FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AVANDARYL® está indicado como auxiliar a la dieta y al ejercicio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2 (diabetes mellitus no dependiente de la insulina).

AVANDARYL® está indicado como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no están controlados adecuadamente con la dieta o el ejercicio únicamente.

AVANDARYL® está también indicado para el control glucémico de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no están controlados adecuadamente por una tiazolidinediona o una sulfonilurea solas, o para quienes ya son tratados con una combinación de una tiazolidinediona y una sulfonilurea.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: AVANDARYL® combina dos agentes antidiabéticos, con mecanismos de acción complementarios, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, la rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas, y la glimepirida, un miembro de la clase de las sulfonilureas.

Como consecuencia de los distintos, pero a su vez complementarios, mecanismos de acción, la terapia de combinación de rosiglitazona con una sulfonilurea dio como resultado un mayor control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2.

Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades de los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida.

Rosiglitazona: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos conocidos como tiazolidinedionas, favorece el control glucémico al mejorar la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente del receptor g activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR?). En humanos, los receptores PPAR se encuentran en tejidos blanco que son clave para la acción de la insulina, como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPAR? regula la transcripción de genes que responden a la insulina, implicados en el control de la producción, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPAR? también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una manifestación común que caracteriza la patogénesis de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado la actividad antidiabética de la rosiglitazona en modelos animales de diabetes tipo 2, en los cuales la hiperglucemia o el deterioro de la tolerancia a la glucosa, o ambos trastornos, son consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos correspondientes. La rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y disminuye la hiperinsulinemia en el ratón obeso ob/ob, ratón diabético db/db, y rata Zucker fa/fa. Además, la rosiglitazona evita el desarrollo de la diabetes sintomática en los modelos tanto de ratón diabético db/db como de rata Zucker fa/fa. Otra de las características de la rosiglitazona es que evita el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal en la rata Zucker, además de aumentar el contenido de insulina en el páncreas de ratones db/db y ratas Zucker tratados.

Estos datos sirvieron para pronosticar el efecto clínico de la rosiglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron este medicamento, ya sea en monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina. A través del modelo de evaluación de homeostasis (HOMA), se demostró un aumento en la sensibilidad a la insulina (reducción en la resistencia a la insulina) y en la función de la célula ß después de 26 semanas de tratamiento con rosiglitazona. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones medias en el plasma de productos de desdoblamiento de la proinsulina.

En modelos animales, se observó que la actividad antidiabética de la rosiglitazona es mediada por el aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. La expresión del transportador de glucosa regulado por insulina GLUT-4 estuvo aumentada en el tejido adiposo. En modelos animales de diabetes tipo 2, la rosiglitazona no indujo hipoglucemia ni deterioro en la tolerancia a la glucosa ni ambos trastornos.

Glimepirida: El mecanismo primario de acción de la glimepirida, que reduce los niveles de glucosa en la sangre, parece depender de la acción estimulante que libera insulina a partir de la acción de las células ß del páncreas. Además, los efectos que se producen fuera del páncreas también podrían jugar un papel importante en la actividad de las sulfonilureas como la glimepirida. Esta afirmación se encuentra sustentada por estudios tanto clínicos como preclínicos, que demuestran que la administración de glimepirida puede ocasionar un aumento en la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos. Estos hallazgos coinciden con los resultados obtenidos de una prueba a largo plazo, aleatorizada y controlada con placebo, en la que la terapia con glimepirida mejoró la respuesta posprandial a la insulina/péptido-C y, sobre todo, el control glucémico sin producir aumentos clínicamente importantes en los niveles de insulina/péptido-C en estado de ayuno. Sin embargo, al igual que con otras sulfonilureas, aún no se ha establecido claramente el mecanismo a través del cual la glimepirida reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa durante su administración a largo plazo.

Efectos farmacodinámicos:

Rosiglitazona: En varios modelos animales de diabetes tipo 2, se ha demostrado la actividad antihiperglucemiante de la rosiglitazona. Además, la rosiglitazona preservó la función de las células ß, según lo demuestra el aumento en el contenido de insulina y masa de los islotes pancreáticos, y previno el desarrollo de hiperglucemia sintomática en modelos animales de diabetes tipo 2. Otra de las características demostradas de la rosiglitazona es que retarda significativamente la aparición de disfunción renal e hipertensión sistólica. La rosiglitazona no estimuló la secreción de insulina en el páncreas ni indujo hipoglucemia en ratones o ratas.

De acuerdo con el mecanismo de acción de la rosiglitazona, el control glucémico mejorado se ve acompañado por disminuciones clínicamente significativas en los niveles séricos de insulina. También se observan reducciones en los precursores de insulina, las cuales se cree que son factores de riesgo cardiovascular. Las reducciones significativas en los ácidos grasos libres representan una característica clave del tratamiento con rosiglitazona.

Glimepirida: En personas sanas, la dosis oral mínima eficaz es de aproximadamente 0.6 mg. El efecto de la glimepirida es reproducible y depende de la dosis. Aun bajo tratamiento con glimepirida, los pacientes siguen presentando respuestas fisiológicas al ejercicio físico intenso, es decir, una reducción en la secreción de insulina.

En lo que respecta a los efectos, no hubo diferencia significativa alguna cuando se administró el medicamento 30 minutos o inmediatamente antes de alguna comida.

En los pacientes diabéticos, se puede lograr un buen control metabólico a lo largo de 24 horas con la administración de una dosis única. Más aún, en uno de los estudios clínicos se logró un buen control metabólico en 12 de 16 pacientes que presentaban insuficiencia renal (depuración de creatinina menor de 80 ml/min).

Aunque el metabolito hidroxi de la glimepirida ocasionó una disminución pequeña, pero significativa, en los niveles séricos de glucosa en personas sanas, este efecto sólo representa una pequeña parte del efecto total del fármaco.

Farmacocinética: La administración de dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg una vez al día), no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de la glimepirida administrada a dosis únicas (4 mg). Cuando se administró una dosis única de glimepirida (4 mg), no se observaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de estado estacionario de la rosiglitazona (8 mg una vez al día).

En un estudio de bioequivalencia de AVANDARYL® 4 mg/4 mg, el ABC y la Cmáx. de la rosiglitazona, observados después de la administración de una dosis única en tabletas de combinación, fueron bioequivalentes a 4 mg de rosiglitazona administrados concomitantemente con 4 mg de glimepirida en estado de ayuno. El ABC de la glimepirida, después de una dosis única de 4 mg/4 mg en ayunas fue bioequivalente a la administración concomitante de glimepirida y rosiglitazona. La velocidad y grado de absorción de la rosiglitazona y la glimepirida, administradas con alimentos, fueron equivalentes a la administración concomitante de rosiglitazona y glimepirida. Por tanto, los datos biofarmacéuticos respaldan una velocidad y un grado de absorción equivalentes entre AVANDARYL® Tabletas y la coadministración de tabletas de rosiglitazona y glimepirida.

