FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

Fosfato de fludarabina 50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 frasco ámpula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antineoplásico: ASOLEUDOX® (fludarabina) está indicada para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B que no han respondido, o cuya enfermedad ha progresado durante el tratamiento, por lo menos, con un régimen, conteniendo un agente alquilante de uso frecuente.

El tratamiento en primera línea con fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.

ASOLEUDOX® está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL) que no hayan respondido o hayan empeorado durante o después de como mínimo un tratamiento que contenga un agente alquilante.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: ASOLEUDOX® farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina.

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras administración intravenosa de fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.

2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua, que rápida y cuantitativamente se desfosforila en el organismo humano a nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio de concentraciones plasmáticas máximas de 3.5-3.7 µM, después de terminar la perfusión.

Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos promedio de 4.4-4.8 µM al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación, disminuyeron los niveles plasmáticos siguiendo una cinética de disposición trifásica con una vida media inicial de aproximadamente
5 minutos, intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2.2 ± 1.2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 L/m2 (2.4 ± 1.6 L/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta.

Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras que las vidas medias, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.

La aparición de neutropenia y cambios en el hematócrito indican que la citotoxicidad de fludarabina fosfato deprime la hematopoyesis de un modo dependiente de la dosis.

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis administrada por vía I.V. fue excretada por la orina. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos sólo en pequeñas cantidades. Pacientes con disminución de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A presente un alto porcentaje de unión a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato:
2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforilada formando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la concentración media máxima (pico) de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP.

La vida media de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

Farmacodinamia: Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antivírico vidarabina, 9-ß-D arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.

Fludarabina fosfato se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP.

Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/d y e, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante.

Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.

Los pacientes que responden primariamente a fludarabina es probable que respondan de nuevo a la monoterapia con fludarabina.

CONTRAINDICACIONES: Fludarabina está contraindicado en pacientes:

• Con hipersensibilidad a fludarabina o a alguno de los excipientes.

• Con función renal deteriorada y aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

• Que presenten anemia hemolítica descompensada.

• Embarazadas.

• En periodo de lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Fludarabina no debe emplearse durante el
embarazo.

Las mujeres con probabilidad de concebir deben ser prevenidas para que eviten el embarazo y para que, si esto ocurriera, informen inmediatamente de ello al médico tratante.

Se desconoce si este fármaco se excreta por la leche materna; sin embargo, existe evidencia a partir de los datos preclínicos que el fosfato de fludarabina y sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con fludarabina.

Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de fludarabina en niños no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada: Los datos sobre la utilización de fludarabina en pacientes de edad avanzada (> 75 años) son limitados, por lo que se debe tener precaución con la administración. En pacientes mayores de 70 años se debe realizar un seguimiento de la función renal ya que puede ser necesario hacer un ajuste de dosis.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Como todos los medicamentos, fludarabina puede tener reacciones adversas.

La frecuencia reseñada se basa en datos de ensayos clínicos:

Frecuentes: menos de 1 por cada 10, pero más de 1 por cada 100 pacientes.

Poco frecuentes: menos de 1 por cada 100, pero más de 1 por cada 1,000 pacientes.

Raras: menos de 1 por cada 1,000, pero más de 1 por cada 10,000 pacientes.

Generales:

Frecuentes: fiebre, escalofríos, infección, sensación de malestar general, sensación de debilidad y sensación de cansancio.

Sistema hematopoyético:

Frecuentes: en la mayoría de los pacientes tratados con fludarabina se produce una disminución en el número de células sanguíneas. Esta disminución (mielosupresión) puede ser grave y acumulativa. Dada la forma en la que actúa el medicamento, es posible sufrir más infecciones o que se reactiven infecciones víricas latentes, por ejemplo, herpes zóster, virus Epstein-Barr (VEB) o leucoencefalopatía multifocal progresiva. En pacientes inmunocomprometidos se ha observado la evolución de infecciones/reactivaciones del VEB hacia trastornos linfoproliferativos asociados al VEB.

Poco frecuentes: fenómenos autoinmunes clínicamente significativos.

Raras: aparición de síndromes mielodisplásicos (enfermedad caracterizada por una producción defectuosa de células sanguíneas en médula ósea) en pacientes tratados con fludarabina. No obstante, eran pacientes que habían recibido además otros tratamientos de quimio y radioterapia, por lo que fludarabina como tratamiento único no se ha relacionado con aumento del riesgo de sufrir síndromes mielodisplásicos.

Sistema metabólico:

Frecuentes: tumefacción en partes del organismo (edema).

