FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AVANDAMET® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente).

AVANDAMET® se indica como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos.

AVANDAMET® también se indica para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de rosiglitazona y metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia con metformina.

AVANDAMET® también se indica para administrarse en combinación con alguna sulfonilurea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico.

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado del paciente diabético, porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Antes de iniciar o escalar la dosis de la terapia del antidiabético oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se deben investigar y tratar las causas secundarias del control inadecuado de la glucemia; por ejemplo, una infección.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Descripción: La rosiglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona mejora el control glucémico, a la vez que reduce los niveles de insulina circulante. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está química ni funcionalmente relacionado con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la a-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (±)-5-[[4-[2-(metil--2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona, (Z)-2-buteno-dioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (base libre, 357.44). La molécula tiene un único centro quiral y está presente como un racemato. Debido a su rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles.

La metformina (clorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucemiantes orales.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: AVANDAMET® contiene dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2: rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas y metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores a la insulina que actúan principalmente mejorando la utilización periférica de glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente al disminuir la producción endógena de glucosa hepática.

La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina al mismo tiempo que reduce las concentraciones de insulina circulante. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente de la isoforma g del receptor activado por el proliferador del peroxisomas (PPAR?). En los humanos, los receptores PPAR? se encuentran en los principales tejidos blanco claves para la acción de la insulina como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripción de los genes que responden a la insulina asociados con el control de la producción, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a los receptores PPAR? también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una característica común de la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o el deterioro de la tolerancia a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y en ratas Zucker adiposas fa/fa.

En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por un aumento de la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. La expresión del transportador de glucosa regulado por la insulina GLUT-4 aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales con diabetes tipo 2 y/o tolerancia deteriorada a la glucosa ni a ambas cosas.

La actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona ha sido demostrada en varios modelos animales de diabetes tipo 2. Además, la rosiglitazona preserva la función de las células ß como ha sido demostrado por el incremento de masa de los islotes pancreáticos y del contenido de insulina, así como porque previene el desarrollo de la hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.

La metformina es un agente antihiperglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, al reducir la glucosa plasmática basal y posprandial. Su mecanismo de acción farmacológica es diferente al de otras clases de agentes antihiperglucémicos orales. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 o en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. En el tratamiento con metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, aunque los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día en realidad podrían disminuir.

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: En un estudio de bioequivalencia y proporcionalidad de las dosis de 4 mg/500 mg de AVANDAMET®, tanto el componente rosiglitazona como el componente metformina fueron bioequivalentes a la coadministración de una tableta de 4 mg de rosiglitazona y una tableta de 500 mg de metformina en condiciones de ayuno (véase tabla 1). En este estudio se demostró la proporcionalidad de las dosis de rosiglitazona en las formulaciones de combinación de 1 mg/500 mg y 4 mg/500 mg.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedio (DE) para rosiglitazona y metformina

* Se presenta la mediana y el rango para el Tmáx.

Claves de los regímenes:

Régimen A = AVANDAMET® 4 mg/500 mg.

Régimen B = Tableta de 4 mg de rosiglitazona + tableta de 500 mg de metformina.

Régimen C = AVANDAMET® 1 mg/500 mg.

La administración de 4 mg/500 mg de AVANDAMET® con alimentos no produjo cambios en la exposición total (área bajo la curva [ABC]) a la rosiglitazona o la metformina. Sin embargo, con ambos componentes hubo reducciones de la Cmáx. (22% para la rosiglitazona y 15% para la metformina, respectivamente) y un retardo en el Tmáx. de ambos componentes (1.5 horas para la rosiglitazona y 0.5 horas para la metformina, respectivamente). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos. La farmacocinética del componente rosiglitazona y el componente metformina de AVANDAMET® cuando éste se toma con alimentos fueron semejantes a la farmacocinética de la rosiglitazona y la metformina cuando se administraron concomitantemente como tabletas separadas con alimentos.

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la administración de la dosis. La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona aumentan de manera proporcional con la dosis en el intervalo terapéutico de dosis. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de metformina administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente de 50-60%. Los estudios en los que se usaron dosis orales únicas de 500 y 1,500 mg y 850 a 2,550 mg de metformina, indican que no hay proporcionalidad de las dosis al aumentar las dosis, lo cual se debe a una absorción más bien disminuida que a una alteración de su eliminación.

Distribución:

Rosiglitazona: El volumen oral (CV% por sus siglas en inglés) medio de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de la rosiglitazona es aproximadamente de 17.6 litros (30%), con base en un análisis farmacocinético poblacional. La rosiglitazona se fija en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de la metformina después de dosis orales únicas de 850 mg promedió 654 ± 358 L. La metformina se fija en grado insignificante a las proteínas plasmáticas. La metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y los esquemas de dosificación habituales de la metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estable de este fármaco se alcanzan en 24 a 48 horas y generalmente son < 1 µg/?ml. Durante los estudios clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina no fueron mayores de 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo y eliminación:

Rosiglitazona: La rosiglitazona es metabolizada extensamente y excretada sin cambio en la orina. Las principales rutas metabólicas fueron N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto precursor y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina que posee la rosiglitazona. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), y que la CYP2C9 contribuye como una ruta secundaria.

Después de la administración oral o intravenosa de [14C]-rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis fue eliminado en la orina y las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con el carbono 14 varió de 103 a 158 horas.

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en un 65% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto que la administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) produce sobre la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de 8 días de administración de rosiglitazona, la Cmáx. y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en 18 (IC de 90%: 11 a 26%) y 15% (IC de 90%: 8 a 23%), respectivamente, cuando se compararon a las mismas dosis de metotrexato administrado en ausencia de rosiglitazona.

Metformina: Los estudios con dosis intravenosas únicas en sujetos normales demuestran que la metformina es excretada intacta en la orina y que no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los humanos) ni excreción biliar. La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la principal ruta de eliminación de la metformina es la secreción tubular. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido es eliminado por la ruta renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente de 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocítica podría ser un compartimento de distribución.

Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales mostró que la cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la metformina en 50% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Poblaciones de pacientes especiales: Las siguientes declaraciones se aplican a cualquiera de los dos componentes de AVANDAMET®.

Insuficiencia renal: En los sujetos con función renal disminuida (con base en la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la metformina se prolonga y la depuración renal se reduce en proporción a la disminución de la depuración de creatinina.

