FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Ansiedad leve y moderada, crisis generalizada de ansiedad, estrés, nerviosismo, intranquilidad, irritabilidad, cardiopatías emocionales. Antihistamínico, prurito, trastornos gástricos de origen emotivo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Atarax es un agente ansiolítico y psicoléptico. Hidroxizina, es un derivado de la piperazina que no se relaciona químicamente con fenotiazinas, reserpina, meprobamato o benzodiazepinas.

Mecanismo de acción: Hidroxizina no es un depresor cortical, pero su acción puede deberse al bloqueo de la actividad en ciertas regiones clave del área sub-cortical del sistema nervioso central.

Farmacocinética:

Absorción: Hidroxizina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal. El nivel plasmático pico (Cmax) se alcanza aproximadamente dos horas después de la ingestión oral. Después de las dosis orales únicas de 25 mg y 50 mg en adultos, las concentraciones Cmax son típicamente de 30 y 70 ng/ml, respectivamente. La tasa y magnitud de la exposición a la hidroxizina es muy similar cuando se administra como tableta o jarabe. Después de la administración repetida una vez al día, las concentraciones se incrementan en un 30%. La biodisponibilidad oral de la hidroxizina con respecto a la administración intramuscular (IM) es de cerca del 80%. Después de una dosis IM única de 50 mg, las concentraciones Cmax son típicamente de 65 ng/ml.

Distribución: La hidroxizina se distribuye ampliamente en el cuerpo y en general está más concentrado en los tejidos que en el plasma. El volumen aparente de distribución es de 7 a 16 l/kg en adultos. La hidroxizina entra a la piel después de la administración oral. Las concentraciones en la piel de la hidroxizina son mayores que las concentraciones séricas, siguiendo tanto la administración única como múltiple.

La hidroxizina cruza las barreras hematoencefálica y placentaria, dando lugar a concentraciones fetales mayores que las maternas.

Eliminación: La vida media de hidroxizina en adultos es de aproximadamente 14 horas (rango: 7-20 horas). El aclaramiento corporal total aparente calculado a lo largo de los estudios es de 13 ml/min/kg únicamente el 0.8% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El metabolito cetirizina mayor se excreta principalmente sin cambios en la orina (25% y 16% de la dosis de hidroxizina oral e IM, respectivamente).

Biotransformación: La hidroxizina se metaboliza en una gran medida. La formación del metabolito mayor cetirizina, un metabolito tipo ácido carboxílico (aproximadamente el 45% de la dosis oral), está mediado por la alcohol deshidrogenasa. Dicho metabolito tiene propiedades antagonistas del H1 periférico significativas. Los otros metabolitos identificados incluyen un metabolito N-dealquilado, y un metabolito O-dealquilado con una vida media plasmática de 59 horas. Dichas rutas están mediadas principalmente por el CYP3A4/5.

Farmacodinamia: Se han demostrado actividades antihistamínicas y broncodilatadoras de forma experimental confirmadas clínicamente. Se ha demostrado un efecto antiemético, tanto con la prueba de la apomorfina como con la prueba del veriloide. Los estudios clínicos y farmacológicos indican que hidroxizina a una dosis terapéutica no incrementa la secreción gástrica o la acidez y en la mayoría de los casos tiene una leve actividad antisecretora. Se ha demostrado la reducción de la reacción de pápulas y eritema en voluntarios adultos sanos y en niños después de inyecciones intradérmicas de histamina o antígenos. La hidroxizina también ha mostrado su eficacia para aliviar el prurito en varias formas de urticaria, eccema y dermatitis.

En insuficiencia hepática, el efecto antihistamínico de una sola dosis se puede prolongar por hasta 96 horas después de la ingestión.

Los registros EEG en voluntarios sanos demuestran un perfil ansiolítico-sedante. El efecto ansiolítico se confirmó en pacientes mediante el uso de varias pruebas psicométricas clásicas. Los registros polisomnográficos en pacientes ansiosos e insomnes han evidenciado un incremento en el tiempo total de sueño, una reducción del tiempo total de despertares nocturnos y una reducción de la latencia del sueño, ya sea después de una sola dosis o de dosis repetidas de 50 mg. Se demostró una reducción de la tensión muscular en pacientes ansiosos con una dosis diaria de 3 x 50 mg. No se ha observado alguna deficiencia de la memoria. No aparecieron signos o síntomas de abstinencia después del tratamiento por 4 semanas en pacientes ansiosos.

