FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado como coadyuvante en la dieta para la reducción del colesterol total elevado, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia combinada (mixta) e hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota, cuando la respuesta a la dieta y otros manejos no farmacológicos son inadecuados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: La atorvastatina es rápidamente absorbida después de su administración por vía oral; la concentración plasmática máxima ocurre entre la primera y segunda hora. La extensión de absorción y concentración plasmática de atorvastatina se incrementa en proporción a la dosis. Las tabletas de atorvastatina son biodisponibles en 95 a 99% comparadas con la solución. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente de 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG CoA reductasa es de 30%. La disponibilidad sistémica baja es atribuible a la eliminación presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo hepático de primer paso. No obstante, que el alimento disminuye la velocidad y extensión de absorción de la droga en aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, como se valora en la reducción de Cmáx y ABC, la reducción de LDL-C es similar ya sea que la atorvastatina sea administrada con o sin alimento. Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% para Cmáx y ABC) si se administra por la tarde en comparación con su administración por la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es la misma si la droga es administrada en cualquier momento del día.

Distribución: El volumen de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 565 litros.

La adhesión de la atorvastatina a las proteínas plasmáticas es de > 98%. El índice de sangre/plasma es de aproximadamente 0.25 indicando una pobre penetración dentro de los glóbulos rojos.

Metabolismo: La atorvastatina es ampliamente metabolizada a derivados orto y parahidroxilo y varios productos de la beta-oxidación. La inhibición in vitro de HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y parahidroxilo es equivalente a la de la atorvastatina.

Aproximadamente, 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. Estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina por la enzima hepática citocromo P-450 3A4, consistente con concentraciones plasmáticas incrementadas de la atorvastatina en humanos siguiendo la coadministración con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima (véase Precauciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). En animales, el metabolito orto-hidroxi conduce a una mayor glucuronización.

Excreción: La atorvastatina y sus metabolitos son eliminados primariamente en la bilis a través del hígado y/o metabolismo extrahepático; sin embargo, la droga no parece ingresar en la recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria de la HMG CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de 2% de una dosis de atorvastatina es recuperada en la orina después de su administración oral.

Farmacodinamia: La atorvastatina y sus metabolitos son farmacológicamente activos en el humano. El sitio primario de acción de la atorvastatina es el hígado, el cual es el sitio principal de síntesis del colesterol y eliminación de la LDL. La reducción del LDL-C se correlaciona mejor con la dosis del medicamento de lo que lo hace con la concentración sistémica del mismo. La individualización de la dosis del medicamento debe estar basada en la respuesta terapéutica. (Véase Dosis y vía de administración).

Población especial:

Geriatría: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% para Cmáx y 30% para ABC) en sujetos sano mayores (edad > 65 años) que en adultos jóvenes. La reducción del LDL-C fue comparable en intensidad a la observada en pacientes más jóvenes a dosis equivalentes.

Pediatría: No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética en la población pediátrica.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina difieren en la mujer (aproximadamente 20% más altas para la Cmáx y 10% más bajas para ABC) de las del hombre. Sin embargo, no tienen diferencias clínicas significativas.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o sobre el efecto reductor de los lípidos de la atorvastatina. Por lo tanto, el ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal, no es necesario.

Hemodiálisis: Ya que no han sido conducidos estudios en pacientes con enfermedad renal en estado terminal, no es de esperarse que la hemodiálisis aumente significativamente la eliminación de la atorvastatina ya que la droga se encuentra extensivamente ligada a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina se incrementan considerablemente (aproximadamente 16 veces en Cmáx y 11 veces en ABC) en pacientes con enfermedad hepática por alcoholismo crónico.

CONTRAINDICACIONES: La atorvastatina está contraindicada en pacientes que presenten hipersensibilidad a cualquier componente de la fórmula. En pacientes con enfermedad hepática activa o que presenten elevación persistente e inexplicable de transaminasas séricas o excedan tres veces el límite superior normal. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Mujeres con potencial de embarazo que no tengan un manejo contraceptivo adecuado. La atorvastatina debe ser administrada a mujeres en periodo de maternidad solamente cuando en estas pacientes sea altamente improbable la concepción y hayan sido informadas del riesgo potencial para el feto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA: La atorvastatina está contraindicada durante el embarazo y en periodo de lactancia. La mujer en estado potencial de embarazo, debe utilizar adecuadamente sus anticonceptivos. La atorvastatina debe ser administrada a las mujeres en edad de embarazo, solamente cuando sea altamente improbable la concepción y haya sido informada del potencial de riesgo para el feto. Se desconoce si la droga es excretada a través de la leche materna, y debido al potencial de reacciones adversas en el infante, las mujeres que toman atorvastatina no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La atorvastatina es generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas son usualmente leves y transitorias. Menos del 2% de los pacientes fueron descontinuados de los estudios clínicos debido a efectos adversos atribuidos a la atorvastatina.

