en un promedio del 27%, resultando en un 38% de aumento en la exposición sistémica (ABC). Sin embargo, los valores comprenden un rango amplio y en la actualidad no se dispone de datos que permitan efectuar recomendaciones para el ajuste de dosis en este tipo de pacientes. En general, aquellos pacientes que presentan características anormales en la combinación de transaminasa y fosfatasa alcalina no deberán ser tratados con ASODOC®.

Cuando se usa en combinación, Docetaxel no influye sobre el aclaramiento de doxorrubicina y sobre los niveles plasmáticos de doxirrubicinol (un metabolito de doxorrubicina). Por el otro lado, el aclaramiento de Docetaxel se incrementa, pero manteniendo su eficacia.

El aclaramiento de Docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar al observado después de monoterapia con Docetaxel. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado inmediatamente después de la infusión de Docetaxel es similar al observado al administrar cisplatino solo.

Un análisis farmacocinético poblacional realizado sobre los datos obtenidos del plasma de 40 pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario indicó que el aclaramiento sistémico de Docetaxel cuando se combina con prednisona es similar al observado luego de la administración de Docetaxel solo.

Se realizó un estudio en 30 pacientes con cáncer de mama avanzado para determinar las posibles interacciones fármaco-fármaco entre Docetaxel (75 mg/m2), doxorrubicina (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) administrados en combinación. La coadministración de Docetaxel no tuvo efecto sobre la farmacocinética de doxorrubicina y ciclofosfamida cuando se combinó la administración de las tres drogas, comparando con la administración de doxorrubicina y ciclofosfamida solamente. Además, la doxorrubicina y la ciclofosfamida no tuvieron efecto sobre el aclaramiento plasmático de Docetaxel cuando las tres drogas se administraron en combinación, comparando con los datos históricos correspondientes a monoterapia con Docetaxel.

Estudios in vitro demostraron que alrededor del 94% de Docetaxel se une a proteínas, principalmente a α1-glicoproteína ácida, albúminas y lipoproteínas. En tres pacientes con cáncer, la unión in vitro a proteínas plasmáticas resultó ser de –aproximadamente– un 97%. La dexametasona no afecta la unión a proteínas del Docetaxel.

Estudios de interacción in vitro mostraron que el Docetaxel se metaboliza por medio de la isoenzima CYP3A4 y que su metabolismo puede ser afectado por los inhibidores de la CYP3A4; tal es el caso de ketoconazol, eritromicina, troleandomicina y nifedipina. Sobre la base de estos hallazgos in vitro, probablemente los inhibidores de la CYP3A4 y/o sus sustratos lleven a un incremento sustancial de la concentración sanguínea de Docetaxel. No se han realizado estudios clínicos para evaluar estos hallazgos.

Mecanismo de acción: El Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa mediante la ruptura de la red de microtúbulos celulares (que es esencial para las funciones mitóticas y de interface celular). El Docetaxel se une a la tubulina libre y promueve el ensamblado de tubulina en los microtúbulos estables, mientras que simultáneamente inhibe su separación.

Esto conduce a la producción de manojos de microtúbulos sin función normal y a la estabilización de los microtúbulos, lo que ocasiona la inhibición de la mitosis celular.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad o cualquiera de los componentes del producto.

• Pacientes con recuento basal de neutrofilos <1500 células/mm3.

• Pacientes con insuficiencia hepática grave.

• Embarazo o lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay información sobre el uso del docetaxel en mujeres embarazadas. El docetaxel ha demostrado efectos embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en las ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que esté claramente indicado.

Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedar embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las trata.

Lactancia: El docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.

Anticoncepción en hombres y mujeres: Durante el tratamiento se debe utilizar un método anticonceptivo efectivo.

Fertilidad: En estudios preclínicos, docetaxel muestra efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina.

Por tanto, se recomienda a los hombres que se encuentran en tratamiento con docetaxel que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después del mismo, así como que se informen sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en distintos estudios clínicos de docetaxel en monoterapia o combinado con: doxorubicina, cisplatino, trastuzumab, capecitabina prednisona, ciclofosfamida + doxorubicina y 5-fluorouracilo + cisplatino.