Inicio de la acción: El efecto antihistamínico comienza después de aproximadamente 1 hora con las formas farmacéuticas orales. El efecto sedante inicia después de 5 - 10 minutos con la solución oral y después de 30-45 minutos con las tabletas.

La hidroxizina tiene también efectos espasmolíticos y simpatolíticos. Tiene una afinidad débil por los receptores muscarínicos. La hidroxizina muestra una leve actividad analgésica.

CONTRAINDICACIONES:

• Historia de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes, cetirizina, derivados de la piperazina, aminofilina o etilendiamina.

• Pacientes que padecen porfiria.

• Pacientes con un intervalo QT prolongado preexistente.

• Niños menores de 6 años.

• Pacientes que estén utilizando simultáneamente medicamentos depresores del sistema nervioso central.

• Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres en edad fértil deben utilizar la anticoncepción adecuada para evitar el embarazo durante el tratamiento con hidroxizina.

Embarazo: Estudios en animales han demostrado la toxicidad en la reproducción.

Hidroxizina cruza la barrera placentaria dando lugar a concentraciones fetales mayores que las maternas. A la fecha, no hay datos epidemiológicos relevantes disponibles relativos a la exposición a la hidroxizina durante el embarazo.

Por lo tanto, hidroxizina está contraindicada durante el embarazo.

Trabajo de parto: En los neonatos cuyas madres recibieron hidroxizina durante la última etapa del embarazo y/o en el trabajo de parto, se observaron los siguientes eventos inmediatamente o sólo después de algunas horas del nacimiento: hipotonía, trastornos del movimiento incluyendo trastornos extrapiramidales, movimientos clónicos, depresión del SNC, condiciones hipóxicas neonatales o retención urinaria.

Lactancia: Cetirizina, el metabolito principal de hidroxizina, se excreta en la leche humana.

Aunque no se han realizado estudios formales acerca de la eliminación de hidroxizina en la leche humana, se han demostrado efectos adversos graves en los recién nacidos/infantes amamantados por madres tratadas con hidroxizina. Por lo tanto, hidroxizina está contraindicada durante la lactancia. Se debe interrumpir la lactancia si se requiere terapia con hidroxizina.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos:

• Panorama general: Los efectos indeseables están relacionados principalmente con los efectos depresores del SNC o la estimulación paradójica del SNC, con actividad anticolinérgica o con reacciones de hipersensibilidad.

• Listado de los EAs: Administración oral de hidroxizina: La siguiente tabla lista los efectos indeseables reportados en los estudios clínicos controlados con placebo con frecuencias de al menos 1% para hidroxizina e incluye 735 pacientes expuestos a hidroxizina hasta 50 mg diarios y 630 sujetos expuestos al placebo.

• Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Se han observado las siguientes reacciones adversas con cetirizina, el metabolito principal de hidroxizina: trombocitopenia, agresión, depresión, tic, distonía, parestesia, crisis oculogírica, diarrea, disuria, enuresis, astenia, edema, aumento de peso, y podrían ocurrir potencialmente con hidroxizina.

• Poblaciones especiales: No disponible.

Experiencia poscomercialización: La siguiente tabla lista, por sistema corporal y por categoría de frecuencia, las reacciones adversas indeseables durante el uso comercial del medicamento. La frecuencia se ha estimado utilizando las siguientes definiciones: muy frecuente (³ 1/10); frecuente (³ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (³ 1/1,000 a £ 1/100); rara (³ 1/10,000, < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000), no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

• Trastornos del sistema inmune:

Rara: hipersensibilidad.

Muy rara: choque anafiláctico.

• Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuente: agitación, confusión.

Rara: desorientación, alucinación.

• Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: sedación.

Poco frecuente: mareo, insomnio, temblor.

Rara: convulsión, disquinesia.

• Trastornos oculares:

Rara: alteraciones en la acomodación, visión borrosa.

• Trastornos cardiacos:

Rara: taquicardia.

No conocida: electrocardiograma QT prolongada, torsades de pointes.

• Trastornos vasculares:

Rara: hipotensión.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Muy rara: broncoespasmo.

• Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuente: náusea.

Rara: constipación, vómito.

• Trastornos hepáticos:

Rara: resultados anómalos de la prueba de laboratorio de función hepática.

No conocida: hepatitis.