El ABC y la Cmáx. de la glimepirida aumentaron proporcionalmente con la dosis después de la administración de 4 mg/
1 mg, 4 mg/2 mg y 4 mg/4 mg de AVANDARYL®.

Las siguientes declaraciones reflejan las propiedades farmacocinéticas de los componentes individuales de AVANDARYL®.

Rosiglitazona: La concentración máxima en el plasma (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de la rosiglitazona, aumentan proporcionalmente con la dosis por encima de los límites terapéuticos de dosificación (tabla 1). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y no depende de la dosis.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de la rosiglitazona después de la administración de dosis orales únicas (n = 32)

*CL/F = Depuración oral.

Absorción:

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas 1 hora después de la dosificación, aproximadamente. La administración de rosiglitazona junto con alimentos no ocasionó cambio alguno en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución de aproximadamente 28% en la Cmáx. y una demora en el Tmáx. (1.75 horas). No es probable que estos cambios tengan alguna importancia clínica significativa, por lo que la rosiglitazona puede administrarse con o sin alimentos.

Glimepirida: Después de su administración oral, la glimepirida se absorbe completamente (100%) del tracto gastrointestinal. Los estudios realizados con dosis orales únicas en sujetos normales, y con dosis orales múltiples en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, han demostrado que se alcanza una absorción significativa de glimepirida 1 hora después de su administración y, asimismo, una Cmáx. en un lapso de 2 a 3 horas.

Distribución:

Rosiglitazona: De acuerdo con un análisis farmacocinético realizado en una población, el volumen oral (CV%) medio de distribución (Vss/F) de la rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 (30%) L. La rosiglitazona se fija aproximadamente en 99.8% a las proteínas del plasma, principalmente a la albúmina.

Glimepirida: Después de su dosificación intravenosa en sujetos normales, su volumen de distribución (Vd) fue de 8.8 L (113 ml/kg) y su depuración corporal total (CI) fue de 47.8 ml/min. Su fijación a proteínas plasmáticas fue mayor que 99.5%.

Metabolismo:

Rosiglitazona: La rosiglitazona se metaboliza extensamente, sin excreción de fármaco inalterado en la orina. Las vías principales de metabolismo fueron la N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por una conjugación con sulfato y ácido glucurónico.

Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que la sustancia original, por lo que no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina de la rosiglitazona.

Los datos de estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), con contribución de la CYP2C9 como una vía secundaria.

Un estudio realizado en 10 voluntarios sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha observado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un pequeño aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un estudio realizado en 10 voluntarios sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona en 65% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido al administrar dosis repetidas de rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de que transcurrieron 8 días de administrar rosiglitazona, la Cmáx. y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en 18% (IC de 90%: 11 a 26%) y 15% (IC de 90%: 8 a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona.

Glimepirida: Después de una dosis oral o intravenosa, la glimepirida se metaboliza completamente por biotransformación oxidativa. Los metabolitos principales son los derivados ciclohexil hidroxi metil (M1) y carboxil (M2). Se ha demostrado la participación de la CYP2C9 en la biotransformación de glimepirida a M1. Posteriormente, el M1 se metaboliza a M2 a través de una o varias enzimas citosólicas. El M1, mas no el M2, posee aproximadamente ¹/³ de la actividad farmacológica en comparación con la sustancia original en un modelo animal. Aún no es clara la importancia clínica del efecto reductor de los niveles de glucosa de M1.

En un estudio realizado en 12 voluntarios sanos se demostró que el fluconazol (un inhibidor de la CYP2C9), administrado a dosis de 200 mg una vez al día, aumentó la exposición sistémica a la glimepirida en aproximadamente dos veces y media (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio realizado en 10 voluntarios sanos se demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C9), administrada como 600 mg una vez al día, disminuyó la exposición sistémica a la glimepirida en 34% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eliminación:

Rosiglitazona: Después de la administración oral o intravenosa de [14C]rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media plasmática de material relacionado con [14C] varió de 103 a 158 horas.

Glimepirida: La vida media de eliminación de la glimepirida es aproximadamente de 5 a 8 horas. Cuando se administró 14C-glimepirida por la vía oral, en 7 días se recuperó en la orina aproximadamente 60% de la radioactividad total; el M1 (predominante) y M2 representaron de 80 a 90% de lo recuperado en la orina. Aproximadamente, 40% de la radioactividad total se recuperó en las heces y el M1 y M2 (predominante) representaron aproximadamente 70% de lo recuperado en las heces. La sustancia original no se recuperó en la orina ni en las heces. Después de la dosificación intravenosa en pacientes, no se observó alguna excreción biliar significativa de glimepirida o su metabolito M1.

Poblaciones de pacientes especiales:

Sexo: No se han observado diferencias clínicamente significativas, entre hombres y mujeres, en lo que respecta a la farmacocinética de la rosiglitazona o de la glimepirida.

Edad avanzada: No se han observado diferencias clínicamente significativas, en cuanto a la farmacocinética de la rosiglitazona o de la glimepirida, entre los pacientes de edad avanzada, y los más jóvenes, con función renal normal (véase Dosis y vía de administración).

Insuficiencia renal:

En los pacientes con insuficiencia renal o enfermedad renal en estado terminal, sometidos a diálisis crónica, no existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona.

No hay datos concernientes al uso de glimepirida en pacientes sometidos a diálisis renal (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales, Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Un estudio con titulación de dosis múltiples de glimepirida, realizado en 16 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que presentaban insuficiencia renal, y utilizando regímenes de dosificación de entre 1 a 8 mg al día durante tres meses, mostró que todos los pacientes con una depuración de creatinina menor de 22 ml/min. tenían un control adecuado de sus niveles de glucosa con un régimen de dosificación de sólo 1 mg al día (véase Dosis y vía de administración, Precauciones Generales).

Insuficiencia hepática: En los pacientes con enfermedad hepática de grado moderado a severo (Clase B/C de Child-Pugh), la Cmáx. y el ABC libres fueron 2 y 3 veces mayores, como resultado de la reducción en el grado de fijación a las proteínas plasmáticas y en la depuración de rosiglitazona (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales).

No se han realizado estudios farmacocinéticos adecuados de glimepirida en sujetos con insuficiencia hepática.

Por tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL® en los pacientes con insuficiencia hepática (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales).