Insuficiencia hepática: La depuración de la rosiglitazona libre después de la administración oral en los pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (clase B/C de Child-Pugh) fue significativamente menor en comparación con el de los sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx. y el ABC0-inf de rosiglitazona libre aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la rosiglitazona en los pacientes con enfermedad hepática fue aproximadamente 2 horas mayor en comparación con la de los sujetos sanos.

No se han realizado estudios farmacocinéticos con metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: El análisis de los resultados de la farmacocinética en la población (n = 716 < 65 años; n = 331 > 65 años), mostraron que la edad no afecta en forma significativa la farmacocinética de la rosiglitazona. Sin embargo, la información limitada obtenida de los estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugiere que la depuración plasmática total se reduce, la vida media se prolonga y la Cmáx. aumenta en comparación con los parámetros observados en sujetos sanos jóvenes. De acuerdo con estos datos, parece ser que el cambio de la farmacocinética de la metformina con el envejecimiento es explicado principalmente por el cambio de la función renal. El tratamiento con metformina y, por lo tanto, con AVANDAMET® no debería iniciarse en los pacientes ³ 80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está disminuida (véase Precauciones generales y Dosis y vía de administración).

Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético en la población demostraron que la depuración oral promedio de la rosiglitazona en mujeres (n = 405) fue aproximadamente 6% más bajo en comparación con el de los hombres con el mismo peso corporal (n = 642). En los estudios de combinación de rosiglitazona y metformina, se demostró eficacia en la respuesta glucémica sin diferencias entre los sexos.

Los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). De igual manera, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de las tabletas de metformina fue similar en los hombres y las mujeres.

Raza: Los resultados de un estudio farmacocinético poblacional en el que se incluyeron sujetos blancos, negros y otros orígenes étnicos, indican que la raza no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de la rosiglitazona.

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en los blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

Pacientes pediátricos: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la rosiglitazona provenientes de los estudios clínicos en sujetos pediátricos.

Estudios clínicos:

AVANDAMET®: En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 32 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDAMET® como terapia de primera línea, se administró a los sujetos participantes: AVANDAMET® (155 sujetos); metformina (154 sujetos) o rosiglitazona (159 sujetos). Para ajustar la dosificación del fármaco del estudio, se tomó un objetivo glucémico de £ 6.1 mmol/L, hasta alcanzar las dosis máximas de 8 mg/2,000 mg, 2,000 y 8 mg de AVANDAMET®, metformina y rosiglitazona, respectivamente. En los pacientes tratados con AVANDAMET®, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en las concentraciones de HbA1c, (cambio de -2.3% en las concentraciones de HbA1c, a partir de la línea basal p < 0.001) en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con rosiglitazona (-1.6%) o metformina (-1.8%). El perfil de seguridad de AVANDAMET® fue similar al observado con los componentes individuales administrados en combinación, o bien, de manera separada.

Los estudios realizados con los componentes separados, administrados en combinación, también han establecido el uso eficaz y seguro de AVANDAMET®. Se ha demostrado el beneficio aditivo de la combinación en pacientes con diabetes mellitus inadecuadamente controlada y con concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas entre 140 y 300 mg/dl, a pesar de la terapia administrada a la dosis máxima de metformina como monofármaco (2,500 mg/día).

Se demostró la bioequivalencia de AVANDAMET® con las tabletas de rosiglitazona y metformina administradas concomitantemente (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Rosiglitazona: En los estudios clínicos realizados con rosiglitazona administrada como monoterapia, a dosis de 4 a 8 mg/día, los efectos iniciales en la reducción de la glucosa son graduales y no se asocian con hipoglucemia. Las reducciones en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas se observan a partir de la primera semana de iniciación de la terapia, aunque es posible que deban transcurrir de seis a ocho semanas para que ocurra el efecto terapéutico completo. Los pacientes que toman 8 mg/día como monoterapia han experimentado un mayor control glucémico con la rosiglitazona administrada como una dosis dividida. Como ocurre con otros agentes antihiperglucemiantes, la mejora en el control glucémico con rosiglitazona se asoció con pequeños aumentos en el peso corporal.

En la diabetes tipo 2, se han demostrado mejoras prolongadas y sostenidas en el control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c) al administrar rosiglitazona una o dos veces al día como monoterapia, o en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, metformina o insulina). En dos estudios doble ciego, la rosiglitazona administrada en combinación con insulina produjo una mejora en el control glucémico y propició una reducción en la dosis concomitante de insulina. El tratamiento con rosiglitazona ha sido asociado con reducciones clínicamente significativas en las concentraciones plasmáticas de glucosa posprandial y en ayunas, y en hemoglobina glucosilada.

ADOPT (Estudio de la Evolución de la Diabetes, por sus siglas en inglés) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado, en el cual el tratamiento tuvo una duración de 4 a 6 años (duración media de 4 años), donde se comparó a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/día contra la metformina (500 a 2,000 mg/día) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/día). Estos medicamentos fueron administrados a 4,351 sujetos que habían sido recientemente diagnosticados (£ 3 años) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les había administrado ningún fármaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoración de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentración confirmada de glucosa en ayunas > 180 mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en 32% en comparación con la metformina y en 63% comparada contra la glibenclamida (véase figura 1).

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la insuficiencia de la monoterapia

A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparación con la metformina (diferencia de -9.8 mg/dl entre tratamientos, p < 0.0001) y en comparación con la glibenclamida (diferencia de -17.4 mg/dl entre tratamientos, p < 0.0001) (véase figura 2).

Figura 2. Glucosa plasmática en ayunas a través del tiempo

A los 4 años, la reducción media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona, comparada contra la metformina (-0.13%, p = 0.0019) y comparada contra la glibenclamida (-0.42%, p < 0.0001). La rosiglitazona mostró un efecto más prolongado sobre el control glucémico al mantener niveles medios de HbA1c < 7.0% hasta la consulta del 57° mes, mientras que la metformina mantuvo estos niveles hasta el 45° mes y la glibenclamida hasta el 33° mes. La mayor durabilidad del control glucémico con la rosiglitazona es consistente con el incremento que provoca en la sensibilidad a la insulina, junto con una reducción en la tasa de pérdida de función de las células ß, en comparación con la metformina o la glibenclamida. A los 4 años de tratamiento, se asoció a la rosiglitazona con una mejoría de 12.6% (p < 0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) en comparación con la metformina y a 41.2% (p < 0.001) de mejoría en comparación con la glibenclamida. Pasados 6 meses, la tasa anual de disminución de la función de las células ß (HOMA-B) fue significativamente menor con rosiglitazona (-2.0%) en comparación con la metformina (-3.1%; p = 0.02) y en comparación con la glibenclamida (-6.1%; p = 0.001).