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Rara: prurito, enrojecimiento eritematosos, enrojecimiento maculopapular, urticaria, dermatitis.

Muy rara: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, exantema agudo generalizado, pustulosis, edema angioneurítico, erupción fija por el fármaco, sudoración aumentada.

• Trastornos renales y urinarios:

Rara: retención urinaria.

• Trastornos generales:

Poco frecuente: malestar general, pirexia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de seguridad de farmacología y de toxicidad aguda, subaguda y crónica no revelaron inquietudes de seguridad a partir de datos en roedores, perros y monos. Las dosis letales 50 (LD 50) en ratas y ratones son, respectivamente, de 690 y 550 mg/kg por vía oral, en tanto que son de 81 y 56 mg/kg por vía Intravenosa.

La dosis oral única de 80 mg/kg y más, indujo signos de depresión, ataxia, convulsiones y temblor en perros. En monos, a dosis orales mayores a 50 mg/kg, algunos vomitaron sin otros signos hasta 400 mg/kg, en tanto que las dosis por vía intravenosa de 15 mg/kg ocasionaron ataxia transitoria y convulsiones, con una recuperación completa dentro de los 5 minutos después de la dosificación. Las inyecciones intraarteriales causaron lesiones tisulares locales importantes en conejos.

En fibras Purkinje caninas aisladas, la hidroxizina a 3µM aumentó la duración del potencial de acción, sugiriendo que hubo una interacción entre los canales de potasio involucrados con la fase de re-polarización. A una concentración mayor, 30 µM, hubo una disminución marcada en la duración del potencial de acción, sugiriendo una posible interacción con las corrientes de calcio y/o sodio. La hidroxizina produjo una inhibición de la corriente de potasio (IKr) en los canales del gen humano relacionado con éter -a-go-go (hERG) expresado en las células de mamíferos, con un IC50 de 0.62 µM, una concentración que se encuentra entre 10 y 60 veces mayor que las concentraciones terapéuticas. Además, las concentraciones de hidroxizina requeridas para producir efectos sobre la electrofisiología cardiaca son de 10 a 100 veces mayores que aquellas requeridas para bloquear los receptores H1 y 5-HT2. En perros conscientes no controlados vigilados por medio de telemetría, hidroxizina y sus enantiómeros produjeron perfiles cardiovasculares similares, aunque hubo algunas diferencias menores. En un primer estudio por telemetría en perros, hidroxizina (21 mg/kg por vía oral) incrementó ligeramente la frecuencia cardiaca y acortó los intervalos PR y QT. No hubo algún efecto sobre los intervalos QRS y QTc, y de este modo, a dosis normales, es poco factible que dichos cambios leves sean de relevancia clínica. Se observaron efectos similares sobre la frecuencia cardiaca y el intervalo PR en un segundo estudio por telemetría en perros, en donde la ausencia de efectos de la hidroxizina sobre el intervalo QTc fue confirmado para una dosis oral única de hasta 36 mg/kg.

En ratas, hidroxizina administrada durante 30 días fue bien tolerada a 20 mg/kg/día s.c., pero se presentaron algunas muertes a 200 mg/kg/día por vía oral.

La toxicidad crónica se probó en ratas con dosis orales de hasta 50 mg/día en 100 g de alimento durante 24 semanas, sin signos clínicos o anomalías histopatológicas. Las dosis de 10 mg/kg/día durante 70 días redujeron la concentración y la viabilidad de los espermatocitos en ratas macho.

En perros, las dosis orales de hasta 20 mg/kg/día durante 6 meses no se asociaron con algún cambio histopatológico.

Se evaluó la teratogenicidad en roedoras embarazadas: Se presentaron malformaciones fetales y abortos fetales con dosis mayores a 50 mg/kg de hidroxizina, debido a la acumulación del metabolito norclorciclicina. Las dosis teratogénicas son mucho mayores que la dosis utilizada en el hombre para propósitos terapéuticos. En la prueba de Ames no se demostró actividad mutagénica. Un estudio de linfoma en ratón mostró un aumento marginal en las mutaciones de baja magnitud en presencia de S9 a ³ 15 µg/ml. Esto estuvo cercano al nivel máximo de toxicidad para este estudio. Un estudio para la inducción de micronúcleos en ratas fue negativo. Dado que sólo se notaron efectos muy marginales en el estudio in vitro y el estudio in vivo fue negativo, se considera que la hidroxizina no es mutagénica.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad en animales con hidroxizina. Sin embargo, el fármaco no es mutagénico y no se ha asociado con algún riesgo tumorigénico aumentado manifiesto durante varias décadas de uso clínico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se debe considerar el efecto potenciador de hidroxizina cuando se utiliza el fármaco junto con medicamentos que tienen propiedades depresoras del sistema nervioso central o propiedades anticolinérgicas, y se debe adaptar la dosificación de forma individual. El alcohol también potencia los efectos de hidroxizina.

