FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Lactato de Milrinona equivalente a 10 mg de Milrinona
Agua para la fabricación de inyectables cbp 10 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El lactato de Milrinona inyectable está indicado para el tratamiento intravenoso a corto plazo de los pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada aguda y pacientes con estados de bajo gasto cardiaco, insuficiencia cardiaca congestiva y postcirugía de corazón.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La Milrinona es un inotrópico positivo y vasodilatador, con poca actividad cronotrópica de estructura y modo de acción diferente que los glucósidos digitálicos y las catecolaminas.

La Milrinona, a las concentraciones inotrópicas y vasorrelajantes pertinentes, es un inhibidor selectivo del pico III de la isozima fosfodiesterasa de cAMP en el músculo cardiaco y vascular. Esta acción inhibitoria es consistente con los incrementos mediados por cAMP en el calcio ionizado intracelular y la fuerza contráctil del músculo cardiaco, así como con la fosforilación proteica contráctil dependiente de cAMP y la relajación del músculo vascular. La evidencia experimental adicional también indica que la mirinona no es un agonista beta-adrenérgico ni inhibe la actividad de la trifosfatasa adenosina sódica-potásica como lo hacen los glucósidos digitálicos. La Milrinona produce incremento ligero de la conducción en el nodo A-V, pero ningún otro efecto electrofisiológico significativo.

Los estudios clínicos en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva mostraron que la Milrinona produce incrementos relacionados con la concentración plasmática del fármaco en el valor máximo de presión del ventrículo izquierdo y disminución en la presión capilar pulmonar en cuña. También genera una disminución en la resistencia vascular, ambos efectos acompañados de incrementos leves en la frecuencia cardiaca. No se incrementa el consumo de oxígeno del miocardio.

Farmacocinética:

Después de inyecciones intravenosas en bolo de 12.5 mcg/kg a 125 mcg/kg para pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la Milrinona tuvo un volumen de distribución de 0.38 L/kg, un promedio de vida media de eliminación terminal de 2.3 horas, y una depuración de 0.13 L/kg/hr. La concentración plasmática estable de Milrinona, que se obtiene después de 6 a 12 horas de una infusión con dosis de mantenimiento de 0.50 mcg/kg/min, es aproximadamente de 200 ng/ml. En el rango de concentración plasmática de 150 a 250 ng/ml, se observa el máximo efecto favorable de la Milrinona en el gasto cardiaco y en la presión capilar pulmonar en cuña. Después de infusiones intravenosas de 0.2 mcg/kg/min a 0.70 mcg/kg/min para pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el fármaco tuvo un volumen de distribución de aproximadamente 0.45 L/kg, una vida media de eliminación terminal en promedio de 2.4 horas, y una depuración de 0.14 L/kg/hr. Estos parámetros farmacocinéticas no dependieron de la dosis.

Se ha mostrado que la Milrinona (por diálisis de equilibrio) se une en aproximadamente 70% a la proteína plasmática humana.

La principal ruta de excreción de la Milrinona en el hombre es por la orina. Las principales excreciones urinarias de la Milrinona en el hombre son Milrinona (83%) y su metabolito inactivo O-glucorínido (12%). La eliminación en personas normales por la orina es rápida, y se recupera aproximadamente el 60% dentro de las primeras 2 horas después de administrar la dosis y aproximadamente el 90% se recupera dentro de las primeras 8 horas después de administrar la dosis. La media de la depuración renal de la Milrinona es de aproximadamente 0.3 L/min, indicativo de secreción activa.

Pacientes pediátricos: Milrinona es eliminada más rápidamente en niños que en adultos, pero los infantes tienen significativamente menor depuración que los niños y los infantes de pretérmino tienen aún menor depuración. Como consecuencia de esta rápida depuración en comparación con los adultos, las concentraciones de estado estable en plasma de Milrinona fueron menores en niños que en adultos. En pacientes pediátricos con función renal normal, las concentraciones de estado estable en plasma de Milrinona después de 6 a 12 horas de infusión continua de 0.5 a 0.75 mcg/kg/min fueron cerca de 100 a 300 mcg/ml.