En este estudio, los efectos adversos observados concordaron con el perfil de efectos adversos conocidos de cada uno de los tratamientos, observándose adicionalmente para rosiglitazona, en el caso de pacientes del sexo femenino, un incremento en la incidencia de fracturas óseas (véase Precauciones generales; Estudios clínicos; Salud ósea).

El estudio RECORD (descrito más adelante) utilizó un diseño de control activo para proporcionar un control glucémico comparable entre los grupos, con un objetivo de HbA1c £ 7% para todos los sujetos. El cambio a través del tiempo en la HbA1c y la FPG de sujetos tratados con rosiglitazona y metformina o sulfonilurea, así como los cambios en la sensibilidad a la insulina y los estimadores de la función de las celulas ß (cuantificados a través de la Evaluación del Modelo de Homeostasis [HOMA]), fueron cualitativamente similares a las observaciones del estudio ADOPT (descrito previamente).

No se han realizado estudios clínicos controlados en donde se haya adicionada la metformina en pacientes que no son controlados adecuadamente con la rosiglitazona sola.

El perfil lipídico después de la terapia con rosiglitazona en combinación con metformina son similares con los observados con la monoterapia con rosiglitazona (es decir, elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDLc, y HDLc, así como disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres).

En pruebas clínicas controladas, se ha observado que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol LDL: apolipoproteína B en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de la partícula LDL, de pequeñas partículas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Este cambio ha sido confirmado con la medición de la flotabilidad (Rf, por sus siglas en inglés) de la partícula LDL, después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona, en un estudio abierto.

Insuficiencia renal: En un estudio clínico controlado, la rosiglitazona (4 u 8 mg al día), administrada en combinación con insulina y/o alguna sulfonilurea, fue eficaz en la reducción de los niveles glucémicos en pacientes con diabetes tipo 2 que presentaban insuficiencia renal de grado leve a severo (no dependiente de diálisis). No hubo preocupaciones adicionales en cuanto a la seguridad de estos pacientes con insuficiencia renal, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no padecían insuficiencia renal.

Estudios clínicos de la terapia con rosiglitazona agregada en pacientes que no están siendo controlados adecuadamente con metformina sola: Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego controlados con placebo/agente activo, de 26 semanas, diseñados para evaluar la eficacia de rosiglitazona en combinación con metformina. La rosiglitazona, administrada en regímenes de dosificación de una o dos veces al día, se agregó al tratamiento de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima (2.5 g/día) de metformina.

En un estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de metformina (valor basal medio de la glucosa plasmática en ayunas 216 mg/dl y el valor basal medio de la HbA1c de 8.8%) fueron aleatorizados para recibir 4 mg de rosiglitazona una vez al día, 8 mg de rosiglitazona una vez al día o un placebo además de la metformina. Se observó una mejoría estadísticamente significativa de la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c en los pacientes tratados con las combinaciones de metformina y 4 mg de rosiglitazona una vez al día y con metformina y 8 mg de rosiglitazona una vez al día, en comparación con los pacientes que continuaron el tratamiento con metformina sola (tabla 2).

Tabla 2. Parámetros glucémicos en un estudio de combinación de rosiglitazona + metformina de 26 semanas

* < 0.0001 en comparación con la metformina.

En un segundo estudio de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de metformina que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 4 mg de rosiglitazona dos veces al día y metformina (n = 105) mostraron una mejoría estadísticamente significativa del control glucémico con un efecto del tratamiento sobre la glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y un efecto del tratamiento sobre la HbA1c de -0.8% en comparación con la metformina sola. La combinación de metformina y rosiglitazona produjo concentraciones más bajas de la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c que cualquiera de los dos agentes en forma individual. Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los estudios clínicos de rosiglitazona. En todos los estudios controlados de 26 semanas, en el intervalo de dosis recomendadas, la rosiglitazona administrada como monoterapia estuvo asociada con aumentos del colesterol total, el LDL y el HDL y disminuciones de los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron significativa y estadísticamente diferentes de los controles.

Los aumentos en las concentraciones del LDL se presentaron principalmente durante el primero o segundo mes de tratamiento con rosiglitazona; las concentraciones del LDL permanecieron elevadas por arriba de la línea basal durante todos los estudios. En contraste, el HDL siguió aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL/HDL alcanzó su valor máximo después de 2 meses de tratamiento y luego pareció disminuir a través del tiempo. El patrón de los cambios del LDL y el HDL después del tratamiento con rosiglitazona en combinación con metformina generalmente fue semejante al observado con rosiglitazona como monoterapia.

Los cambios de los triglicéridos durante el tratamiento con rosiglitazona fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles.

Seguridad cardiovascular:

Estudios clínicos controlados: El estudio RECORD (rosiglitazona evaluada en cuanto a resultados cardiacos y regulación de la glucemia en la diabetes [Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes]), fue un estudio extenso (de 4,447 sujetos), abierto aleatorizado y controlado (con una media de seguimiento de 5.5. años), en el cual los dos pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con las dosis máximas permitidas o máximas toleradas de metformina o sulfonilurea (glibenclamida, gliclazida o glimepirida) fueron aleatorizados para recibir terapia de adición con rosiglitazina o control activo (metformina/sulfonilurea), de acuerdo con su terapia antidiabética oral de fondo. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años. El criterio primario de valoración adjudicado fue la primera ocurrencia de hospitalización por evento cardiovascular (CV) (incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular. No se observó diferencia alguna en los eventos adjudicados de los criterios primarios de valoración para los grupos de tratamiento de combinación con rosiglitazona (321/2,220), frente al grupo de tratamiento con control activo (323/2,227) [Cociente de riesgo de .99 (IC de 95% 0.85, 1.16)], satisfaciendo el criterio predefinido de no inferioridad de 1.20 (p de no inferioridad = 0.02). No hubo diferencias significativas en los criterios secundarios clave de valoración (véase tabla 3), excepto en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), la cual fue signficativamente más alta en el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona.