Estudios clínicos: En un estudio aleatorizado, doblemente ciego, de 28 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDARYL® como terapia de primera línea, los sujetos fueron distribuidos aleatoriamente a uno de los siguientes cuatros grupos de tratamiento: régimen A de tratamiento con AVANDARYL® (225 sujetos, titulado a una dosis máxima de 4 mg/4 mg); régimen B de tratamiento con AVANDARYL® (219 sujetos, titulado a una dosis máxima de 8 mg/4 mg); monoterapia con glimepirida (225 sujetos, titulada a una dosis máxima de 4 mg), y monoterapia con rosiglitazona (232 sujetos, titulada a una dosis máxima de 8 mg). La dosificación se ajustó a un objetivo glucémico de < 6.1 mmol/L. Se observaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en la HbA1c de los pacientes tratados con AVANDARYL® (cambio en la HbA1c de la línea basal de -2.4 y -2.5%, para la dosis máxima de 4 mg/4 mg y 8 mg/4 mg, respectivamente, p < 0.001), en comparación con la monoterapia con rosiglitazona (-1.8%) o glimepirida (-1.7%).

El perfil de seguridad de AVANDARYL® fue similar al de los componentes individuales utilizados de manera separada o en combinación.

ADOPT (Estudio de la Evolución de la Diabetes, por sus siglas en inglés) fue un estudio multicéntrico, doblemente ciego y controlado, en el cual el tratamiento tuvo una duración de 4 a 6 años (duración media de 4 años), donde se comparó a la rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/día contra la metformina (500 a 2,000 mg/día) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/día).

Estos medicamentos fueron administrados a 4,351 sujetos que habían sido recientemente diagnosticados (£ 3 años) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les había administrado ningún fármaco para el control de la glucemia con anterioridad.

El principal criterio de valoración de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentración confirmada de glucosa en ayunas > 180 mg/dl. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en 32% en comparación con la metformina y en 63% comparada contra la glibenclamida (véase figura 1).

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la insuficiencia de la monoterapia

A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona en comparación con la metformina (diferencia de -9.8 mg/dl entre tratamientos, p < 0.0001) y en comparación con la glibenclamida (diferencia de -17.4 mg/dl entre tratamientos, p < 0.0001) (véase figura 2).

Figura 2. Glucosa plasmática en ayunas a través del tiempo

A los 4 años, la reducción media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la rosiglitazona, comparada contra la metformina (-0.13% , p = 0.0019) y comparada contra la glibenclamida (-0.42%, p < 0.0001). La rosiglitazona mostró un efecto más prolongado sobre el control glucémico al mantener niveles medios de HbA1c < 7.0% hasta la consulta de 57° mes, mientras que la metformina mantuvo estos niveles hasta el 45° mes y la glibenclamida hasta el 33° mes. La mayor durabilidad del control glucémico con la rosiglitazona es consistente con el incremento que provoca en la sensibilidad a la insulina, junto con una reducción en la tasa de pérdida de función de las células ß, en comparación con la metformina o la glibenclamida. A los 4 años de tratamiento, se asoció a la rosiglitazona con una mejoría de 12.6% (p < 0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) en comparación con la metformina y a 41.2% (p < 0.001) de mejoría en comparación con la glibenclamida. Pasados 6 meses, la tasa anual de disminución de la función de las células ß (HOMA-B) fue significativamente menor con rosiglitazona (-2.0%) en comparación con la metformina (-3.1%; p = 0.02) y en comparación con la glibenclamida (-6.1%; p = 0.001).

En este estudio, los efectos adversos observados concordaron con el perfil de efectos adversos conocidos de cada uno de los tratamientos, observándose adicionalmente para rosiglitazona, en el caso de pacientes del sexo femenino, un incremento en la incidencia de fracturas o EAGs (véase Precauciones generales -Estudios clínicos -Salud ósea).

Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre estudios clínicos de coadministración de rosiglitazona con sulfonilureas.

Un total de 1,216 pacientes con diabetes tipo 2 participó en tres estudios aleatorizados, doblemente ciegos, de 26 semanas de duración y controlados con agentes activos/placebo, diseñados para evaluar la eficacia y la seguridad de la rosiglitazona administrada en combinación con alguna sulfonilurea.

Diariamente se administraron 2 ó 4 mg de rosiglitazona, ya sea una vez al día o en dosis divididas dos veces al día, a pacientes controlados inadecuadamente con alguna sulfonilurea.

En los dos estudios controlados con placebo, los pacientes controlados inadecuadamente con sulfonilureas distribuidos aleatoriamente a una dosis única o a dosis divididas de 4 mg de rosiglitazona al día más una sulfonilurea, mostraron una reducción significativa en los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas (FPG) (-44 a 47 mg/dl) y en la hemoglobina A1c (HbA1c) (-0.9 a -1.0%) en comparación con la sulfonilurea combinada con placebo. En el tercer estudio, en el que se incluyeron pacientes que habían estado bajo terapias con dosis únicas o dosis múltiples, en aquellos pacientes controlados inadecuadamente bajo la dosis máxima, la administración de 2 mg de rosiglitazona dos veces al día, más una sulfonilurea, redujo significativamente la FPG (n = 98, cambio medio de la línea basal de 31 mg/dl) y la HbA1c (cambio medio de la línea basal de -0.5%) en comparación con la administración de una sulfonilurea más placebo (n = 99, cambio medio de la línea basal de la FPG de +24 mg/dl y de la HbA1c de +0.9%).

Un estudio, realizado en Europa, evaluó la combinación de rosiglitazona más glimepirida en 172 pacientes con diabetes tipo 2. En este estudio doblemente ciego, de 26 semanas de duración y controlado con placebo, se observó una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico (disminución media en la HbA1c de -0.55%, p = 0.03) en pacientes que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 4 mg de rosiglitazona una vez al día en combinación con 3 mg de glimepirida una vez al día (n = 56, media basal de HbA1c de 8.2%) en comparación con glimepirida sola (n = 57, media basal de HbA1c de 7.9%).

En un estudio doblemente ciego, aleatorizado y a largo plazo, 225 pacientes de edad avanzada (? 60 años) con diabetes tipo 2, que se encontraban bajo tratamiento con dosis medias máximas de sulfonilureas, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir rosiglitazona adicionada a la dosis media máxima de una sulfonilurea (glipizida), o bien, a una titulación ascendente de la sulfonilurea sola. 59 de los 115 pacientes en el grupo tratado con rosiglitazona mantuvieron un control glucémico con 4 mg de rosiglitazona administrados una vez al día, más 10 mg de glipizida dos veces al día.

En estos 59 pacientes, la mejoría en el control glucémico fue significativa y duradera a través del periodo de estudio de dos años (media basal de HbA1c de 7.55% y media de HbA1c a la semana 104 de 6.90%).

El estudio RECORD (descrito más adelante) utilizó un diseño de control activo para proporcionar un control glucémico comparable entre los grupos, con un objetivo de HbA1c £ 7% para todos los sujetos.

El cambio a través del tiempo en la HbA1c y la FPG de sujetos tratados con rosiglitazona y metformina o sulfonilurea, así como los cambios en la sensibilidad a la insulina y los estimadores de la función de las células ß (cuantificados a través de la evaluación del modelo de homeostasis [HOMA]), fueron cualitativamente similares a las observaciones del estudio ADOPT (descrito previamente).