Posterior a la infusión intravenosa de 0.5 a 0.75 mcg/kg/min en neonatos, infantes y niños y después de cirugía a corazón abierto, Milrinona tuvo un rango de volumen de distribución desde 0.35 a 0.9 L/kg sin diferencia significativa alrededor de los grupos de edad. Después de la infusión intravenosa de 0.5 mcg/kg/min a infantes muy prematuros para la prevención de un flujo sistémico después de su nacimiento, Milrinona tuvo un volumen de distribución alrededor de 0.5 L/kg.

Numerosos estudios farmacocinéticos muestran que en pacientes pediátricos, la depuración aumenta al incrementar la edad. Los infantes tienen significativamente menos depuración que los niños (3.4 a 3.8 ml/kg/min vs. 5.9 a 6.7 ml/kg/min). En neonatos, la depuración de Milrinona fue de cerca de 1.64 ml/kg/min y los infantes de pretérmino tuvieron incluso menor depuración (0.64 ml/kg/min).

Milrinona tiene una vida media terminal de 2 a 4 horas en infantes y niños, y en infantes de pretérmino la vida media terminal es de 10 horas.

Farmacodinamia:

En pacientes con insuficiencia cardiaca debido a función deprimida del miocardio, la Milrinona produjo un rápido incremento relacionado con la dosis y la concentración plasmática del gasto cardiaco y disminuciones de la presión pulmonar capilar de enclavamiento y de la resistencia vascular, que se acompañaron por incrementos de leves a moderados en la frecuencia cardiaca. Además, no hay incremento en el efecto sobre el consumo de oxígeno del miocardio.

La gran mayoría de pacientes experimentaron mejorías en la función hemodinámica dentro de 5 a 15 minutos desde el inicio del tratamiento.

En estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, la Milrinona, cuando se administró como una inyección de carga seguido por la infusión de mantenimiento produjo incrementos iniciales medios significativos del índice cardiaco de 25%, 38% y 42% con regímenes de dosis de 37.5 mcg/kg/ 0.375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0.5 mcg/ kg/min y 75 mcg/kg/0.75 mcg/kg/min, respectivamente. En el mismo rango de inyecciones de carga y de infusiones de mantenimiento, la presión pulmonar capilar de enclavamiento disminuyó significativamente en 20%, 23% y 36%, respectivamente, mientras que la resistencia vascular sistémica disminuyó significativamente en 17%, 21% y 37%. La presión arterial media descendió hasta 5% con los dos primeros regímenes, pero en 17% con la dosis máxima. Los pacientes que se evaluaron por 48 horas mantuvieron mejorías en la función hemodinámica, sin evidencia de respuesta disminuida (taquifilaxis). Un número más pequeño de pacientes recibieron infusiones de Milrinona por periodos de hasta 72 horas sin evidencia de taquifiliaxis.

La duración del tratamiento debe depender de la capacidad de respuesta del paciente.

La Milrinona tiene un efecto inotrópico favorable en los pacientes completamente digitalizados sin causar signos de toxicidad por glucósidos. En teoría, en casos de fibrilación auricular/ flútter, es posible que la Milrinona puede incrementar la tasa de respuesta ventricular debido a su ligera mejoría de la conducción del nodo AV. En estos casos, deben considerarse los digitálicos antes de instaurar el tratamiento con Milrinona.

Se ha observado mejoría de la función del ventrículo izquierdo en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica.

Población pediátrica: En la literatura publicada, los pacientes pediátricos tratados con Milrinona para síndrome de bajo gasto cardiaco seguido de cirugía cardiaca, shock séptico o hipertensión pulmonar que recibieron una dosis de carga de 50 a 75 mcg/kg administrado de 30 a 60 minutos seguida de infusión intravenosa continua de 0.25 a 0.75 mcg/kg por un periodo de 35 horas. En estos estudios, Milrinona demostró incremento del gasto cardiaco, decremento en la presión de llenado cardiaco, decremento en la resistencia vascular y sistémica pulmonar, con cambios mínimos en frecuencia cardiaca y consumo de oxígeno miocárdico.

Los estudios sobre el uso prolongado de Milrinona no son suficientes para recomendar su administración durante un periodo mayor a 35 horas.

CONTRAINDICACIONES: El lactato de Milrinona está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a ella o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios suficientes ni bien controlados en mujeres embarazadas. La Milrinona debe usarse durante el embarazo solamente si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Madres en lactancia: Debe tenerse precaución cuando se administra Milrinona a mujeres embarazadas, ya que no se sabe si se excreta en la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Cuando aplique se usará la escala CIOMS de frecuencia: muy común ≥ 10%; común ≥ 1 y < 10%; poco común ≥ 0.1% y < 1%; raro ≥ 0.01% y < 0.1%; muy raro < 0.01%, desconocido (no puede estimarse con la información disponible).

