FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Para el tratamiento de neoplasias en estadio avanzado quimiosensibles al paclitaxel.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: ASOTAX® es un agente antimicrotúbulo que induce la unión de los dímeros de tubulina en los microtúbulos del núcleo celular, impidiendo su despolimerización, lo que inhibe la reorganización normal de la red de microtúbulos, fundamental para la interfase y las funciones mitóticas celulares.

Los estudios de farmacocinética con paclitaxel se realizaron con diversos rangos de dosis, desde 15 hasta 275 mg/m2, así como esquemas de administración con tiempos diferentes para su infusión (3 a 24 horas), determinando que la infusión en 3 horas de una dosis de paclitaxel de 175 mg/m2 es la más adecuada para alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas.

Las otras dosis farmacéuticas mostraron que al incrementar las dosis de paclitaxel su comportamiento no es lineal, ya que se presenta un aumento desproporcionado y alto entre la Cmáx. y el ABC (área bajo la curva).

Se han observado dos fases en la disminución de las concentraciones plasmáticas del paclitaxel luego de su administración I.V. La primera fase es rápida, lo que indica una pronta distribución a los tejidos, mientras que la segunda fase de eliminación es lenta debido al tránsito lento del principio activo desde los tejidos.

El proceso de eliminación de paclitaxel continúa estudiándose; hasta el momento se sabe que la vía renal no es la principal vía de excreción, pues se han identificado metabolitos hidroxilados en la bilis; al parecer, la vía biliar puede ser la principal vía de eliminación.

El empleo de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina como premedicación no altera la unión del paclitaxel a proteínas plasmáticas.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al principio activo.

Hipersensibilidad al (Cremophor EL®) aceite de ricino polioxietilado.

Paclitaxel no deberá usarse en pacientes con neutropenia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Estudios en animales: Paclitaxel administrado durante la gestación en animales (conejos) produce alteraciones del desarrollo y provoca infertilidad en ratas.

No existen estudios en humanos para estos fines, por lo que su empleo durante el embarazo deberá evitarse. El médico deberá advertir a los pacientes sobre los riesgos potenciales de un embarazo.

El uso de un método anticonceptivo en mujeres en edad fértil se hace indispensable durante su tratamiento con paclitaxel.

No se tienen datos de excreción en la leche materna de paclitaxel, pero se recomienda la suspensión de la alimentación al seno materno durante el tratamiento.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La toxicidad de paclitaxel se manifiesta en diferentes órganos, aparatos y sistemas, siendo las más importantes la mielosupresión y la neurológica.

Toxicidad hematológica: La neutropenia severa (< 1,500 neutrófilos/mm3) se observó en 92% de los casos evaluados, la leucopenia con menos de 1,000 leucocitos/mm3 tuvo una incidencia de 6%, la trombocitopenia < 50,000/mm3 fue vista en 1% de los casos. La anemia (< 11 g/dl) se evidenció en 80% de los pacientes.

Neurotoxicidad: La neuropatía periférica es dependiente de la dosis y se presenta en 60% de los enfermos tratados. La sintomatología puede aparecer desde el primer ciclo de tratamiento, su frecuencia puede aumentar durante la terapia.

La neurotoxicidad se mejora o desaparece después de varios meses de haber terminado el tratamiento con paclitaxel.

Se han reportado, aunque con muy poca frecuencia, convulsiones y encefalopatía.

19% de los ciclos de paclitaxel se asociaron a una reacción de hipersensibilidad, pero sólo 2% de los pacientes desarrolló un cuadro severo que requirió tratamiento y/o suspensión de la infusión de paclitaxel.

Diarrea, hipotensión y dolor torácico fueron los síntomas más frecuentes. 39% de los pacientes experimentó manifestaciones menores compatibles con hipersensibilidad a la medicación.

Ninguna de las reacciones menores requirieron la interrupción de la infusión de paclitaxel.

Cardiotoxicidad: En dos pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardiaco.

La mayoría de los episodios de bradicardia e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron de tratamiento.

19% de los pacientes que tenían ECG normal previo al estudio desarrollaron un trazado anormal, comparado con 57% en el subgrupo con línea de base anormal.

Las modificaciones más frecuentes fueron anormalidades específicas en la repolarización, taquicardia sinusal y latidos prematuros.

Debido a que no hubo grupo control, la relación entre paclitaxel y las alteraciones del ECG no son claras, y en caso de ser necesario se debe indicar a requerimiento de un marcapaso transitorio o definitivo.

La neuropatía periférica se observó en 62% de los pacientes, manifestándose frecuentemente como parestesia leve.

La severidad de los síntomas aumenta con el incremento de la dosis. La neuropatía periférica resultante de terapia previa no es una contraindicación para paclitaxel.

En 55% de los pacientes se observó artralgia/mialgias leves que consistían en dolor en las grandes articulaciones, brazos y piernas. Los síntomas aparecen 2-3 días después de la administración de paclitaxel y se resuelven en pocos días. La incidencia y severidad de la artralgia y de la mialgia fue claramente dosis-dependiente y más frecuente en pacientes que recibieron G-CSF.

En pacientes con función hepática normal, la administración de paclitaxel indujo un aumento de 87% en la bilirrubina, 23% en la fosfatasa alcalina y 16% en las transaminasas (TGO) y (TGP).

No existe evidencia que la toxicidad de paclitaxel aumente en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible en pacientes con colestasis severa previa.

Debido a que en el hígado se lleva a cabo el metabolismo de paclitaxel, debe tenerse precaución cuando se administra a pacientes con daño hepático severo.