Poco frecuentes: cuadro denominado síndrome de lisis tumoral (cuando el organismo no puede eliminar todos los productos de desecho de las células destruidas por fludarabina). Esto puede producir deshidratación, insuficiencia renal y problemas cardiacos. Cambios en las proteínas (enzimas) encontradas en hígado o páncreas.

Sistema nervioso:

Frecuentes: entumecimiento o debilidad en extremidades (neuropatía periférica).

Poco frecuente: confusión.

Raras: coma, agitación y convulsiones.

Órganos de los sentidos:

Frecuentes: problemas con la vista.

Raras: neuritis óptica (inflamación dolorosa de los ojos), neuropatía óptica (patología de la vía nerviosa óptica) y ceguera.

Pulmones (aparato respiratorio):

Frecuentes: infección del pulmón (neumonía).

Poco frecuentes: otras reacciones de tipo alérgico (hipersensibilidad pulmonar).

Sistema digestivo:

Frecuentes: náuseas, vómito, pérdida de apetito, diarrea e inflamación del revestimiento mucoso de la boca (estomatitis).

Poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal, debida principalmente a la disminución del número de plaquetas.

Sistema cardiovascular:

Raras: insuficiencia cardiaca y alteraciones del ritmo del corazón (arritmias).

Sistema urinario y reproductor:

Raras: inflamación de la vejiga con hemorragias locales (cistitis hemorrágica).

Piel:

Frecuentes: erupciones cutáneas.

Raras: piel roja, rota e inflamada (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica/síndrome de Lyell).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales con fludarabina.

Mutagénesis: Fludarabina fosfato no fue mutagénica para bacterias (test de Ames) o prueba de células de mamíferos (determinación HGRPT en células ováricas en hámster de China), ya sea en presencia o ausencia de activación metabólica. Fludarabina fosfato fue clastogénico in vitro para las células ováricas de hámster de China (aberraciones cromosómicas en presencia de activación metabólica). Además, fludarabina fosfato fue clastogénico in vivo (determinación de micronúcleo murino) pero no fue mutagénico con respecto a células germinativas (test letal dominante en ratones macho).

Insuficiencia de la fertilidad: Estudios realizados en ratones, ratas y perros han demostrado efectos adversos sobre el sistema reproductor de los machos. Las observaciones consistían de una reducción de los pesos testiculares medios en ratones y ratas con una tendencia hacia reducción de los pesos testiculares reducidos en perros y degeneración y necrosis del epitelio espermatogénico de los testículos en ratones, ratas y perros. Los posibles efectos adversos sobre la fertilidad en humanos no han sido adecuadamente evaluados.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En un estudio clínico en el cual se empleó fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), se observó una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar fatal. Por ello, no se recomienda el uso de fludarabina en combinación con pentostatina.

La eficacia terapéutica de fludarabina puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina.

En un estudio clínico no se observó afectación significativa de los parámetros farmacocinéticos después de la administración oral, con la ingestión concomitante de alimentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas.

PRECAUCIONES GENERALES: En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para LLC, y el linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL), ha aparecido de forma rara, toxicidad grave en el sistema nervioso central (coma, convulsiones y agitación) o de forma poco frecuente (confusión). Se deberá vigilar estrechamente la aparición de estos efectos secundarios neurológicos en los pacientes.

Se desconoce el efecto en la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos estudios en que el fármaco fue administrado durante periodos relativamente largos, los pacientes toleraron la dosis recomendada, recibiendo hasta 26 ciclos de tratamiento.

En pacientes con deterioro general del estado de salud, se deberá administrar fludarabina con precaución y tras una cuidadosa consideración del riesgo/beneficio. Esto debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular grave (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con historia de infecciones oportunistas.

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fludarabina con precaución porque puede producir toxicidad hepática. Fludarabina sólo debe administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y, según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento.

En los pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de fase I en pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango, 3-25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango, 2-32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa.

A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de fludarabina fosfato requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

Fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Al igual que con otros citotóxicos, se debe prestar una cuidadosa atención con fludarabina fosfato cuando además se considere la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped después de una transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con fludarabina (reacción producida por los linfocitos inmunocompetentes, transfundidos al huésped). Se ha informado con mucha frecuencia, de casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, en aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo o hayan sido tratados con fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.

Se ha comunicado en algunos pacientes el empeoramiento reversible o la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con fludarabina en pacientes diagnosticados de LLC con gran carga tumoral. Puesto que fludarabina puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.