El perfil de lípidos posterior a la terapia con rosiglitazona administrada concomitantemente con sulfonilureas es, por lo general, similar al que se observa después de la monoterapia con rosiglitazona (es decir, incrementos en los niveles de colesterol total, LDLc y HDLc, y disminuciones en los niveles de ácidos grasos libres).

Seguridad cardiovascular:

Estudios clínicos controlados: El estudio RECORD (Rosiglitazona Evaluada en cuanto a Resultados Cardiacos y Regulación de la glucemia en la Diabetes [Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes]), fue un estudio extenso (de 4,447 sujetos), abierto aleatorizado y controlado (con una media de seguimiento de 5.5 años), en el cual los dos pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con las dosis máximas permitidas o máximas toleradas de metformina o sulfonilurea (glibenclamida, gliclazida o glimepirida) fueron aleatorizados para recibir terapia de adición con rosiglitazina o control activo (metformina/sulfonilurea), de acuerdo con su terapia antidiabética oral de fondo. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años.

El criterio primario de valoración adjudicado fue la primera ocurrencia de hospitalización por evento cardiovascular (CV) (incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular.

No se observó diferencia alguna en los eventos adjudicados de los criterios primarios de valoración para los grupos de tratamiento de combinación con rosiglitazona (321/2,220), frente al grupo de tratamiento con control activo (323/2,227) [Cociente de riesgo de .99 (IC de 95% 0.85, 1.16)], satisfaciendo el criterio predefinido de no inferioridad de 1.20 (p de no inferioridad = 0.02).

No hubo diferencias significativas en los criterios secundarios clave de valoración (véase tabla 2), excepto en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), la cual fue significativamente más alta en el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona.

Tabla 2. Criterios secundarios de valoración de muertes y hospitalizaciones por causas cardiovasculares en el estudio RECORD

* Valores p < 0.05 indican diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

Como la tasa global de eventos CV fue menor que la anticipada, la interpretación de los subgrupos con pequeños números de sujetos es limitada.

En el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona, más sujetos con antecedentes basales de cardiopatía isquémica (IHD) experimentaron un evento del criterio primario de valoración (105 vs. 88) que en el grupo de control activo [cociente de riesgo de 1.26 (IC de 95% 0.95, 1.68)]; p de interacción = 0.055).

Este desequilibrio estuvo representado principalmente por más sujetos que experimentaron insuficiencia cardiaca en el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona (17 vs. 8). Los eventos de infarto de miocardio (20 vs. 19), accidente cerebrovascular (10 vs. 9), muerte cardiovascular (23 vs. 24) o muerte por todas las causas (43 vs. 45) fueron similares entre los grupos, en sujetos con IHD en la línea basal. Además, el riesgo relativo de desarrollar eventos CHF fue similar en sujetos con y sin IHD en línea basal.

El desequilibrio en el criterio principal de valoración en el subgrupo con IHD no pudo atribuirse a los componentes de la IHD en la línea basal (angina de pecho estable o infarto de miocardio previo). Por lo tanto, es incierta la significancia clínica de este hallazgo.

En el estudio ADOPT (véase la descripción anterior del estudio), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardiaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia. La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con rosiglitazona (0.4 eventos por 100 años-paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable. El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0.12 eventos por 100 años-paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.16 eventos por 100 años-paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 años-paciente, 0.83%).

No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con rosiglitazona, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 años-paciente, 0.2%).

El estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y Ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de la rosiglitazona y, de forma separada, el del ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2,365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona, y 2,634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron rosiglitazona.

En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14,067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron rosiglitazona n = 6,311, grupos comparadores n = 7,756), con una exposición de 25,771 años-paciente para la rosiglitazona y 29,887 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), al que denominaremos MACE (por sus siglas en inglés) de ahora en adelante. Esta variable difirió de la variable amplia del metaanálisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la figura 3, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre la rosiglitazona y los comparadores.

Figura 3. Cocientes de riesgo para el riesgo de MACE (infarto de miocardio, muerte cardiovascular o accidente cerebrovascular), infarto de miocardio y mortalidad total con rosiglitazona en comparación con un grupo control

En el análisis retrospectivo de ECI de datos obtenidos a partir de estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contenían rosiglitazona, 2.00% frente a comparadores, 1.53% [cociente de riesgo 1.30 (IC de 95% 1.004-1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0.15% de los regímenes que contenían rosiglitazona, y 0.12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con rosiglitazona y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron rosiglitazona como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación):

Rosiglitazona agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina: En el análisis de ECI, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó rosiglitazona a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardiaca también fue mayor cuando se agregó rosiglitazona al tratamiento con insulina (1.27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0.75%).

En un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de rosiglitazona e insulina, se agregó insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n = 161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n = 158), después de un periodo ciego de inducción de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el periodo de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió rosiglitazona-metformina más insulina hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina.

Rosiglitazona en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (rosiglitazona 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación:

En el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con rosiglitazona 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%).

En el estudio RECORD descrito previamente, no hubo indicios de diferencias en el riesgo relativo de desarrollar un evento del criterio principal de valoración, al comparar el pequeño número de sujetos que utilizaron nitratos en la línea basal con los que no lo hicieron, según lo indica una prueba de interacción no significativa (p = 0.50).

En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron rosiglitazona [34.8 por 1,000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55.9 por 1,000 años-persona] (véase Estudios observacionales para obtener más detalles).

En una actualización al análisis ICT de 42 estudios, se incluyeron 10 estudios adicionales que satisficieron los criterios de inclusión, pero no estuvieron disponibles al momento del análisis original. En este análisis actualizado, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes que contienen rosiglitazona, 2.21%, frente a los comparadores, 2.08% (cociente de riesgo de 1.098 [IC de 95% 0.809-1.354]).

Estudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidinedionas (rosiglitazona y pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891,901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0.53 por 100 años-persona. En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC de 95%: 0.94-1.11] para la rosiglitazona, 0.90 [IC de 95%: 0.82-0.98] para la pioglitazona y 0.56 [IC de 95%: 0.53-0.59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para la rosiglitazona y para otros agentes antidiabéticos.

En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de “MI y revascularización coronaria” fue 1.75 eventos por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona y 1.76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [cociente de riesgo 0.93 (IC de 95%: 0.80-1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona y 0.83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [cociente de riesgo 0.92 (IC de 95%: 0.73-1.16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de IM, revascularización coronaria y muerte súbita en 91,358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con rosiglitazona o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1) cambio mayor en el régimen; 2) suspensión; 3) cambio menor en el régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para la rosiglitazona en relación con la pioglitazona fue 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta cambio mayor en el régimen, 1.02 [IC de 95%: 0.93-1.13] hasta suspensión, y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.29] hasta cambio menor en el régimen. Para IM, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC de 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC de 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC de 95%: 1.16-1.88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC de 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC de 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.31].