Tabla 3. Criterios secundarios de valoración de muertes y hospitalizaciones por causas cardiovasculares en el estudio RECORD

* Valores p < 0.05 indican diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

Como la tasa global de eventos CV fue menor que la anticipada, la interpretación de los subgrupos con pequeños números de sujetos es limitada. En el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona, más sujetos con antecedentes basales de cardiopatía isquémica (IHD) experimentaron un evento del criterio primario de valoración (105 vs. 88) que en el grupo de control activo [cociente de riesgo de 1.26 (IC de 95% 0.95, 1.68)]; p de interacción = 0.055). Este desequilibrio estuvo representado principalmente por más sujetos que experimentaron insuficiencia cardiaca en el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona (17 vs. 8). Los eventos de infarto de miocardio (20 vs. 19), accidente cerebrovascular (10 vs. 9), muerte cardiovascular (23 vs. 24) o muerte por todas las causas (43 vs. 45) fueron similares entre los grupos, en sujetos con IHD en la línea basal.

Además, el riesgo relativo de desarrollar eventos CHF fue similar en sujetos con o sin IHD en la línea basal. El desequilibrio en el criterio principal de valoración en el subgrupo con IHD no pudo atribuirse a los componentes de la IHD en la línea basal (angina de pecho estable o infarto de miocardio previo). Por lo tanto, es incierta la significancia clínica de este hallazgo.

En el estudio ADOPT (véase la descripción del estudio anterior), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardiaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia.

La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con rosiglitazona (0.4 eventos por 100 años-paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable.

El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0.12 eventos por 100 años-paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.16 eventos por 100 años-paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 años-paciente, 0.83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con rosiglitazona, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%).

Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 años-paciente, 0.2%).

El estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y Ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de la rosiglitazona y, de forma separada, el del ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2,365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona, y 2,634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron rosiglitazona.

En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14,067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona n = 6,311, grupos comparadores n = 7,756), con una exposición de 25,771 años-paciente para la rosiglitazona y 29,887 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), al que denominaremos MACE (por sus siglas en inglés) de ahora en adelante.

Esta variable difirió de la variable amplia del meta-análisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho.

El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la figura 3, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre la rosiglitazona y los comparadores.

Figura 3. Cocientes de riesgo para el riesgo de MACE (infarto del miocardio, muerte cardiovascular o accidente cerebrovascular), infarto de miocardio y mortalidad total con rosiglitazona en comparación con un grupo control

En el análisis retrospectivo de ECI de datos obtenidos a partir de 42 estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contenían rosiglitazona, 2.00% frente a comparadores, 1.53% [cociente de riesgo 1.30 (IC de 95% 1.004-1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0.15% de los regímenes que contenían rosiglitazona, y 0.12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con rosiglitazona y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron rosiglitazona como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación):

Rosiglitazona agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina:En el análisis de ECI, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó rosiglitazona a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardiaca también fue mayor cuando se agregó rosiglitazona al tratamiento con insulina (1.27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0.75%).

En un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de rosiglitazona e insulina, se agregó insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n = 161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n = 158), después de un periodo ciego de inducción de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el periodo de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió rosiglitazona-metformina más insulina hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina.

Rosiglitazona en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (rosiglitazona 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación:

En el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con rosiglitazona 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%).

En el estudio RECORD descrito previamente, no hubo indicios de diferencias en el riesgo relativo de desarrollar un evento del criterio principal de valoración, al comparar el pequeño número de sujetos que utilizaron nitratos en la línea basal con los que no lo hicieron, según lo indica una prueba de interacción no significativa (p = 0.50).

En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron rosiglitazona [34.8 por 1,000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55.9 por 1,000 años-persona] (véase Estudios observacionales para obtener más detalles).

En una actualización al análisis ICT de 42 estudios, se incluyeron 10 estudios adicionales que satisficieron los criterios de inclusión, pero no estuvieron disponibles al momento del análisis original. En este análisis actualizado, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes que contienen rosiglitazona, 2.21%, frente a los comparadores, 2.08% [cociente de riesgo de 1.098 (IC del 95% 0.809-1.354)].

Estudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891,901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0.53 por 100 años-persona.

En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC de 95%: 0.94-1.11] para la rosiglitazona, 0.90 [IC del 95%: 0.82-0.98] para la pioglitazona y 0.56 [IC de 95%: 0.53-0.59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para la rosiglitazona y para otros agentes antidiabéticos.

En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de “MI y revascularización coronaria” fue 1.75 eventos por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona y 1.76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [cociente de riesgo 0.93 (IC de 95%: 0.80-1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona y 0.83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [cociente de riesgo 0.92 (IC de 95%: 0.73-1.16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de IM, revascularización coronaria y muerte súbita en 91,358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1) cambio mayor en el régimen; 2) suspensión; 3) cambio menor en el régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para la rosiglitazona en relación con la pioglitazona fue 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta cambio mayor en el régimen, 1.02 [IC de 95%: 0.93-1.13] hasta suspensión, y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.29] hasta cambio menor en el régimen. Para IM, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC de 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC de 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC de 95%: 1.16-1.88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC de 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC de 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.31].

En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron rosiglitazona, pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0.46 por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, fue 1.07 [IC de 95%: 0.89-1.27]. Cuando se comparó la rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1.06 [IC de 95%: 0.92-1.21]. Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1.03 [IC de 95%: 0.93-1.14], comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, y 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] comparando la rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularización coronaria fue 1.04 [IC de 95%: 0.94-1.14] y 1.03 [IC de 95%: 0.95-1.11] cuando la rosiglitazona fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiabéticos, respectivamente.

Insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (clase I y II según la NYHA): En un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que la rosiglitazona era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardiaca Clase I o II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardiaca. La rosiglitazona no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, de conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con rosiglitazona, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardiaca cinco (4.5%) pacientes con rosiglitazona, cuatro (3.5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardiaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con rosiglitazona, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con rosiglitazona, 13% con el control).

No se recomienda el uso de rosiglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (véase Precauciones generales, y Contraindicaciones).

Salud ósea: En el estudio ADOPT (descrito previamente), se observó una mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres que tomaron rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 años-paciente) vs. metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 años-paciente) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 años-paciente) (véase Precauciones generales). En este estudio, la incidencia observada de fracturas en pacientes varones fue similar entre los tres grupos de tratamiento.

En el estudio RECORD (descrito previamente), hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos incluidos en el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona, en comparación con el control activo [8.3 vs. 5.3%, cociente de riesgo de 1.57 (IC de 95% 1.26-1.97)]. El riesgo de fracturas pareció ser mayor en mujeres en relación con el control [11.5% vs. 6.3%, cociente de riesgo de 1.82 (IC de 95% 1.37-2.41)], que en hombres en relación con el control [5.3% vs. 4.3%, cociente de riesgo de 1.23 (IC de 95% 0.85-1.77)]. Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fracturas en hombres después de un periodo de seguimiento más extenso.