Sistema linfático y hemático:

Poco común: trombocitopenia.

En infantes y niños, la duración prolongada de la infusión incrementa el riesgo de trombocitopenia.

Datos clínicos sugieren que la trombocitopenia relacionada a Milrinona es más común en niños que en adultos.

Metabolismo y nutrición:

Poco común: hipocaliemia.

Sistema nervioso central:

Común: cefalea.

Poco común: tremor.

Cardiovasculares:

Común: actividad ectópica ventricular, taquicardia ventricular (sostenida o no sostenida), arritmias supraventriculares, hipotensión.

Poco comunes: fibrilación ventricular, angina y dolor torácico.

Muy rara: torsades de pointes.

Datos clínicos sugieren que las arritmias relacionadas al uso de Milrinona son menos comunes en niños que en adultos.

No ha sido establecida una relación entre la incidencia de arritmias supraventriculares, ventriculares y los niveles séricos de Milrinona. Las arritmias que amenazan la vida han sido asociadas a menudo con ciertos factores subyacentes como: arritmias preexistentes, anormalidades metabólicas (como hipocaliemia), niveles anormales de digoxina y a la inserción de catéteres.

Respiratorios, mediastínicos y torácicos:

Muy raro: broncospasmo.

Alteraciones hepatobiliares:

Poco comunes: pruebas de función hepática anormales.

Piel y tejidos subcutáneos:

Muy raramente: reacciones cutáneas como eritema.

Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración:

Desconocidos: reacciones en el sitio de infusión. Muy raro: shock anafiláctico.

Desórdenes congénitos, familiares y genéticos:

Desconocidos: persistencia del conducto arterioso.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Veinticuatro meses de administración oral de Milrinona a ratones con dosis de hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 50 veces la dosis terapéutica oral para humanos en un paciente de 50 kg) no se relacionó con evidencia de potencial carcinogénico. La ausencia de potencial mutagénico se ha comprobado en estudios en ratones y ratas in vivo (prueba de Ames, prueba del linfoma de ratón y prueba de aberración cromosómica en células de ovario de ratón), así como en 2 pruebas in vitro (micronúcleos en ratón y aberración cromosómica en la rata). No hay evidencia de teratogenicidad en ratas y conejos durante la administración oral de Milrinona durante la organogénesis. Tampoco muestra efectos teratogénicos cuando se administra intravenosamente a ratas y conejas embarazadas a dosis hasta de 2.5 veces la dosis máxima recomendada, aunque en las conejas se observó una velocidad de reabsorción aumentada. Milrinona debe utilizarse durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. En estudios sobre la fertilidad en ratas, el lactato de Milrinona no tiene efecto a dosis orales de hasta 32 mg/kg/día.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han observado manifestaciones clínicas en la experiencia limitada con pacientes en quienes la Milrinona se utilizó al mismo tiempo que con estos medicamentos: glucósidos digitálicos, lidocaína, quinidina, hidralazina, prazosina, dinitrato isosórbida, nitroglicerina, clortalidona, furosemida, hidroclorotiazida, espironolactona, captopril, heparina, warfarina, diazepam, insulina y suplementos de potasio.

Hay una interacción química inmediata que se evidencia por la formación de un precipitado cuando se inyecta furosemida en una línea intravenosa de una infusión de Milrinona. Por lo tanto, la furosemida no debe administrarse en las líneas intravenosas que contienen Milrinona. El lactato de Milrinona no debe diluirse en las soluciones de bicarbonato de sodio.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio habituales.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que reciben Milrinona deben observarse muy de cerca con equipo electrocardiográfico adecuado. Debe estar disponible un lugar para el tratamiento inmediato de los posibles eventos cardiacos, que pueden incluir arritmias ventriculares con riesgo de muerte. La mayoría de las experiencias con Milrinona intravenosa ha sido en paciente que recibieron digoxina y diuréticos. No hay experiencia en estudios controlados con infusiones de Milrinona durante periodos que exceden 48 horas.

La Milrinona no debe usarse en pacientes con enfermedad aórtica obstructiva ni valvular pulmonar grave en lugar del alivio quirúrgico de la obstrucción. Al igual que otros agentes inotrópicos, se puede agravar la obstrucción del tracto de salida en estenosis subaórtica hipertrófica.