En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron rosiglitazona, pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0.46 por 100 años-persona para regímenes con rosiglitazona, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, fue 1.07 (IC de 95%: 0.89-1.27). Cuando se comparó la rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1.06 (IC de 95%: 0.92-1.21). Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1.03 (IC de 95%: 0.93-1.14), comparando la rosiglitazona con la pioglitazona, y 1.01 (IC de 95%: 0.93-1.10) comparando la rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularización coronaria fue 1.04 (IC de 95%: 0.94-1.14) y 1.03 (IC de 95%: 0.95-1.11) cuando la rosiglitazona fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiabéticos, respectivamente.

Insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (clases I y II según la NYHA): En un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que la rosiglitazona era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardiaca clases I o II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardiaca. La rosiglitazona no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, de conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con rosiglitazona, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con rosiglitazona, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardiaca (cinco [4.5%] pacientes con rosiglitazona, cuatro [3.5%] con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardiaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con rosiglitazona, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con rosiglitazona, 13% con el control).

No se recomienda el uso de AVANDARYL® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (véase Precauciones generales y Contraindicaciones).

Salud ósea: En el estudio ADOPT (descrito previamente), se observó una mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres que tomaron rosiglitazona (9.3%, 2.7 pacientes por 100 años-paciente) vs. metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 años-paciente) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 años-paciente) (véase Precauciones generales). En este estudio, la incidencia observada de fracturas en pacientes varones fue similar entre los tres grupos de tratamiento.

En el estudio RECORD (descrito previamente), hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos incluidos en el grupo de tratamiento de combinación con rosiglitazona, en comparación con el control activo [8.3 vs. 5.3%, cociente de riesgo de 1.57 (IC de 95% 1.26-1.97)]. El riesgo de fracturas pareció ser mayor en mujeres en relación con el control [11.5% vs. 6.3%, cociente de riesgo de 1.82 (IC de 95% 1.37-2.41)], que en hombres en relación con el control [5.3% vs. 4.3%, cociente de riesgo de 1.23 (IC de 95% 0.85-1.77)]. Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fracturas en hombres después de un periodo de seguimiento más extenso.

CONTRAINDICACIONES: AVANDARYL® se contraindica en pacientes con antecedentes previos de hipersensibilidad a la rosiglitazona, glimepirida, otras sulfonilureas o sulfonamidas, o a cualquier otro ingrediente de la preparación.

El inicio de un tratamiento con AVANDARYL® (al igual que con otros regímenes de combinación de tiazolidinedionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clases III y IV según la NYHA (New York Heart Association), véase Precauciones generales.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría C: Se ha comunicado que la rosiglitazona atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No hay datos adecuados que respalden el uso de AVANDARYL® durante el embarazo en humanos. Por lo general, se recomienda usar insulina en pacientes embarazadas que padecen diabetes. AVANDARYL® sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: No hay datos adecuados que respalden el uso de AVANDARYL® durante la lactancia en humanos. Se desconoce si AVANDARYL® se secreta en la leche humana durante la lactancia. Por lo general, se recomienda usar insulina en pacientes lactantes que padecen diabetes. AVANDARYL® sólo debe usarse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo para el lactante de desarrollar hipoglucemia inducida por sulfonilureas (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por sistemas de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia de incidencia se define como: muy común (? 1/10), común (? 1/100 y < 1/10), no común (? 1/1,000 y < 1/100), rara (? 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000), incluyendo comunicaciones aisladas.

Rosiglitazona-glimepirida: Los datos limitados que se obtuvieron a partir de un estudio clínico recientemente completado, demostraron que el perfil de seguridad del producto de combinación de dosis fijas, rosiglitazona-glimepirida, generalmente fue similar al observado al administrar rosiglitazona de manera concomitante con otras sulfonilureas.

Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible en cuanto al perfil de efectos adversos de los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida.

Rosiglitazona:

Datos de estudios clínicos: Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia, entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de estimar la cantidad de EAMs que podrían atribuirse al tratamiento con rosiglitazona. Para los EAMs relacionados con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas a los EAMs, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.

Trastornos generales:

Edema:

Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: Común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Muy común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Muy común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy común.

Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o insulina.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Anemia:

Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: Común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Común.

Rosiglitazona + insulina vs insulina: Muy común.

Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipercolesterolemia:

Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: Común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: No común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.

Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total:HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Aumento de peso:

Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: Común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.

El aumento de peso generalmente estuvo relacionado con la dosis. Aun no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Hipoglucemia:

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Muy común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy común.

Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo cual es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.

Aumento de apetito:

Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: No común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: No común.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar:

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. metformina + sulfonilurea: Común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.

Rosiglitazona + metformina vs. sulfonilurea + metformina: Común.

Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicionó rosiglitazona (administrada a dosis tanto de 4 mg como de 8 mg) a regímenes de tratamiento que incluían alguna sulfonilurea o insulina. Hubo muy pocos eventos para poder confirmar alguna relación con la dosis; sin embargo, hubo una mayor incidencia de casos de insuficiencia cardiaca al administrar 8 mg de rosiglitazona, en comparación con 4 mg de rosiglitazona (dosis total diaria).

Eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca:

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.

Se observó mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca, cuando se administró rosiglitazona en combinación con insulina (véase Precauciones generales; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios, siendo en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asociara con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala, especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de rosiglitazona (véase Precauciones generales; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

En el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos que limitó la interpretabilidad de esta observación.

En un estudio aleatorizado y a largo plazo de resultados cardiovasculares adjudicados prospectivamente, no hubo diferencia alguna en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular u hospitalización, en un pequeño número de sujetos que recibieron nitratos en la línea basal (véase Estudios clínicos -Seguridad cardiovascular).

Trastornos gastrointestinales:

Estreñimiento:

Monoterapia con rosiglitazona vs. placebo: No común.

Rosiglitazona + metformina vs. metformina: Común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No común.

Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Común.

Rosiglitazona + insulina vs. insulina: No común.

El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.

Trastornos musculoesqueléticos del tejido conjuntivo y óseo:

Fracturas óseas:

Rosiglitazona en monoterapia vs. metformina: Común.

Rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: Común.

Rosiglitazona + metformina vs. sulfonilurea + metformina: Común.

La mayoría de las fracturas en sujetos recibiendo rosiglitazona se reportaron en extremidades superiores e inferiores distales (véase Precauciones generales).

Datos obtenidos después de la comercialización: Las categorías de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos comunicados con rosiglitazona después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiabéticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos después de la comercialización y denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia verdadera.

Trastornos del sistema inmunitario:

Reacción anafiláctica: Muy raro.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: Raro.

En raras ocasiones, se han recibido comunicaciones posteriores a la comercialización que se relacionan con la administración de rosiglitazona en monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Es de consenso general que los sujetos diabéticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en comparación con los no diabéticos.