A las dosis recomendadas se ha observado en grado de leve a moderado alopecia y efectos colaterales gastrointestinales como: náusea, vómito, diarrea y mucositis.

Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren descontinuar inmediatamente paclitaxel y un tratamiento sintomático agresivo.

Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es muy poco frecuente y requiere una reducción de 20% de la dosis en todos los ciclos subsecuentes de paclitaxel.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: El potencial carcinogénico de paclitaxel no ha sido estudiado. La investigación experimental mostró que paclitaxel es mutagénico en mamíferos. Su potencial carcinogénico no ha sido estudiado completamente.

En ratas preñadas con paclitaxel disminuyó la fertilidad y redujo el número de impulsos y fetos vivos. También, en conejos se demostró su embriotoxicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los estudios de fase 1, utilizando dosis escalares de paclitaxel (100-200 mg/m2) administrados en infusión secuencial, la mielosupresión fue más severa cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino que con la secuencia inversa (paclitaxel antes que cisplatino).

Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una eliminación del fármaco 33% más lenta cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Basado en datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición en el metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol concomitante. La combinación paclitaxel-doxorrubicina parece aumentar el nivel plasmático tanto de la antraciclina como de su metabolito doxorrubicinol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede aumentar los valores de fosfatasa alcalina, de aspartato aminotransferasa y bilirrubina. Los triglicéridos también han mostrado elevación.

PRECAUCIONES GENERALES: ASOTAX® debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Es muy importante que los pacientes sean premedicados con corticosteroides (como dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel.

Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión requieren tratamiento específico; ha ocurrido angioedema y urticaria generalizada en 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Estas reacciones son, probablemente, mediadas por la histamina.

Aquellos pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestos al fármaco nuevamente.

La mielosupresión es dependiente de la dosis y es dosis-limitante. La disminución de los neutrófilos llega a su punto más bajo a los 11 días en promedio. Se debe realizar monitoreo periódico del recuento globular durante el tratamiento con paclitaxel. Los pacientes no deben recibir un nuevo ciclo con paclitaxel hasta que los parámetros hematológicos se normalicen.

Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones.

Con objeto de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-[2-etilhexil]), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio o polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno.

Paclitaxel deberá administrarse únicamente a través de un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor de 0.22 micras.

Pacientes con historia de hipersensibilidad a productos que contienen Cremophor EL® (por ejemplo, concentrado de ciclosporina para inyección) no deben recibir paclitaxel.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Sin excepción, los pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dicha premedicación puede consistir en dexametasona 20 mg vía oral administrado 12 y 6 horas antes de paclitaxel; difenhidramina (o equivalente) 50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes de ASOTAX®, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V. 30 a 60 minutos antes de ASOTAX®. Estudios clínicos de dosis-respuesta no se han completado aún.

ASOTAX® a dosis entre 130 y 225 mg/m2 administrado en infusión de 3 horas cada 21 días I.V. ha demostrado ser efectivo en las neoplasias malignas susceptibles de tratamiento con paclitaxel.

Preparación y administración:

Atención: ASOTAX® es una droga antineoplásica citotóxica y, como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe guardarse precaución en su manejo. Se recomienda observar las reglas básicas de seguridad para aplicación de quimioterapia antineoplásica. Si la solución de paclitaxel contacta la piel, lavar con agua y jabón. Si paclitaxel tiene contacto con las mucosas, enjuagar con jabón y agua abundante.

La solución concentrada de ASOTAX® paclitaxel en el frasco ámpula, debe diluirse antes de la infusión, de las siguientes formas:

1. Solución de cloruro de sodio a 0.9%.

2. Solución dextrosa a 5%.

El rango de dilución recomendado es de 0.3 a 1.2 mg/ml, mismo que se obtiene agregando 95 ml de cualesquiera de las soluciones sugeridas para una concentración de 0.3 mg/ml, o bien, diluir en 25 ml de alguna de las soluciones para una concentración final de 1 mg/ml.

Los productos de aplicación parenteral deben inspeccionarse visualmente buscando partículas o decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.

Después de la preparación, la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de formulación.

Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones.

Con objeto de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-[2-etilhexil]), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio o polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno.

Paclitaxel deberá administrarse únicamente a través de un filtro en la línea con una membrana microporosa no mayor de 0.22 micras.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. Se pueden anticipar las siguientes complicaciones: mielosupresión, neuropatía periférica y mucositis.

PRESENTACIONES:

Envase con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 30 mg.

Envase con 1 frasco ámpula con 150 mg.

Envase con 1 frasco ámpula con 300 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
ASOTAX® debe conservarse a temperatura ambiente a no más de 25°C.

La solución preparada para infusión es estable por 24 horas a temperatura ambiente (no mayor de 30°C).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Dosis: La que el médico señale. Su venta requiere receta médica. Vía de administración: I.V. con infusión.
Este medicamento es de empleo delicado. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología
y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.
Protéjase de la luz. No se deje al alcance de los niños.
No se use en el embarazo y la lactancia.
Léase instructivo anexo.

Hecho en Paraguay por:

Farmacéutica Paraguay, S. A.

Dr. Waldino Ramón Lovera entre Del Carmen y Don Bosco, Fernando de la Mora, Paraguay

Acondicionado y distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco Núm. 43
Col. San Lorenzo Huipulco, Deleg. Tlalpan
14370, México, D. F.

Reg. Núm. 463M95, SSA IV

AEAR-07330022040220/RM2008