CONTRAINDICACIONES: AVANDAMET® está contraindicado en pacientes con:

• Historia previa de hipersensibilidad a la rosiglitazona, la metformina o los excipientes de la fórmula.

• Cetoacidosis diabética o precoma.

• Insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones de creatinina sérica > 135 µmol/L en los hombres y > 110 µmol/L en las mujeres).

El inicio de un tratamiento con AVANDAMET® (al igual que con otros regímenes de combinación de tiazolidinedionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clase III y IV según la NYHA [New York Heart Association, por sus siglas en inglés (véase Precauciones generales)].

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría C: Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET® durante el embarazo humano. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. AVANDAMET® no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de AVANDAMET® o sus componentes en el trabajo de parto y el parto en humanos.

Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDAMET® durante la lactancia humana. No se sabe si AVANDAMET® se excreta en la leche materna. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. Por lo tanto, AVANDAMET® sólo debe administrarse a una mujer lactante si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A continuación se describen los efectos adversos (EAMs) por órganos y sistemas, y por frecuencia de incidencia. La frecuencia se define como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 y < 1/10), no común (³ 1/1,000 y < 1/100), rara (³ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000), incluyendo comunicaciones aisladas.

AVANDAMET®: En estudios clínicos, el perfil de seguridad de AVANDAMET® fue similar al de los componentes individuales.

Las siguientes declaraciones reflejan cuál es la información de la que se dispone en lo concerniente al perfil de efectos adversos de los componentes individuales rosiglitazona y metformina.

Rosiglitazona:

Datos obtenidos de pruebas clínicas: La frecuencia de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinó a partir de una perspectiva general de los estudios clínicos que implicaron > 5,000 pacientes tratados con rosiglitazona.

Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podrían atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.

Trastornos generales:

Edema:

Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: muy común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: muy común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: muy común.

Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Anemia:

Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: muy común.

Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipercolesterolemia:

Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: no común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común.

Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Aumento de peso:

Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común.

El aumento de peso generalmente se relacionó con la dosis. Aún no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Hipoglucemia:

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: muy común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: muy común.

Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.

Aumento de apetito:

Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: no común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: no común.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar:

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. metformina + sulfonilurea: común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común.

Rosiglitazona + metformina vs. sulfonilurea + metformina: común.

Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicionó rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen alguna sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de rosiglitazona en comparación con la administración de 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria).

Eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca:

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: común.

Se observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó Rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (véase Precauciones generales, Estudios clínicos-Seguridad cardiovascular).

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42, principalmente de estudios clínicos integrados a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente.

No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de rosiglitazona (véase Precauciones generales, Estudios Clínicos-Seguridad cardiovascular).

En el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores.

Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos que limitó la interpretabilidad de esta observación. En un estudio aleatorizado y a largo plazo de resultados cardiovasculares adjudicados prospectivamente, no hubo diferencia alguna en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular u hospitalización, en un pequeño número de sujetos que recibieron nitratos en la línea basal (véase Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

Trastornos gastrointestinales:

Estreñimiento:

Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: no común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común.

Rosiglitazona + met + su (terapia triple) vs. met + su: común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: no común.

El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:

Fracturas óseas:

Rosiglitazona en monoterapia vs. metformina: común.

Rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: común.

Rosiglitazona + metformina vs. sulfonilurea + metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilureas vs. metformina + sulfonilurea: común.

La mayoría de las fracturas en sujetos quienes recibieron rosiglitazona se reportaron en extremidades superiores e inferiores distales (véase Precauciones generales).

Datos obtenidos después de la comercialización: Las categorías de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos reportados con la rosiglitazona después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiabéticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos después de la comercialización, por lo que denotan la tasa de efectos reportados y no la frecuencia real.

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacción anafiláctica: muy raro.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: raro. En raras ocasiones, se han recibido reportes posteriores a la comercialización que se relacionan con la administración de rosiglitazona como monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Es de consenso general que los sujetos diabéticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en comparación con los no diabéticos.

Trastornos hepatobiliares:

Disfunción hepática, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas: raro.

Aún no se establece alguna relación causal con rosiglitazona. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4,327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT (por sus siglas en inglés), superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilurea). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue baja e igual que la del placebo (0.7%).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Angioedema: muy raro.

Urticaria: muy raro.

Exantema: muy raro.

Prurito: muy raro.

Trastornos oculares:

Edema macular: muy raro.

Véase Precauciones generales.

Metformina:

Datos obtenidos de pruebas clínicas y después de la comercialización: A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible para dominio público. Los efectos comunes y muy comunes coinciden con los eventos identificados en un conjunto de pruebas clínicas, por lo cual estas categorías de frecuencia reflejan la incidencia excesiva sobre el placebo. Los efectos muy raros coinciden con los eventos identificados a partir de los datos espontáneos obtenidos después de la comercialización, por lo cual las categorías de frecuencia reflejan las tasas de efectos reportados.

Trastornos gastrointestinales:

Síntomas gastrointestinales: muy comunes.

Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis más altas y durante el inicio de la terapia; en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Acidosis láctica: muy raro.

Véase Precauciones generales.

Deficiencia de vitamina B12: muy raro.

El tratamiento a largo plazo con metformina ha sido asociado con un decremento en la absorción de vitamina B12, el cual en muy raras ocasiones es capaz de ocasionar deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12.

Trastornos del sistema nervioso:

Sabor metálico: común.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Eritema: muy raro.

Se han reportado casos de eritema leve en algunos individuos hipersensibles.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en animales con AVANDAMET®. Los siguientes datos están basados en los hallazgos obtenidos de estudios realizados con la rosiglitazona o la metformina en forma individual.

Rosiglitazona:

Carcinogenicidad: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones Charles River CD-1 con dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día administradas en la dieta (la dosis más alta equivale a aproximadamente 12 veces el ABC humana que se obtiene con la máxima dosis diaria humana recomendada para rosiglitazona de AVANDAMET®). Ratas Sprague-Dawley fueron tratadas durante dos años por sonda oral con dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (la dosis más alta equivale a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria humana recomendada para rosiglitazona de AVANDAMET® para las ratas machos y hembras, respectivamente).