Trastornos hepatobiliares: Disfunción hepática, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas: Raro.

No se ha establecido alguna relación causal con la rosiglitazona. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4,327 pacientes tratados con rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT (por sus siglas en inglés), superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue menor e igual que la del placebo (0.7%).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Angioedema: Muy raro.

Urticaria: Muy raro.

Exantema: Muy raro.

Prurito: Muy raro.

Trastornos oculares.

Edema macular: Muy raro.

(Véase Precauciones generales).

Glimepirida:

Datos obtenidos de estudios clínicos y después de la comercialización: A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y categoría de frecuencia de incidencia. Las frecuencias de incidencia muy común, común y no común generalmente se determinaron a partir de los datos globales de seguridad obtenidos de estudios clínicos controlados y reflejan la diferencia en la frecuencia de incidencia entre la glimepirida y el agente comparativo, con el fin de estimar la porción de EAMs que podrían atribuirse a la glimepirida. Los eventos raros y muy raros se basan en los datos posteriores a la comercialización y denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia verdadera.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Trombocitopenia: Muy raro.

Leucopenia: Muy raro.

Anemia hemolítica: Muy raro.

Eritrocitopenia: Muy raro.

Granulocitopenia: Muy raro.

Agranulocitosis: Muy raro.

Pancitopenia: Muy raro.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipoglucemia: Común.

Es posible que se produzca este trastorno como resultado de la acción reductora de la concentración sanguínea de glucosa que exhibe la glimepirida. Con base en lo que se conoce sobre otras sulfonilureas, podría ser prolongado.

Disminución en las concentraciones séricas de sodio: Muy raro.

Trastornos oculares:

Defecto visual: Muy raro.

Especialmente al inicio del tratamiento, podría presentarse un deterioro visual temporal debido al cambio en las concentraciones sanguíneas de glucosa. La causa es una alteración temporal en la turgencia y, por consiguiente, en el índice de refracción del cristalino, misma que depende de las concentraciones sanguíneas de glucosa.

Trastornos gastrointestinales:

Náusea: Común.

Trastornos gastrointestinales: Muy raro.

Es posible que se produzcan síntomas gastrointestinales, como vómito, tensión epigástrica, llenado epigástrico, dolor abdominal y diarrea.

Trastornos hepatobiliares:

Aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas: Raros.

Disfunción hepática manifestada como colestasis, ictericia, hepatitis o insuficiencia hepática: Muy raro.

Han surgido casos aislados que describen deterioro de la función hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática en pacientes que reciben sulfonilureas, incluyendo glimepirida.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Reacciones alérgicas o seudoalérgicas (prurito, urticaria o exantemas): No común.

Vasculitis alérgica: Muy raro.

Reacciones cutáneas de fotosensibilidad: Muy raro.

Las reacciones leves podrían progresar y convertirse en reacciones graves, incluyendo choque anafiláctico. En caso de que un paciente presente urticaria, se deberá notificar a un médico de inmediato.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en animales con los productos combinados en AVANDARYL®. Los siguientes datos representan los hallazgos de los estudios realizados con rosiglitazona o con glimepirida, en forma individual.

Rosiglitazona:

Carcinogénesis: Se realizó un estudio de dos años sobre carcinogénesis en ratones Charles River CD-1, a dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis más alta equivalente a aproximadamente 12 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos). Se aplicaron dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día, por sonda bucal, por dos años, a ratas Sprague-Dawley (dosis más alta equivalente a aproximadamente 10 a 20 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, para ratas machos y hembras, respectivamente).

La rosiglitazona no fue carcinógena en el ratón. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en el ratón a dosis ? 1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En las ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos en el tejido adiposo (lipomas) a dosis ? 0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En ambas especies, se considera que estas alteraciones proliferativas se deben a una excesiva estimulación farmacológica del tejido adiposo.

Mutagénesis: La rosiglitazona no fue mutagénica ni clastogénica en los análisis bacterianos in vitro de mutación de genes, en la prueba in vitro de aberración cromosómica en linfocitos humanos, la prueba in vivo del micronúcleo de ratón ni en el análisis in vivo/in vitro de la rata UDS. En el análisis in vitro del linfoma de ratón, en presencia de activación metabólica, hubo un pequeño aumento (de aproximadamente el doble) en cuanto a mutación.

Deterioro en la fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad en ratas machos que recibieron hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). La rosiglitazona alteró la ciclicidad del estro (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) de las ratas hembras, en asociación con niveles más bajos de progesterona y estradiol en el plasma (aproximadamente 20 y 200 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente). No se notaron efectos a dosis de 0.2 mg/kg/día (aproximadamente tres veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos). En los monos, la rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en humanos, respectivamente) disminuyó el aumento de los niveles de estradiol en el suero de la fase folicular, con la reducción consecuente de la oleada o aumento brusco de la hormona luteinizante, niveles más bajos de progesterona en la fase luteínica y amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece consistir en la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica (véase Precauciones generales, Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Toxicología en los animales: Hubo un aumento en el peso de los corazones de ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día), y perros (2 mg/kg/día), como consecuencia de los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima, recomendada en humanos, del componente rosiglitazona de AVANDARYL®, respectivamente). La medición morfométrica indicó que hubo una hipertrofia en los tejidos ventriculares del corazón, la cual pudo deberse a un aumento en el trabajo del corazón como resultado de la expansión del volumen del plasma.

Toxicología en la reproducción: No hubo efecto alguno en la implantación, o en el embrión, durante el tratamiento con rosiglitazona al comienzo de la gestación en ratas, pero el tratamiento durante la fase media-tardía de la gestación se asoció con muerte fetal y crecimiento retardado, tanto en ratas como en conejas. No se observó teratogénesis a dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y de hasta 100 mg/kg en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima, recomendada en los humanos, del componente rosiglitazona de AVANDARYL®, respectivamente). La rosiglitazona ocasionó enfermedades placentarias en las ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado a ratas, durante el periodo de gestación y a lo largo de la lactancia, redujo el tamaño de la cría, la viabilidad neonatal y el crecimiento posnatal, con un crecimiento retardado reversible después de la pubertad. En lo que respecta a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la cría, la dosis que no produjo efecto alguno fue de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y de 15 mg/kg/día en conejos. Estos niveles libres de efectos representan aproximadamente el cuádruple del ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, del componente rosiglitazona de AVANDARYL®. En la leche de ratas lactantes se ha detectado rosiglitazona, sus metabolitos, o ambos (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Glimepirida: La administración de glimepirida a ratas no pareció tener efecto alguno sobre la fertilidad, trabajo de parto o parto. Los fetos que nacieron por cesárea tuvieron un crecimiento ligeramente retardado. En la descendencia de nacimiento espontáneo, cuyas madres habían sido tratadas con dosis altas, se observaron anomalías del húmero, fémur, hombros y articulación coxofemoral. La administración oral en la fase tardía del embarazo, durante la lactancia, o en ambos casos, dio como resultado un aumento en el número de muertes fetales y deformidades en los miembros. Se presentaron malformaciones (por ejemplo, malformaciones oculares, cisuras o surcos y anomalías en los huesos) en ratas y conejos. En los conejos hubo un aumento en el número de abortos y muertes intrauterinas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Los hallazgos sobre toxicología en la reproducción podrían estar relacionados con la acción farmacodinámica de la glimepirida. La glimepirida se excreta en la leche de ratas lactantes. Este fármaco es ingerido a través de la leche materna. Su administración a dosis altas en ratas lactantes ocasiona hipoglucemia en las ratas jóvenes que se alimentan de la leche materna (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones de las tabletas de combinación de dosis fijas de AVANDARYL®. Al administrarse concomitantemente, no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la rosiglitazona y la glimepirida.

Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre los componentes individuales rosiglitazona y glimepirida.

Rosiglitazona:

Fármacos metabolizados por el citocromo P-450: Los estudios realizados in vitro para evaluar el metabolismo de los fármacos, sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P-450 principales a concentraciones clínicamente adecuadas. Los datos de los estudios in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza principalmente por la enzima CYP2C8 y, en menor grado, por la CYP2C9.

La coadministración de rosiglitazona con inhibidores de la CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozil) ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se necesite disminuir la dosis de rosiglitazona al coadministrar inhibidores de la CYP2C9.

La coadministración de rosiglitazona con algún inductor de la CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) ocasionó una disminución en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Por tanto, se debe considerar una estrecha vigilancia del control glucémico, así como la realización de cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8.

Se ha observado que la rosiglitazona (4 mg dos veces al día) carece de efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), los cuales se metabolizan principalmente por la CYP3A4.

La coadministración de dosis terapéuticas de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética en estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, incluyendo metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

Digoxina: La dosificación oral repetida de rosiglitazona (8 mg una vez al día) durante 14 días no alteró la farmacocinética de estado estacionario de la digoxina (0.375 mg una vez al día) en voluntarios sanos.

Warfarina: La dosificación repetida de rosiglitazona no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de estado estacionario de los enantiómeros de warfarina.

Etanol: La administración simple de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con rosiglitazona.

Ranitidina: El tratamiento previo con ranitidina (150 mg 2 veces al día por 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis simples de rosiglitazona, ya sea orales o intravenosas, en voluntarios sanos.

Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona administrada vía oral no se ve alterada en presencia de trastornos acompañados con aumentos del pH gastrointestinal.

Glimepirida: La glimepirida se metaboliza a través de la CYP2C9. Esto debe tomarse en cuenta al coadministrar glimepirida con inductores o inhibidores de la CYP2C9.

La coadministración de glimepirida con inhibidores de la CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol) ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de glimepirida (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis (por ejemplo, hipoglucemia), es posible que se necesite disminuir la dosis de glimepirida al coadministrar inhibidores de la CYP2C9.

Cuando se coadministren medicamentos no antidiabéticos con glimepirida, se debe considerar su potencial de ocasionar hipoglucemia o hiperglucemia.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Trastornos sanguíneos: Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Las sulfonilureas han sido asociadas con casos aislados de anemia hemolítica y mielosupresión, incluyendo eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis y pancitopenia.

Trastornos metabólicos: Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Disminución en las concentraciones séricas de sodio.

Hipoglucemia: Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando la rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o insulina. Los pacientes que reciben rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo cual es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.

PRECAUCIONES GENERALES:

Diabetes mellitus tipo 1: AVANDARYL® sólo es eficaz en presencia de insulina, por lo cual no debe usarse en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1.

Mujeres premenopáusicas anovulatorias: Como consecuencia de la capacidad de la rosiglitazona para mejorar la sensibilidad a la insulina, el tratamiento con AVANDARYL® en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina (por ejemplo, pacientes con el síndrome de ovario poliquístico) podría ocasionar un reestablecimiento de la ovulación. Estas pacientes podrían estar en riesgo de embarazo (véanse Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia, Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Insuficiencia renal: Insuficiencia renal de grado leve o moderado (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min).

En aquellos pacientes que no han recibido previamente algún tratamiento con sulfonilureas, la dosis inicial recomendada del componente glimepirida es de 1 mg. Si se requiere alguna titulación, la dosis del componente glimepirida deberá ajustarse de manera cuidadosa y con base en el control glucémico de cada individuo.

Aquellos pacientes que se cambien a una terapia con rosiglitazona-glimepirida, después de haber estado bajo tratamiento con otras sulfonilureas, podrían estar en mayor riesgo de desarrollar hipoglucemia. Se recomienda practicar una vigilancia adecuada (véase más adelante Regulación de la concentración sanguínea de glucosa, Dosis y vía de administración).

En aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), AVANDARYL® debe emplearse con precaución a una dosis inicial recomendada de 1 mg, para el componente glimepirida (véase Dosis y vía de administración, Farmacocinética y Farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

No existen datos sobre el uso de la glimepirida en pacientes sometidos a diálisis renal (véase Dosis y vía de administración, Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental, Farmacocinética y farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (clase A de Child-Pugh, calificaciones menores o iguales a 6), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Debido a una diferencia en el perfil farmacocinético, no se recomienda el uso de rosiglitazona en aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo (clase B-C de Child-Pugh, calificaciones mayores a 6).

No hay datos adecuados que respalden el uso de la glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática.

Por tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL® en pacientes con insuficiencia hepática (véase Dosis y vía de administración, Farmacocinética y farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

Cardiovascular: La rosiglitazona al igual que otras tiazolidinedionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDARYL® y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los estándares actuales de manejo. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDARYL®.

No se recomienda el uso de AVANDARYL® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de tratamiento con AVANDARYL® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca clases III y IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones).

Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clínicos controlados con rosiglitazona. Debido a que los pacientes que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de la rosiglitazona de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con AVANDARYL® en pacientes que experimenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con AVANDARYL® durante la fase aguda.

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios siendo, en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que la rosiglitazona se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala, especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de Rosiglitazona (véase Efectos adversos, Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular). Además, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidindionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La diabetes tipo 2 es un gran factor de riesgo de cardiopatía coronaria y de resultados adversos posteriores a un evento isquémico miocárdico. Por lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible.

Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido comunicaciones posteriores a la comercialización de edema macular diabético, ya sea de nueva aparición o en agravamiento, al administrar rosiglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o exhibieron una mejoría después de la suspensión de la terapia medicamentosa. Los médicos prescriptores deben permanecer en alerta ante la posibilidad de que se presenten casos de edema macular, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual.