Los más frecuentes (> 1%) efectos adversos asociados con la terapia de la atorvastatina, en pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados fueron: constipación, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, cefalea, náuseas, mialgia, astenia, diarrea e insomnio.

Los siguientes efectos adversos adicionales han sido reportados: calambres musculares, miositis, miopatía, parestesias, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colestásica, anorexia, vómito, alopecia, prurito, impotencia, hiperglucemia e hipoglucemia. No todos los efectos antes listados han sido necesariamente asociados en causalidad en la terapia con atorvastatina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue de 63 veces por arriba de la dosis más alta en humanos (80 mg/día) en una base de peso corporal mg/kg y 8 a 16 más alta, basada en los valores del ABC(0-24). En un estudio de 2 años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en el macho y carcinomas hepatocelulares en la hembra se incrementaron con el máximo de la dosis, la cual fue 250 veces más alta que la dosis máxima en el humano en una base de peso corporal mg/kg. La exposición sistémica fue del doble de 6 a 11 más alta basada en ABC (0-24).

Todas las drogas químicamente similares de esta clase han inducido tumores en ratas y ratones a concentraciones de 12 a 125 veces que las dosis clínicas recomendadas más altas, en una base de peso corporal mg/kg.

La atorvastatina no mostró potencial mutagénico ni carcinogénico en cuatro de las pruebas in vitro con y sin activación metabólica ni en un ensayo in vivo. Fue negativa en la prueba de Ames con Salmonella typhi y Escherichia coli, y en el ensayo de mutación in vitro HGPRT en células de pulmón de hámster chino. La atorvastatina no produjo incremento significativo en la aberración cromosomal en el ensayo in vitro de células de pulmón de hámster chino y fue negativo en la prueba de ratón micronuclear in vivo.

No se observaron efectos adversos en la fertilidad o reproducción en ratas macho al administrar dosis de atorvastatina por arriba de 175 mg/kg/día o en ratas hembra administrando dosis por arriba de 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la dosis máxima recomendada para el humano en base a peso corporal mg/kg.

La atorvastatina no causó efectos adversos con parámetros histopatológicos en esperma o semen ni en órganos reproductivos en perros administrando dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antimicóticos azólicos o niacina.

Antiácidos: La coadministración de la atorvastatina con un antiácido en suspensión que contenga hidróxido de aluminio y magnesio, reduce las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina aproximadamente en 35%; sin embargo, la reducción de LDL-C no fue alterada.

Antipirina: Debido a que la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no es de esperarse la interacción con otras drogas que se metabolizan por la misma vía de las isoenzimas citocromóticas.

Colestiramina: Cuando se administra en asociación con la atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de esta última, son bajas (aproximadamente 25%), sin embargo, el efecto sobre los lípidos fue más elevado cuando se administraron en forma conjunta, que por separado.

Digoxina: La coadministración de múltiples dosis de la atorvastatina y la digoxina incrementa las concentraciones plasmáticas de digoxina de estado estable en aproximadamente 20%. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitoreados apropiadamente.

Eritromicina: En individuos sanos, la coadministración (500 mg dos veces al día), de eritromicina, un inhibidor conocido del citocromo P-450 3A4, se asoció con concentraciones plasmáticas elevadas de atorvastatina.

Contraceptivos orales: La coadministración de anticonceptivos orales que contienen noretindrona y etinil-estradiol incrementan el ABC de éstos en aproximadamente 30% y 20%. Estos incrementos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral en mujeres que están ingiriendo la atorvastatina.

Warfarina: En estudios de interacción de la atorvastatina con warfarina y cimetidina, no mostraron interacción clínica significativa.

Terapia concomitante con otros medicamentos: La atorvastatina fue utilizada concomitantemente con agentes antihipertensivos y terapia de reemplazo estrogénico sin mostrar evidencia de interacción adversa clínicamente significativa. No han sido conducidos estudios de interacción con agentes específicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

ADVERTENCIAS: La atorvastatina debe ser utilizada con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tengan historia de enfermedad hepática.