Aunque Milrinona no incrementa el consumo de oxígeno (MV02) en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, el uso de Milrinona durante la fase aguda del infarto del miocardio debe realizarse con precaución, ya que puede generar un incremento indeseable en el MV02.

En estudios clínicos pediátricos, la exposición a Milrinona, pareció hacer más lento el cierre del conducto arterioso. Por lo tanto, la necesidad terapéutica debe ser evaluada contra el riesgo potencial (véase Reacciones secundarias y adversas).

Milrinona puede inducir hipotensión como consecuencia de su acción vasodilatadora. Deberá tenerse precaución en pacientes con hipotensión previa al tratamiento o en aquellos que muestren decremento en la presión sanguínea durante el tratamiento con Milrinona. En tales casos, la infusión debe ser descontinuada hasta que la hipotensión haya sido controlada, si es necesario, disminuir la tasa de infusión.

Si se sospecha que la terapia diurética vigorosa ha causado una disminución significativa en la presión de llenado cardiaco, se debe administrar con precaución Milrinona, verificando constantemente la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca y la sintomatología clínica.

Deben monitorizarse cuidadosamente cambios en los fluidos, electrólitos, así como los niveles de creatinina sérica durante el tratamiento con Milrinona. La mejoría en el gasto cardiaco con la diuresis resultante puede requerir de reducción en la dosis del diurético. La pérdida de potasio, debida a diuresis excesiva, puede predisponer a los pacientes digitalizados a arritmias; por lo que debe ser corregida la hipocaliemia con suplementos de potasio antes o durante el uso de Milrinona.

Se han observado arritmias supraventriculares y ventriculares en la población de alto riesgo con tratamiento. En algunos pacientes, se ha mostrado que las inyecciones de Milrinona incrementan la ectopia ventricular, incluyendo taquicardia ventricular no sostenida. El potencial de arritmia, presente en la falla cardiaca congestiva en sí, puede incrementarse por muchos fármacos o combinaciones de fármacos.

Los pacientes que recibieron Milrinona deben monitorearse muy de cerca durante la infusión (frecuencia cardiaca, evolución clínica, electrocardiograma, balance de líquidos, electrólitos y función renal en particular creatinina sérica).

La Milrinona produce un ligero acortamiento del tiempo de conducción del nodo AV, indicando el potencial de incrementar la tasa de respuesta ventricular en pacientes con flutter/fibrilación auricular no controlada. En estos pacientes debe ser considerada la digitalización o tratamiento con otros agentes que prolonguen el tiempo de conducción del nodo AV.

La mejoría en el gasto cardiaco con la diuresis resultante puede requerir de reducción en la dosis del diurético. La pérdida de potasio, debida a diuresis excesiva, puede predisponer a los pacientes digitalizados a arritmias; por lo que debe ser corregida la hipocaliemia con suplementos de potasio antes o durante el uso de Milrinona.

No existe experiencia en estudios controlados con infusiones de Milrinona para periodos que excedan 48 horas. Se han reportado algunos casos de reacción en el sitio de la infusión en la terapia intravenosa de Milrinona (véase Reacciones secundarias y adversas). Consecuentemente, se debe mantener un monitoreo cuidadoso del sitio de infusión para evitar posibles extravasaciones.

Uso en infarto agudo al miocardio:

No se han realizado estudios clínicos en pacientes en la fase aguda postinfarto al miocardio. Hasta que se obtenga más experiencia clínica con este tipo de medicamentos, no se recomienda la Milrinona en estos pacientes.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

De acuerdo a los datos en la literatura, la depuración de Milrinona en pacientes pediátricos con insuficiencia renal puede ser alterada significativamente y la aparición de efectos secundarios clínicamente significativos puede incrementarse. Por ello, no debe emplearse Milrinona en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

No se observaron efectos relacionados con la edad sobre la incidencia de las reacciones adversas. Los estudios de farmacocinética controlados no revelaron efectos relacionados con la edad sobre la distribución y la eliminación de Milrinona. En pacientes adultos con insuficiencia renal severa, la dosis debe ser ajustada (véase Dosis y vía de administración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Administración Intravenosa: La Milrinona debe administrarse con dosis de carga seguidas de una infusión continua (dosis de mantenimiento) de acuerdo con las siguientes guías:

Dosis de carga: 50 mcg/kg: Administre lentamente durante 10 minutos, seguida de infusión continua (dosis de mantenimiento) de 0.375 a 0.75 mcg/kg/min. La velocidad de infusión debe adaptarse a la respuesta hemodinámica y clínica, pero no debe exceder una dosis máxima de 1.13 mg/kg.