La rosiglitazona no fue carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en ratones tratados con dosis ³ 1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria humana recomendada para el componente rosiglitazona de AVANDAMET®). En las ratas hubo un aumento significativo en la frecuencia de tumores benignos del tejido adiposo (lipomas) con las dosis ³ 0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria humana recomendada para el componente rosiglitazona de AVANDAMET®). Se considera que estos cambios proliferativos en ambas especies se deben a la hiperestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

Mutagenicidad: La rosiglitazona no fue mutagénica ni clastogénica en los ensayos bacterianos in vitro de mutación génica, la prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro, la prueba de micronúcleos en el ratón in vivo y el ensayo de síntesis no programada del ADN (UDS) en ratas in vivo/in vitro. En el estudio in vitro del linfoma de ratón hubo un pequeño aumento (de casi el doble) de las mutaciones en presencia de activación metabólica.

Deterioro de la fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad de ratas macho que recibieron hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria humana recomendada para rosiglitazona de AVANDAMET®). La rosiglitazona alteró el ciclo estral (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) de ratas hembra en asociación con concentraciones plasmáticas más bajas de progesterona y estradiol (aproximadamente 20 y 200 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria humana recomendada de rosiglitazona de AVANDAMET®, respectivamente). Esos efectos no se observaron con la dosis de 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria humana recomendada para rosiglitazona de AVANDAMET®). En monos, la rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el ABC humana obtenida con la máxima dosis diaria recomendada en los humanos para rosiglitazona de AVANDAMET® respectivamente) disminuyó la elevación del estradiol sérico en la fase folicular con la reducción consiguiente de la fluctuación brusca de la hormona luteinizante, concentraciones más bajas de progesterona en la fase luteínica y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.

Toxicología en animales: Hubo un aumento en el peso de los corazones de los ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día), debido a los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET®, respectivamente). Las mediciones morfométricas indicaron que había hipertrofia en los tejidos ventriculares del corazón, la cual podría deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansión del volumen plasmático.

Toxicología en la reproducción: Al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no hubo efecto alguno sobre la implantación o el embrión durante la preñez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observó teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET®, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patologías placentarias en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestación y a través de la lactancia, redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento posnatal, con un retraso en el crecimiento reversible después de la pubertad. En lo referente a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y 15 mg/kg/día, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos del componente rosiglitazona de AVANDAMET®. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Metformina: Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración del tratamiento de 104 semanas) y ratones (duración del tratamiento de 91 semanas) con dosis de hasta 900 y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis son aproximadamente cuatro veces mayores que la dosis máxima diaria recomendada en humanos de 2,000 mg de metformina de AVANDAMET® con base en las comparaciones del área de la superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con la metformina en los ratones macho o hembra. Asimismo, no se observó potencial tumorigénico con la metformina en las ratas macho. Sin embargo, hubo un aumento de la frecuencia de los pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo evidencia de potencial mutagénico de la metformina en las siguientes pruebas in vitro: prueba de Ames (S. typhimurium), prueba de mutación génica (células de linfoma de ratón) o prueba de aberraciones cromosómicas (en linfocitos humanos). Los resultados en la prueba de micronúcleos en el ratón in vivo también fueron negativos.

La fertilidad de las ratas macho o hembra no fue afectada por la metformina cuando ésta fue administrada en dosis de hasta 600 mg/kg/día, las cuales son aproximadamente tres veces mayores que la dosis máxima diaria recomendada en humanos para metformina de AVANDAMET® con base en las comparaciones del área de superficie corporal.

La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esto representa una exposición de aproximadamente dos y seis veces la dosis diaria máxima recomendada en los humanos de 2,000 mg, con base en comparaciones del área de superficie corporal de ratas y conejos, respectivamente.

La determinación de concentraciones fetales demostró la existencia de una barrera placentaria parcial para la metformina. Se detectó metformina en la leche de ratas lactantes (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Rosiglitazona:

Fármacos metabolizados por el citocromo P-450: Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la rosiglitazona en concentraciones clínicamente relevantes no inhibe ninguna de las principales enzimas del citocromo P-450.

Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima CYP2C8 y, en menor grado, por la isoenzima CYP2C9.

La coadministración de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozil), ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se requiera realizar una disminución en la dosificación de rosiglitazona cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8.

La coadministración de rosiglitazona con algún inductor de la CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina), ocasionó una disminución en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Por tanto, se debe considerar la práctica de una vigilancia estrecha del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8.

Se demostró que la rosiglitazona (4 mg dos veces al día) no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona) que son metabolizados predominantemente por la isoenzima CYP3A4.

La coadministración de dosis terapéuticas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética en estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, incluyendo metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

Digoxina: La administración de dosis orales repetidas de rosiglitazona (8 mg administrados una vez al día), durante 14 días, no alteró la farmacocinética en estado estacionario de la digoxina (0.375 mg administrados una vez al día) en voluntarios sanos.

Warfarina: La administración de dosis repetidas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente adecuados sobre la farmacocinética en estado estacionario de los enantiómeros de warfarina.

Etanol: La administración única de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de incidencia de hipoglucemia aguda, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona.

Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg administrados dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis orales únicas o intravenosas de rosiglitazona, en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no sufre alteraciones en pacientes con padecimientos acompañados por aumentos del pH gastrointestinal.

Metformina:

Furosemida: Un estudio de interacciones medicamentosas con dosis únicas de metformina-furosemida, en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx. plasmática y sanguínea de metformina en 22% y el ABC sanguínea en 15%, sin cambios significativos en la depuración renal de la metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmáx. y el ABC de la furosemida fueron 31 y 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la vida media terminal se redujo en 32%, sin cambios significativos en la depuración renal de la furosemida. No hay información disponible acerca de la interacción de la metformina y la furosemida cuando se coadministran en forma crónica.

Nifedipina: Un estudio de interacción farmacológica de metformina-nifedipina, con dosis únicas, en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmáx. y el ABC plasmática de la metformina en 20 y 9%, respectivamente, y que también aumentó la cantidad excretada en la orina. El Tmáx. y la vida media no fueron afectados. La nifedipina parece intensificar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

Fármacos catiónicos:

Teóricamente, los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim y vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, tienen el potencial de interacción con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte de los túbulos renales.

Por tanto, se recomienda un monitoreo cuidadoso del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministran fármacos catiónicos que sean excretados a través del sistema secretor tubular renal proximal (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Alcohol: Hay un aumento del riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda, atribuible al componente metformina de AVANDAMET®.

Otros: Ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden dar lugar a pérdida del control glucémico. Entre estos fármacos figuran las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniazida. Cuando esos fármacos se le administran a un paciente que esté recibiendo AVANDAMET®, se le debe vigilar estrechamente para mantener un control adecuado de la glucemia. En los estudios de interacción con dosis únicas en voluntarios sanos, la coadministración de metformina y propranolol o de metformina e ibuprofeno no afectó los parámetros de los fármacos individuales.