Efectos sobre el sistema músculo esquelético: Se han reportado mialgias en pacientes bajo tratamiento con atorvastatina. La miopatía se define como dolor muscular o debilidad muscular en conjunto con el incremento de la creatininfosfocinasa (CPK) con valor > 10 x LSN, que debe ser considerado en cualquier paciente con mialgias difusas, músculos dolorosos o débiles y/o elevación marcada de CPK. Los pacientes deben ser advertidos de reportar rápidamente la aparición de dolores musculares inexplicables, dolor o debilidad, particularmente si están acompañados de malestar o fiebre. La terapia con atorvastatina debe ser descontinuada si se presentan niveles elevados de CPK o si se sospecha o diagnostican miopatías. El riesgo de miopatías durante el tratamiento con drogas de esta clase se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacinamida o micóticos azólicos. Ante esta circunstancia, se debe valorar el potencial benéfico contra el riesgo, y se debe monitorear de cerca a los pacientes en busca de cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante el primer mes de terapia y durante cualquier periodo de incremento de la dosis de cualquiera de los medicamentos involucrados. En estas condiciones deben efectuarse mediciones periódicas de creatininfosfocinasa (CPK), pero no se asegura que tales determinaciones prevengan la aparición de miopatías severas.

La terapia con la atorvastatina deberá ser temporalmente suspendida o descontinuada en cualquier paciente con una condición sugestiva de miopatía, severa, aguda o bien la presencia de un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de falla renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, factores de riesgo como infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, enfermedad metabólica, desórdenes endocrinos o electrolíticos o ataques convulsivos incontrolables.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos hepáticos: Como con otros agentes reductores de lípidos de la misma clase, han sido reportadas moderadas elevaciones (> 3 x arriba del límite normal -LSN-) de transaminasas séricas en la terapia con la atorvastatina.

Generales: Antes de instituir la terapia con atorvastatina, se debe intentar el control de la hipercolesterolemia con dieta apropiada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos, así como el tratamiento de otros problemas médicos subyacentes.

Información para el paciente: Los pacientes deben ser advertidos de reportar en forma inmediata cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si es acompañado de malestar o fiebre.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Los pacientes deberán ser asignados a una dieta baja en colesterol estándar antes de recibir la atorvastatina y continuarán esta dieta durante el tratamiento con atorvastatina. La dosis inicial usual es de 10 mg una vez al día. La dosis se da individualizada de acuerdo con los niveles de LDL-C, el propósito de la terapia y la respuesta del paciente. Los ajustes de la dosis se harán a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. Las dosis pueden ser administradas en cualquier momento del día con o sin alimentos.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada: La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de atorvastatina al día. La respuesta terapéutica es evidente a las dos semanas, y la respuesta máxima se logra generalmente en 4 semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

a) Enfermedad coronaria o enfermedad vascular periférica (incluyendo enfermedad de la carótida sintomática).

b) Otros factores de riesgo para la enfermedad coronaria (CHD) incluye: edad (hombres: p45 años, mujeres: p55 años o menopausia prematura sin terapia de reemplazo con estrógenos): historia familiar de CHD prematura; fumadores actuales; hipertensión; HDL-C < 35 MG/DI (< 0.9 mmOl/L) y diabetes mellitus. Sustraer un factor de riesgo si HDL-C es p60 mg/dl (p.l.6 mmol/L).

c) En pacientes con niveles de 100 a 129 mg/dl de LDL-C, los médicos ejercerán su juicio clínico decidiendo si inician tratamiento medicamentoso o no.

Niños: La experiencia en el tratamiento de población pediátrica se limita a dosis de atorvastatina hasta de 80 mg/kg día por un año en 8 pacientes con hiperlipidemia homocigota familiar. No se observaron anormalidades clínicas o bioquímicas en estos pacientes.

Dosis en pacientes con insuficiencia renal: La enfermedad renal no influye en las concentraciones plasmáticas o en la reducción de LDL-C de atorvastatina, de manera que no se requiere ajuste de la dosis.

Uso geriátrico: La eficacia y seguridad en los pacientes ancianos (70 años en adelante) a las dosis recomendadas es similar a la de la población en general.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si ésta ocurriera, los pacientes deben ser tratados sintomáticamente e instituirse un manejo de soporte, de ser requerido. Debido a la extensa unión a proteínas plasmáticas no es de esperarse que la hemodiálisis aumente significativamente el aclaramiento de la atorvastatina.

PRESENTACIONES:

Caja con 20 tabletas de 10 mg.

Caja con 10 tabletas de 20 mg.

Caja con 10 tabletas de 40 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

MAVI FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Osa Menor No. 197

Col. Prado Churubusco

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Reg. Núm. 494M2003, SSA IV

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