Estas reacciones se describen utilizando la clasificación MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Para la combinación con trastuzumab, se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves y de reacciones adversas de grado 4, en comparación con la monoterapia de docetaxel.

Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel:

Trastornos del sistema inmunológico: Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la infusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos por el fármaco. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado.

Trastornos del sistema nervioso: El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis. Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la infusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel. Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicólisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Las reacciones en el lugar de la infusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena.

Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 ó más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad.

Listado tabulado de las reacciones adversas de docetaxel en monoterapia y combinado:

1: Incluyendo sepsis y neumonía mortal.

2: Raramente se reportaron episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia G3/4.

3: Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

4: El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

5: La mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa en pacientes con premedicación. Se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Experiencia post-comercialización:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico: Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Trastornos del sistema nervioso: Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la infusión del medicamento.

Trastornos oculares: Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la infusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la infusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal, que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto: Se han notificado casos raros de ototoxicidad, trastornos y/o pérdida de audición.

Trastornos cardiacos: Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.

Trastornos vasculares: Se han notificado raramente acontecimientos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Rara vez se han notificado casos de síndrome agudo de distress respiratorio y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio algunas veces mortales. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales: Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado casos raros de obstrucción del íleo y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares: Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado con docetaxel casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos. Se han notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfedema periférico. Se han notificado casos de alopecia permanente.

Trastornos renales y urinarios: Se han notificado insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente un 20% de estos casos no hubo ningún factor de riesgo para fallo renal agudo tales como nefrotoxicidad concomitante a medicamentos y trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.

La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión.

Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Se ha notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía. Se ha observado hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, generalmente, asociadas con trastornos gastrointestinales y en particular con diarrea.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Sensibilidad cruzada y problemas relacionados: Los pacientes hipersensibles a paclitaxel pueden ser también hipersensibles a Docetaxel.

Carcinogenicidad: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Mutagenicidad: Docetaxel se ha mostrado mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Los efectos adversos sobre testículo, observados en estudios de toxicidad sobre roedores, sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Estudios in vitro han mostrado que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.

En caso de combinación con inhibidores del CYP3A4, podría aumentar la aparición de reacciones adversas de docetaxel, como resultado de una reducción del metabolismo. Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se debe garantizar una estrecha vigilancia clínica y podría ser adecuado un ajuste de la dosis de docetaxel durante el tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4. La coadministración de docetaxel con ketoconazol conduce una disminución significativa del aclaramiento de docetaxel de un 49%.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

La unión del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo del docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El contenido de etanol de este producto podría alterar la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones de los valores de laboratorio.

• Aumento de Alanina Aminotransferasa.

• Aumento de Fosfatasa Alcalina.

• Aumento de Aminotranferasa de Aspartato.

• Aumento de las concentraciones de bilirrubina sérica.

• Recuento de neutrófilos y plaquetas disminuido.

PRECAUCIONES GENERALES:

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama:

Neutropenia comprometida: Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección).

Reacciones gastrointestinales: Síntomas como dolor y sensibilidad abdominal tempranos, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC): Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el primer año después del tratamiento.

Leucemia: En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de desarrollar mielodisplasia o leucemia mieloide de forma tardía.

Pacientes con 4 ó + ganglios: Como el beneficio observado en pacientes con 4 ó + ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ó + ganglios no está completamente demostrada en el análisis final.

Pacientes de edad avanzada: Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos, aunque presentan mayor riesgo de presentar reacciones adversas.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo.

En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT superior a 3,5 veces el límite superior del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se puede recomendar una reducción de la dosis y el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.

En pacientes que reciben la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis.

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal: No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Advertencias: En cáncer de mama y de pulmón no microcítico la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es oral 8 mg de dexametasona, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel.

Hematología: La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥ a 1.500 células/mm3.

En caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas.

Los pacientes tratados en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF) deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente.

Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica).

Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados.

Reacciones de hipersensibilidad: Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la infusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel.

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios: Se han notificado casos de síndrome de distress respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asociados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata, y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar detenidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Sistema nervioso: El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis.

Toxicidad cardiaca: Se ha descrito fallo cardiaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte.

Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej., cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, el prospecto de trastuzumab.

Trastornos oculares: Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo.

En caso de que se diagnostique EMC, el tratamiento con docetaxel debe interrumpirse, e iniciar un tratamiento adecuado.