La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es insignificante, por lo que es menos probable que interactúe con los fármacos extensamente unidos a las proteínas plasmáticas, como los salicilatos, las sulfonamidas, el cloranfenicol y el probenecid.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicas: Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Lípidos: Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Glucosa: Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.

PRECAUCIONES GENERALES:

Diabetes mellitus tipo 1: Debido a su mecanismo de acción, la rosiglitazona sólo es activa en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDAMET® no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Mujeres premenopáusicas anovulatorias: El tratamiento con rosiglitazona, igual que con otras tiazolidinedionas, puede ocasionar ovulación en algunas mujeres anovulatorias premenopáusicas. Como consecuencia del mejoramiento de su sensibilidad a la insulina, estas pacientes podrían tener mayor riesgo de embarazo mientras están tomando AVANDAMET®. Por lo tanto, se debe recomendar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas en las mujeres premenopáusicas. Este posible efecto no ha sido investigado específicamente en estudios clínicos; por lo tanto, se desconoce la frecuencia de este evento.

Aunque en los estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), se desconoce la importancia clínica de este hallazgo. Si se presenta disfunción menstrual imprevista, se deben examinar los beneficios de continuar el tratamiento con AVANDAMET®.

Cardiovascular: En los estudios preclínicos, las tiazolidinedionas, incluso la rosiglitazona, causaron expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por la precarga. Dos estudios ecocardiográficos actualmente en proceso en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar un cambio de 10% o más en la masa del ventrículo izquierdo no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardiaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona.

La rosiglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDAMET®, y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo con los estándares actuales de manejo. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDAMET®.

No se recomienda el uso de AVANDAMET® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de un tratamiento con AVANDAMET® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca Clase III o IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones).

Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto del miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clínicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con AVANDAMET® en pacientes que experimenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con AVANDAMET® durante la fase aguda.

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios siendo, en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala, especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de rosiglitazona (véase Reacciones secundarias y adversas, Estudios Clínicos-Seguridad cardiovascular). Además, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidinedionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La diabetes tipo 2 es un gran factor de riesgo de cardiopatía coronaria y resultados adversos posteriores a un evento isquémico miocárdico. Por lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible.

Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición, o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema macular, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual.

Hipoglucemia: Aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento de triple combinación con AVANDAMET® y alguna sulfonilurea o insulina, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis. Por tanto, es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante.

Salud ósea: Los estudios a largo plazo muestran una mayor incidencia de fracturas óseas en pacientes que toman rosiglitazona, especialmente mujeres (véase Estudios clínicos; Salud ósea). Se reportó que la mayoría de las fracturas se han presentado en las extremidades superiores e inferiores distales. En mujeres, se observó esta mayor incidencia después del primer año de tratamiento y persistió durante el tratamiento a largo plazo. Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de las pacientes tratadas con rosiglitazona y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales.

Aumento de peso: Se ha observado aumento de peso relacionado con la dosis con rosiglitazona sola o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Tabla 4. Cambios de peso (kg) respecto al peso inicial durante los estudios clínicos con rosiglitazona administrado como monoterapia o en combinación con metformina

El mecanismo del aumento de peso no está claro, pero probablemente esté asociado a una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede presentarse a causa de la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes bajo tratamiento con metformina se han presentado principalmente en diabéticos con insuficiencia renal significativa (véase más adelante). Antes de iniciar el tratamiento con metformina y, por consiguiente, con AVANDAMET® se deben evaluar los factores de riesgo asociados de la acidosis láctica; por ejemplo, diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier afección asociada con hipoxia tisular.

Si se sospecha presencia de acidosis láctica, AVANDAMET® debe ser discontinuado y el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Insuficiencia renal: Se dispone de información limitada sobre los pacientes con insuficiencia renal severa que estén siendo tratados con rosiglitazona. Como la metformina es excretada por el riñón, las concentraciones de creatinina sérica deben ser determinadas antes de iniciar el tratamiento con AVANDAMET® y después en forma regular. AVANDAMET® no debe usarse en pacientes con concentraciones de creatinina sérica > 135 µmol/L (hombres) o > 110 µmol/L (mujeres).

Se debe proceder con especial cuidado en los pacientes con probabilidad de tener insuficiencia renal; por ejemplo, los pacientes de edad avanzada, o en situaciones donde la función renal pueda deteriorarse; por ejemplo, deshidratación, infección severa o choque.

Agente de contraste yodado: La administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede resultar en insuficiencia renal. Por lo tanto, debido al componente metformina, AVANDAMET® debe suspenderse antes de la prueba o cuando se haga ésta, y no debe reinstituirse hasta que la función renal haya sido confirmada como normal.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, calificaciones de 6 o menos) no es necesario ajustar la dosis de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET® en pacientes con insuficiencia hepática (véase acidosis láctica).

Cirugía: La metformina y, por lo tanto, AVANDAMET®, deben suspenderse 48 horas antes de la cirugía electiva con anestesia general y ordinariamente no debe reanudarse antes que hayan transcurrido 48 horas posteriores al procedimiento.

Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico y un ajuste en la dosificación de los componentes rosiglitazona y metformina, cuando AVANDAMET® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8, o con fármacos catiónicos que se eliminen por secreción tubular renal (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

Información para los pacientes:

Los pacientes deben ser informados de:

• Los riesgos y ventajas potenciales de AVANDAMET® y de las modalidades terapéuticas alternativas. También se les debe informar de la importancia del cumplimiento de las instrucciones dietéticas, de la pérdida de peso y de un programa regular de ejercicio porque estas medidas ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Se debe hacer énfasis en la importancia de las pruebas regulares de la glucosa sanguínea, hemoglobina glucosilada (HbA1c), función renal y de los parámetros hematológicos. Se debe advertir a los pacientes que AVANDAMET® empezará a surtir efecto después de 1-2 semanas de iniciado el tratamiento; sin embargo, pueden requerirse de 2 a 3 meses para ver el efecto total de la mejoría glucémica.

• Se debe explicar a los pacientes en qué consisten los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y las condiciones que predisponen al desarrollo de la misma, como se menciona en esta sección. Se debe recomendar a los pacientes que inmediatamente suspendan AVANDAMET® y que oportunamente notifiquen a su médico si experimentan hiperventilación inexplicable, mialgia, malestar general, somnolencia fuera de lo común u otros síntomas inespecíficos. Una vez que el paciente se ha estabilizado con cualquier nivel de dosis de AVANDAMET®, es improbable que los síntomas gastrointestinales estén relacionados con el fármaco, los cuales son comunes durante el inicio del tratamiento con metformina. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a la acidosis láctica o a otra enfermedad severa.