Se debe evitar la administración simultánea de la hidroxizina con los inhibidores de la monoaminooxidasa.

Hidroxizina contrarresta la acción presora de la adrenalina.

En ratas, hidroxizina antagonizó la acción anticonvulsiva de la fenitoína.

Se ha demostrado que 600 mg de cimetidina dos veces al día, incrementan las concentraciones séricas de hidroxizina en un 36% y disminuyen las concentraciones pico del metabolito cetirizina en un 20%.

La hidroxizina es un inhibidor del CYP2D6 (Ki: 3.9 µM; 1.7 µg/ml) y a dosis altas puede provocar interacciones fármaco-fármaco con los substratos del CYP2D6.

La hidroxizina no tiene un efecto de inhibición a 100 µM sobre las isoformas de la UDP-glucoronil transferasa 1A1 y 1A6 en los microsomas hepáticos humanos. Inhibe las isoformas 2C9, 2C19 y 3A4 del citocromo P450 a concentraciones (IC50: 103 a 140 µM; 46 a 52 µg/ml) muy por encima de las concentraciones plasmáticas pico. Por tanto, es poco probable que hidroxizina disminuya el metabolismo de los fármacos que son los substratos de dichas enzimas.

El metabolito cetirizina no presenta un efecto de inhibición a 100 µM sobre el citocromo hepático humano P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) y las isoformas de la UDP-glucoronil transferasa.

A medida que se metaboliza hidroxizina por medio del alcohol deshidrogenasa y el CYP3A4/5, se puede esperar un incremento de las concentraciones sanguíneas de hidroxizina cuando ésta se administra conjuntamente con otros fármacos conocidos por ser potentes inhibidores de estas enzimas. Sin embargo, cuando sólo se inhibe una ruta del metabolismo, otra ruta puede compensar parcialmente.

La coadministración de hidroxizina con un fármaco potencialmente arritmogénico puede aumentar el riesgo de prolongación de QT y de torsades de pointes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hidroxizina antagoniza los efectos de betahistina, y de los fármacos de la anticolinesterasa. Se debe interrumpir el tratamiento al menos 5 días antes de las pruebas para alergia o el desafío bronquial de la metacolina para evitar efectos sobre los resultados de la prueba.

PRECAUCIONES GENERALES: Se debe administrar hidroxizina con precaución en pacientes con riesgo aumentado de convulsiones.

Los niños son más susceptibles a desarrollar eventos adversos relacionados con el sistema nervioso central. Se han reportado convulsiones con mayor frecuencia en niños que en adultos.

Debido a sus efectos anticolinérgicos potenciales, hidroxizina debe utilizarse con cuidado en pacientes que padecen glaucoma, obstrucción del flujo de salida de la vejiga, motilidad gastrointestinal disminuida, miastenia gravis o demencia.

Se pueden llegar a requerir ajustes en la dosificación si hidroxizina se utiliza de forma simultánea con otros fármacos depresores del sistema nervioso central o con fármacos con propiedades anticolinérgicas.

Debe evitarse el uso concomitante de alcohol e hidroxizina.

Se debe tener cuidado en pacientes que se sabe padecen algún factor de predisposición a arritmia cardiaca, incluyendo desbalance de electrólitos (hipocalemia, hipomagnesemia), con alguna patología cardiaca preexistente, o tratados de forma concomitante con algún fármaco potencialmente arritmogénico. En dichos pacientes, se debe considerar el uso de tratamientos alternativos.

En ancianos, se recomienda iniciar con la mitad de la dosis recomendada debido a una acción prolongada.

Se debe reducir la dosis en pacientes con alguna disfunción hepática y en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave.