Durante o después del tratamiento con fludarabina, independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes (ej., anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans), que han puesto en peligro la vida del paciente con desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica, reexpuestos al tratamiento con fludarabina, volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente, para detectar la aparición de hemólisis.

Los pacientes en tratamiento con fludarabina deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación con la posible aparición de signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso de la hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre y la administración de adrenocorticoides.

Puesto que son limitados los datos de que se dispone sobre el empleo de fludarabina en el adulto mayor (más de 75 años), la administración de fludarabina en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

No hay información disponible del uso de fludarabina en niños, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 6 meses posteriores al término del tratamiento.

Durante y después del tratamiento con fludarabina debe evitarse la vacunación con virus atenuados vivos.

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fludarabina a clorambucil, en no respondedores a fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Reconstitución: Fludarabina debe prepararse para inyección parenteral añadiendo, en condiciones asépticas, agua estéril para inyección. Al reconstituirse con 2 ml de agua estéril para inyectables, el polvo debe disolverse totalmente en 15 segundos como máximo. Cada ml de la solución resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido sódico para ajustar el pH a 7.7. El rango de pH del producto final es de 7.2-8.2.

Dilución: La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal total del paciente) se aspira en una jeringa.

Para la administración intravenosa en bolo, esta solución se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro de sodio al 0.9%.

Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro de sodio al 0.9% y perfundirse durante aprox. 30 minutos.

Inspección antes de su utilización: La solución reconstituida debe ser clara e incolora. Debe ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada.

Únicamente las soluciones claras e incoloras, sin partículas, deben ser utilizadas. Fludarabina no debe ser utilizada en caso de que el envase esté defectuoso.

Manipulación y eliminación: Deben seguirse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo, que se efectuará de acuerdo con los requerimientos locales para los medicamentos citotóxicos.

Debe tenerse precaución en el manejo y preparación de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleo de una cabina de flujo laminar vertical, de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavará con abundante cantidad de agua. Debe evitarse también la exposición a la inhalación.

Este medicamento es de una sola utilización. Cualquier solución sobrante o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales.

La dosis prescrita dependerá de su superficie corporal que se mide en metros cuadrados (m2).

La dosis recomendada es de 25 mg/m2 de superficie corporal por vía intravenosa, una vez al día durante 5 días consecutivos. Este ciclo de tratamiento de 5 días se repite cada 28 días hasta que su médico decida que se ha obtenido el mejor efecto.

La duración óptima del tratamiento depende de los resultados obtenidos y de la tolerancia al fármaco.

En pacientes con LLC, se recomienda administrar ASOLEUDOX® hasta que se obtenga la mejor respuesta (remisión parcial o completa, generalmente 6 ciclos) y después suspender la administración.

En pacientes con Lg-NHL, se recomienda administrar ASOLEUDOX® hasta que se obtenga la mejor respuesta (remisión parcial o completa). Una vez obtenida la mejor respuesta, debe considerarse la administración de dos ciclos de consolidación. En los ensayos clínicos de Lg-NHL, la mayor parte de los pacientes no recibió más de 8 ciclos.

En los pacientes sometidos a tratamiento con fludarabina se debe vigilar estrechamente la respuesta y la toxicidad. La dosis debe ajustarse individualmente de forma cuidadosa de acuerdo con la toxicidad hematológica observada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Altas dosis de fludarabina han sido asociadas con una toxicidad.

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo, también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosificación con fludarabina.

El tratamiento consiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de mantenimiento.

PRESENTACIONES: Cajas con 1 y 5 frascos ámpula de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese en refrigeración entre 2 y 8ºC. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: I.V.
Dosis: La que el médico señale.
Léase instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
Este medicamento es de alto riesgo.
No se deje al alcance de los niños.
Dilúyase en glucosa al 5% o en cloruro de sodio
al 0.9% de 100 a 125 ml.
Este medicamento sólo debe administrarse
bajo la supervisión de médicos especialistas
en oncología y con experiencia en quimioterapia
antineoplásica. Si no se administra todo el producto
deséchese el sobrante. No se administre si la solución
no es transparente, si contiene partículas en suspensión
o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.
Desechar si no se utiliza en un periodo de 8 horas
después de haberse reconstituido.
No se use en el embarazo y lactancia.

Hecho en Paraguay por:

Farmacéutica Paraguaya, S. A.

Waldino Ramón Lovera entre Del Carmen y Don Bosco Fernando de la Mora, Paraguay

Distribuido por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco No. 43

Col. San Lorenzo Huipulco

C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, México, D.F.

Reg. Núm. 062M2012, SSA IV

113300CT051143/Marzo 2012