Soluciones de varias concentraciones pueden ser utilizadas dependiendo de los requerimientos de fluidos del paciente. La tabla siguiente muestra la dosis de carga en mililitros (mL) de Milrinona (1 mg/mL) por peso corporal (kg) del paciente.

Dosis de carga (mL) usando la concentración de 1 mg/mL

La dosis de carga puede administrarse sin diluir, pero diluyendo hasta un volumen total redondeado de 10 o 20 mL para un periodo de 10 min. (Ver dosis de mantenimiento para diluyente) puede simplificar la visualización de la velocidad de inyección.

Dosis de mantenimiento

Antes de administrar la dosis de mantenimiento la Milrinona que se extrae de los frascos ámpula debe diluirse. Los diluyentes que se pueden utilizar son Cloruro de sodio inyectable 0.45% USP, Cloruro de sodio inyectable 0.9% USP, o Dextrosa inyectable 5% USP.. La Milrinona no debe ser diluida en bicarbonato de sodio. La solución diluyente debe ser utilizada dentro de las primeras 24 horas.

La siguiente tabla muestra el volumen del diluyente en mililitros (mL) que debe usarse para lograr la concentración de 200 mcg/mL para infusión, y los volúmenes resultantes totales.

Las velocidades de infusión se deben ajustar de acuerdo con la respuesta hemodinámica y clínica.

Nota: La dosis puede ajustarse hasta el máximo efecto hemodinámico y no debe exceder 1.13 mg/kg/día. La duración de la terapia debe depender de la capacidad de respuesta del paciente. Ver el Ajuste de la dosis para pacientes con daño renal.

La dosis de mantenimiento en mL/hr por peso corporal (kg) del paciente se puede determinar por referencia a la siguiente tabla.

Velocidad de infusión de Milrinona (mL/hr)

Usando la concentración de 200 mcg/mL

Cuando se administra lactato de Milrinona por infusión continua, es aconsejable utilizar un equipo de infusión electrónico calibrado. La duración de la terapia dependerá de la respuesta del paciente. Los pacientes han sido tratados en infusión continua con Milrinona hasta por 5 días, aunque el periodo usual es de 48 a 72 horas.

Los medicamentos intravenosos deben inspeccionarse visualmente y no deben utilizarse si presentan material particulado o decoloración.

Ajuste de la dosis en pacientes con daño renal

Los resultados obtenidos en los pacientes con daño renal severo (depuración de creatinina = 0 a 30 mL/min), pero sin falla cardiaca congestiva demostraron que la presencia de daño renal incrementa significativamente la vida media y la eliminación terminal de la Milrinona. Las reducciones de la velocidad de infusión pueden ser necesarias en pacientes con daño renal. Para los pacientes con evidencia clínica de daño renal, la velocidad de infusión recomendada se puede obtener de la siguiente tabla:

A partir de 51 ml/min de depuración de creatinina se recomienda utilizar infusión estándar.

Debido a la falta de datos sobre el uso de Milrinona en pacientes pediátricos con insuficiencia renal, no se recomienda en estos pacientes.

Pacientes pediátricos: Dosis de carga intravenosa: 50 a 75 mcg/kg administrada de 30 a 60 minutos.

Infusión intravenosa continua: Que se inició sobre la base de la respuesta hemodinámica y la posible aparición de efectos indeseables a 0.25 a 0.75 mcg/kg por un periodo de 35 horas.

Ancianos: La experiencia a la fecha tendería a sugerir que, asumiendo una función renal normal, no son necesarias recomendaciones especiales en cuanto a la dosis para este grupo de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La dosis de Milrinona puede producir hipotensión y arritmia cardiaca debido a su efecto vasodilatador. Si éste sucede, la administración de Milrinona debe reducirse o interrumpirse temporalmente hasta que se estabilice la condición del paciente. No se conoce un antídoto específico, pero deben tomarse las medidas generales de soporte cardiorrespiratorio.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 1 frasco ámpula con 10 mL.

Caja de cartón con tres frascos ámpula con 10 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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