Las tabletas contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala-absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Hidroxizina puede provocar cansancio, mareo, sedación, alteraciones visuales y, por lo tanto, puede llegar a tener una influencia de moderada a mayor, en particular a dosis más elevadas y/o sí se coadministran con alcohol o fármacos sedantes, o sobre la capacidad para reaccionar y concentrarse. Se debe advertir a los pacientes de dicha posibilidad y explicarles que requieren precaución si van a conducir un automóvil u operar maquinaria.

Se debe evitar el uso concomitante de hidroxizina con alcohol u otros fármacos sedantes, ya que potencian dichos efectos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos:

• Para el tratamiento sintomático de la ansiedad: 50 mg/día en 3 tomas separadas de 12.5-12.5-25 mg, en casos más graves se pueden utilizar dosis de hasta 300 mg/día.

• Para el tratamiento sintomático del prurito: Dosis inicial de 25 mg antes de dormir, seguida si es necesario con dosis de hasta 25 mg 3 a 4 veces al día.

La dosis única máxima en adultos no debe rebasar los 200 mg, en tanto que la dosis diaria máxima no debe rebasar los 300 mg.

Población especial: La dosificación se debe adaptar dentro del rango de dosis recomendada, de acuerdo a la respuesta del paciente al tratamiento.

• Ancianos: En los ancianos, se aconseja iniciar con la mitad de la dosis recomendada debido a una acción prolongada.

• Insuficiencia renal: Se debe reducir la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave, debido a una disminución de la eliminación de su metabolito cetirizina.

• Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda reducir la dosis diaria en un 33%.

• Población pediátrica (niños mayores de 6 años):

– Para el tratamiento sintomático del prurito:

Más de 6 años de edad: 1 mg/kg/día hasta 2 mg/kg/día en dosis divididas.

– Para la premedicación antes de la cirugía: Toma única de 1 mg/kg 1 hora antes de la cirugía, puede estar precedida por 1 mg/kg en la noche previa a la anestesia.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas observados después de una sobredosis importante se asocian principalmente con la carga anticolinérgica excesiva, depresión del SNC o a la estimulación paradójica del SNC. Estos síntomas incluyen náusea, vómito, taquicardia, pirexia, somnolencia, reflejo pupilar afectado, temblor, confusión o alucinación. Éstos pueden ser seguidos por un nivel deprimido de consciencia, depresión respiratoria, convulsiones, hipotensión o arritmia cardiaca. Puede presentarse a continuación coma y paro cardiorrespiratorio.

Se debe monitorear estrechamente el estado de la vía respiratoria, la respiración y el sistema circulatorio a través de un registro de ECG continuo y debe estar disponible un suministro adecuado de oxígeno. Se debe mantener la vigilancia de la presión cardiaca y sanguínea hasta que el paciente esté libre de síntomas por 24 horas. Los pacientes con un estado mental alterado deben ser vigilados por la toma simultánea de otros fármacos o alcohol y se les debe suministrar oxígeno, naloxona, glucosa y tiamina si se considera necesario.

Si se necesitan vasopresores, se debe utilizar norepinefrina o el metaraminol. No se debe utilizar epinefrina.

No se debe administrar el jarabe de ipecacuana a los pacientes sintomáticos o a aquellos que puedan perder rápidamente la consciencia, o caer en estado comatoso o convulsivo, ya que esto puede provocar neumonitis por aspiración. Se puede realizar el lavado gástrico antes de la intubación endotraqueal si ha ocurrido una ingestión clínicamente significativa. Se puede dejar carbón activado en el estómago, pero hay datos escasos para respaldar su eficacia. Es dudoso que la hemodiálisis o la hemoperfusión tengan algún valor. No existe un antídoto específico.

Los datos de la literatura indican que, en presencia de efectos anticolinérgicos graves, que son una amenaza para la vida, no tratables y que no responden a otros agentes, un intento terapéutico con fisostigmina puede ser de utilidad. La fisostigmina no se debe utilizar únicamente para mantener despierto al paciente. Si se han ingerido de manera concomitante antidepresivos cíclicos, el uso de fisostigmina puede precipitar crisis convulsivas y paro cardiaco irreversible. También evite la fisostigmina en los pacientes con defectos de conducción cardiaca.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 o 75 tabletas de 10 mg.

Caja con 25 o 60 tabletas de 25 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30° C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance ni a la vista de los niños. No se use en el embarazo, la lactancia ni en menores de 6 años. Literatura exclusiva para médicos.

PRODUCTOS FARMACÉUTICOS S. A de C. V.

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