Otras: Tanto hombres como mujeres deberán tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y, en el caso de los hombres, al menos durante 6 meses después de su finalización.

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol).

Excipientes: Este medicamento contiene alcohol etílico. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos. La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Intravenosa.

Cáncer de mama: En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con ganglios positivos, la dosis recomendada de ASODOC® es de 75 mg/m2 administrada una hora después de 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada tres semanas durante 6 ciclos.

Para el tratamiento de primera línea de cáncer de mama, se administra Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con doxorrubicina 50 mg/m2.

Para la combinación de Docetaxel más trastuzumab, la dosis recomendada de ASODOC® es de 100 mg/m2, cada 3 semanas, con trastuzumab administrado semanalmente.

Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico la dosis recomendada es de 100 mg/m2 administrado como monoterapia.

La dosis recomendada del Docetaxel es de 75 mg/m2, cada 3 semanas, cuando se combina con capecitabina, ésta a dosis de 1,250 mg/m2, 2 veces al día, por vía oral (durante 30 minutos después de las comidas), por 2 semanas, seguidas de una semana de descanso.

Como tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado, en esquemas que contienen antraciclinas, de forma secuencial o en combinación, las dosis que se han utilizado de manera habitual con una tolerabilidad aceptable son: 100 mg/m2, de forma secuencial a un esquema con antraciclinas, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos; o 75 mg/m2, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos, cuando se utiliza en combinación con un esquema basado en antraciclinas.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: En los pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia para cáncer de pulmón de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m2 de Docetaxel seguido inmediatamente por 75 mg/m2 de cisplatino por 30-60 minutos, o carboplatino (ABC 6 mg/ml/min) por 30-60 minutos. Para tratamientos posteriores al fracaso de quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es 75 mg/m2 como fármaco único.

Para los pacientes a los que se aplica inicialmente Docetaxel 75 mg/m2, en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuyo nadir plaquetario durante el ciclo previo de terapia haya sido < 25,000/mm3 (con cisplatino) o < 75,000/mm3 (con carboplatino), o en pacientes que presenten neutropenia febril, o en pacientes con toxicidad no hematológica seria, la dosis de Docetaxel en ciclos subsecuentes debe reducirse a 65 mg/m2.

Cáncer de cabeza y cuello: Para el tratamiento de inducción del carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas (SCCHN) localmente avanzado e inoperable, la dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2 administrada en infusión intravenosa de una hora, seguido por cisplatino 75 mg/m2 administrada en una hora el día uno y seguido por 5-fluorouracilo en infusión continua a 750 mg/m2 por día durante 5 días. Este esquema se administra cada 3 semanas por 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y una adecuada hidratación (previo y después a la administración del cisplatino). Se deben administrar profilácticos para evitar infecciones neutropénicas. Los antibióticos como fluoroquinolonas orales o antibióticos equivalentes administrados en forma intravenosa, se recomiendan durante 10 días comenzando el día 5 de cada ciclo, para reducir infecciones/neutropenia febril.

Cáncer de ovario: La dosis recomendada es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia, y de 75 mg/m2 cada tres semanas cuando se combina con otros medicamentos.

Cáncer de próstata: La dosis recomendada de Docetaxel es de 75 mg/m2 cada tres semanas. La prednisona o prednisolona (5 mg) se debe administrar continuamente, vía oral, dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada de Docetaxel es 75 mg/m2 como infusión de 1 hora, seguida por cisplatino 75 mg/m2 como infusión de 1 a 3 horas (ambas solamente en el día 1), seguida por 5-fluorouracilo 750 mg/m2 por día administrada como infusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premeditación con antieméticos e hidratación apropiada por la administración de cisplatino. Debe utilizarse G-CSF en forma profiláctica para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica.

En los casos en que las pacientes estén medicadas con dosis menores de 75 mg/m2 y no presenten alteraciones de hipersensibilidad o neutropenia, se les puede aumentar la dosis.

Pre-medicación: Todos los pacientes deben ser medicados con corticosteroides orales como la dexametasona 16 mg por día, por tres días, comenzando un día antes de la administración de Docetaxel, para reducir la frecuencia y severidad de la retención de líquidos, así como de las reacciones de hipersensibilidad.