• Se debe recomendar a los pacientes que eviten el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras estén recibiendo AVANDAMET®.

• El tratamiento con AVANDAMET® puede causar la reanudación de la ovulación en mujeres anovulatorias premenopáusicas con resistencia a la insulina. Por tanto, se debe considerar el uso de medidas anticonceptivas.

• Los pacientes que experimenten un aumento de peso excepcionalmente rápido o edema, o que desarrollen disnea u otros síntomas de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con AVANDAMET®, deben reportar inmediatamente estos síntomas a su médico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La terapia con AVANDAMET® debe individualizarse para cada paciente. Se deben emplear concentraciones plasmáticas de glucosa en estado de ayunas (FPG, por sus siglas en inglés) para determinar la respuesta terapéutica a AVANDAMET®.

AVANDAMET® puede tomarse con o sin alimentos. Cuando AVANDAMET® se toma con alimentos o después de los mismos, es posible reducir la incidencia de los síntomas gastrointestinales asociados con la metformina.

Poblaciones:

Adultos:

AVANDAMET® como terapia inicial: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® consiste en 2 mg/500 mg administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c > 11% o FPG > 270 mg/dl. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día. Es posible reducir la incidencia de los efectos colaterales de tipo gastrointestinal, ocasionados principalmente por la metformina, mediante un aumento lento en la dosificación.

Es posible realizar aumentos en la dosificación de AVANDAMET® en incrementos de 2 mg/500 mg al día, hasta un máximo de 8 mg/2,000 mg administrados en dosis divididas si los pacientes no han sido controlados adecuadamente después de 4 semanas.

AVANDAMET® como terapia de segunda línea: La selección de la dosis de AVANDAMET® como terapia de segunda línea debe basarse en la dosis de rosiglitazona y/o metformina que reciba actualmente el paciente.

Para los pacientes controlados inadecuadamente bajo monoterapia con metformina: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® es de 4 mg de rosiglitazona (dosis diaria total) más la dosis de metformina que ya se haya estado tomando (véase tabla 5).

Para los pacientes controlados inadecuadamente bajo monoterapia con rosiglitazona: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® es de 1,000 mg de metformina (dosis diaria) más la dosis de rosiglitazona que ya se haya estado tomando (véase tabla 5).

Tabla 5. Dosis inicial de AVANDAMET® para terapia de segunda línea

* Para los pacientes bajo tratamiento con dosis de metformina entre 1,000 y 2,000 mg/día, la iniciación del tratamiento con AVANDAMET® debe ser determinada en forma individual.

Al cambiar del tratamiento de combinación de rosiglitazona más metformina como tabletas separadas: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® corresponde a las dosis de rosiglitazona y de metformina que ya esté tomando el paciente.

Si se requiere control glucémico adicional: La dosis diaria de AVANDAMET® puede ser aumentada en incrementos de 4 mg de rosiglitazona y/o 500 mg de metformina, hasta la dosis diaria total máxima recomendada de 8 mg/2,000 mg. Para notar el efecto completo del ajuste en la dosificación, podría ser necesario que transcurran de 8 a 12 semanas para el componente rosiglitazona, y de 1 a 2 semanas para el componente metformina.

AVANDAMET® en terapia oral de triple combinación (AVANDAMET® y alguna sulfonilurea):

Pacientes bajo terapia con AVANDAMET®: Es posible considerar la adición de un tratamiento con alguna sulfonilurea, administrada a su dosis inicial recomendada.

Pacientes bajo terapia con metformina y alguna sulfonilurea: Es posible iniciar el tratamiento con AVANDAMET® a una dosis de 4 mg/día de rosiglitazona, donde la dosis de metformina sustituya la que ya se esté tomando.

Pacientes establecidos bajo una terapia oral de triple combinación: AVANDAMET® podría sustituir las dosis de rosiglitazona y metformina que ya se estén tomando.

Pacientes bajo terapia con alguna sulfonilurea: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® consiste en 2 mg/500 mg, administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c > 11% o FPG > 270 mg/dl. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día.

En aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con AVANDAMET® y alguna sulfonilurea, los aumentos en la dosis del componente rosiglitazona, a 8 mg/día, deberán llevarse a cabo cuidadosamente después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

No se han realizado estudios específicos que examinen la seguridad y eficacia de AVANDAMET® en pacientes previamente tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales cuya terapia se cambia a AVANDAMET®. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y los pacientes deben ser monitoreados adecuadamente, en vista de que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.

Al coadministrar AVANDAMET® con algunos otros fármacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los componentes rosiglitazona o metformina (véase Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

Niños: No existen datos disponibles que respalden el uso de AVANDAMET® en niños menores de 18 años de edad. Por tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada: Debido a la posibilidad de función renal disminuida en los ancianos, las dosis iniciales y de mantenimiento de AVANDAMET® deben ser conservadoras en esta población de pacientes. Cualquier ajuste de la dosis debe estar basado en una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada, debilitados y desnutridos no deben ser tratados con la dosis máxima de AVANDAMET®. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, especialmente en los pacientes de edad avanzada (véase Precauciones generales).

Insuficiencia renal: Véase Contraindicaciones y Precauciones generales.

Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET® en pacientes que padecen insuficiencia de la función hepática (véase Farmacocinética y farmacodinamia; Insuficiencia hepática).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Rosiglitazona: La información es limitada en lo que respecta a la sobredosis en humanos. En los estudios clínicos en voluntarios, se ha administrado rosiglitazona en dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En caso de sobredosis se debería instaurar el tratamiento apropiado de apoyo que imponga el estado clínico del paciente. La rosiglitazona posee un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, por lo que no se depura mediante hemodiálisis.

Metformina: No se ha observado hipoglucemia con la ingestión de hasta 85 g de metformina, aunque en esas circunstancias ha habido acidosis láctica. La metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min. en buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, la hemodiálisis puede ser útil para la eliminación de la metformina acumulada de los pacientes en quienes se sospeche sobredosis con metformina.

PRESENTACIONES: Cajas con 14, 28 y 56 tabletas de 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg, 2 mg/1,000 mg y 4 mg/1,000 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

El uso de este medicamento durante el embarazo
y la lactancia queda bajo la responsabilidad
del médico. Su venta requiere receta
médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en España por:

Glaxo Wellcome, S. A.

Distribuido por:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 217M2003, SSA IV