Pacientes con insuficiencia hepática: Cuando se reporte bilirrubina, transaminasa y fosfatasa alcalina por arriba de lo normal, no se debe indicar Docetaxel.

Niñas: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en menores de 16 años.

Mujeres y Hombres de la tercera edad: No es necesario ajustar la dosis.

Preparación de la solución: Como con todos los compuestos antineoplásicos, se debe tener precaución en el manejo del fármaco. Deben usarse guantes.

Si existiera contacto con la piel, ésta debe ser lavada de inmediato con agua corriente y jabón.

Docetaxel concentrado para inyección tiene que ser diluido antes de su preparación. Docetaxel concentrado para inyección y los frascos ámpula presentan un exceso de contenido.

Preparación de la solución premezclada:

1. Sacar los frascos ámpula necesarios a utilizar de ASODOC® concentrado para inyección y diluyente de refrigeración. Dejar reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos.

2. Introducir asépticamente todo el contenido del frasco ámpula de diluyente dentro del frasco ámpula de ASODOC®. Con esto se obtiene una concentración de Docetaxel de 10 mg/ml.

3. La solución premezclada de Docetaxel 10 mg/ml debe ser clara; no obstante, puede haber algo de espuma en la parte sobrenadante debido al Polisorbato 80.

Dejar reposar para que la espuma se diluya, no es necesario que toda la espuma desaparezca.

Preparación de la solución para infusión:

1. Extraer asépticamente la cantidad necesaria de Docetaxel 10 mg/ml de la solución premezclada e inyectar el volumen requerido en bolsa de infusión o frasco de 250 ml de una solución de dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9%, con lo que se obtiene una solución final de 0,3 a 0,9 mg/ml.

Si la dosis a utilizar es mayor de 240 mg, utilizar mayor cantidad de volumen de manera que la solución obtenida no sea mayor de 0,9 mg/ml de Docetaxel.

2. Mezclar rotando el frasco con la solución.

3. Si la solución premezclada para inyección o la solución para infusión no es clara o aparecen precipitaciones, la solución debe ser descartada.

La solución para infusión debe ser aplicada por vía I.V. en un lapso no menor de una hora.

No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos de PVC plastificado a fin de reducir al mínimo la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-2 etilexil ftalato), que puede ser liberado de las bolsas y conjuntos de PVC para infusión. La solución diluida de Docetaxel debe ser almacenada en frascos de vidrio, polipropileno o bolsas plásticas (polipropileno, polyolefin) administradas a través de conjuntos revestidos de polietileno.

La apariencia de la solución es viscosa, transparente de color amarillo o ámbar (amarillo castaño) a temperatura ambiente.

A temperatura de 2º a 8º C, el producto se gelifica y se opaca, esto es debido a que el agente solubilizante usado (Polisorbato) de manera normal cambia sus propiedades físicas de líquido viscoso (TA) a semisólido (2º a 8º C) dando la apariencia de gel firme en el producto mientras se encuentra almacenado en refrigeración.

Este aspecto no afecta las características fisicoquímicas ni terapéuticas del producto.

Esterilidad: Los frascos de Docetaxel son estables en refrigeración entre 2 y 8°C, protegidos de la luz brillante hasta la fecha de vencimiento, la congelación no afecta al producto.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de sobredosis, se espera un empeoramiento de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e importantes de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis.

Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, el paciente debe acudir al hospital más cercano.

PRESENTACIONES: Caja con un frasco ámpula con 20 mg y 1 frasco ámpula con diluyente.

Caja con un frasco ámpula con 80 mg y 1 frasco ámpula con diluyente.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada.

Consérvese en refrigeración entre 2° y 8°C. No se congele.

Hecha la mezcla el producto se conserva durante 4 horas a temperatura ambiente máximo 25°C o en refrigeración entre 2°C y 8°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de Administración: Intravenosa. Dosis: La que el médico señale. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Este medicamento sólo debe administrarse bajo la supervisión de médicos especialistas en Oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento es de alto riesgo. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se use durante el embarazo o lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Paraguay por:

Farmacéutica Paraguaya, S.A.

Waldino Ramón Lovera y Del Carmen

Fernando de la Mora, Paraguay

Distribuido por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 43

Col. San Lorenzo Huipulco

C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 297M2011, SSA IV