Regulación de la concentración sanguínea de glucosa: En situaciones de estrés (por ejemplo, traumas, cirugías, infecciones) puede haber un deterioro en la regulación de la concentración sanguínea de glucosa, por lo cual podría ser necesario modificar temporalmente la dosis del medicamento antidiabético o cambiarlo por un tratamiento con insulina, con el fin de mantener un control metabólico adecuado.

Si se presentan factores de riesgo de hipoglucemia, incluyendo insuficiencia renal, peso corporal bajo, desnutrición o coadministración de algunos otros fármacos (véase Administración con otros fármacos, Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia), podría ser necesario ajustar la dosificación de glimepirida, o la terapia completa, durante estas situaciones. Esto también aplica cuando se presentan enfermedades durante la terapia o cuando cambia el estilo de vida del paciente.

Salud ósea: Los estudios a largo plazo muestran una mayor incidencia de fracturas óseas en pacientes que toman rosiglitazona, especialmente mujeres (véase Estudios clínicos; Salud ósea). Se reportó que la mayoría de las fracturas se han presentado en las extremidades superiores y extremidades inferiores distales. En mujeres, se observó esta mayor incidencia después del primer año de tratamiento y persistió durante el tratamiento a largo plazo. Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes tratados con rosiglitazona, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.

Anemia hemolítica: El tratamiento de pacientes que presentan alguna deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) con sulfonilureas podría causar anemia hemolítica. Como la glimepirida pertenece a esta clase terapéutica, deberá tenerse precaución al tratar a pacientes con alguna deficiencia de G6PD y contemplarse una alternativa distinta a las sulfonilureas.

Administración con otros fármacos: Cuando AVANDARYL® se coadministra con inhibidores o inductores de la CYP2C8 o CYP2C9, es posible que sea necesario vigilar estrechamente el control glucémico y ajustar las dosis de los componentes rosiglitazona o glimepirida (véase Dosis y vía de administración, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

La terapia con AVANDARYL® debe individualizarse en cada uno de los pacientes. AVANDARYL® debe tomarse una vez al día, acompañado con alimentos.

Poblaciones:

Adultos:

AVANDARYL® como terapia inicial: La dosis inicial usual de AVANDARYL® consiste en 4 mg/1 mg administrados una vez al día.

AVANDARYL® como terapia de segunda línea: La dosis inicial usual de AVANDARYL® consiste en 4 mg/1 mg o 4 mg/2 mg, administrados una vez al día.

– Cuando se cambie al paciente de un tratamiento previo con agentes antidiabéticos orales a una terapia con AVANDARYL®, se deberá tomar en consideración la potencia y la duración de la acción del agente antidiabético previamente administrado. También se deberá considerar el control/estado glucémico actual del paciente y el riesgo de hipoglucemia (véase Precauciones generales).

– Cuando se cambie al paciente de una terapia de combinación con rosiglitazona más glimepirida, administradas en tabletas separadas, la dosis inicial usual de AVANDARYL® deberá basarse en las dosis de rosiglitazona y glimepirida que ya se estén tomando.

Es posible aumentar la dosis diaria de AVANDARYL® con el fin de mantener el control glucémico del paciente. La dosis de AVANDARYL® puede ajustarse mediante una titulación escalonada de 4 mg/día, para el componente rosiglitazona, y hasta de 2 mg/día, para el componente glimepirida. El intervalo de ajuste de las dosis deberá individualizarse de acuerdo a la respuesta de cada paciente. Es posible que el efecto completo resultante del ajuste de las dosis no sea evidente durante las primeras seis a ocho semanas, para el componente rosiglitazona ni durante la primera o segunda semana, para el componente glimepirida. La dosis deberá titularse a una dosis total diaria máxima recomendada de 8 mg de rosiglitazona/8 mg de glimepirida. Se deberá practicar cuidadosamente una titulación ascendente en el componente rosiglitazona a 8 mg/día, después de haber efectuado una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Es posible que disminuyan los requerimientos de glimepirida durante el tratamiento. En caso de hipoglucemia, se debe considerar la necesidad de reducir la dosis de glimepirida o suspender la terapia con la misma.

Cuando AVANDARYL® se coadministra con ciertos fármacos, podría ser necesario ajustar la dosis del componente rosiglitazona o glimepirida (véase Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

• Niños: No se dispone de datos que respalden el uso de AVANDARYL® en menores de 18 años de edad. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

• Pacientes de edad avanzada: Las dosis iniciales y de mantenimiento de AVANDARYL® deben ser conservadoras en los pacientes de edad avanzada, debido a la disminución potencial de la función renal en esta población. Antes de realizar cualquier ajuste en la dosificación del componente glimepirida, se debe tomar en cuenta la función renal del paciente (véase Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia -Poblaciones de pacientes especiales).

• Insuficiencia renal: Insuficiencia renal de grado leve o moderado (depuración de creatinina de 30 a 80 ml/min):

– En aquellos pacientes que no han recibido previamente algún tratamiento con sulfonilureas, la dosis inicial recomendada del componente glimepirida es de 1 mg. Si se requiere alguna titulación, la dosis del componente glimepirida deberá manejarse de manera cuidadosa y con base en el control glucémico de cada individuo.

– Aquellos pacientes que se cambien a una terapia con rosiglitazona-glimepirida, después de haber estado bajo tratamiento con otras sulfonilureas, podrían estar en mayor riesgo de desarrollar hipoglucemia. Se recomienda practicar una vigilancia adecuada (véase Precauciones generales).

En aquellos pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), AVANDARYL® debe emplearse con precaución a una dosis inicial recomendada de 1 mg, para el componente glimepirida (véase Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia; Poblaciones de pacientes especiales). No existen datos sobre el uso de la glimepirida sometidos a diálisis renal (véase Precauciones generales, Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental, Farmacocinética y farmacodinamia-Poblaciones de pacientes especiales).

• Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, calificaciones menores o iguales a 6), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de rosiglitazona. Debido a una diferencia en el perfil farmacocinético, no se recomienda el uso de rosiglitazona en aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo (clase B/C de Child-Pugh, calificaciones mayores a 6).

No hay datos adecuados que respalden el uso de la glimepirida en pacientes con insuficiencia hepática.

Por tanto, no se recomienda el uso de AVANDARYL® en pacientes con insuficiencia hepática (véase Precauciones generales, Farmacocinética y farmacodinamia; Poblaciones de pacientes especiales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: No se dispone de datos concernientes a una sobredosificación con AVANDARYL®. En estudios clínicos realizados en voluntarios, se ha administrado rosiglitazona a dosis orales simples de hasta 20 mg, las cuales fueron bien toleradas.

Síntomas y signos: Una sobredosificación de sulfonilureas, incluyendo a la glimepirida, es capaz de ocasionar hipoglucemia severa potencialmente mortal.

Tratamiento: En caso de sobredosificación, se recomienda iniciar un tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente. Tanto la rosiglitazona como la glimepirida poseen un gran nivel de fijación a proteínas plasmáticas, por lo que no se espera que se depuren mediante hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Cajas con 7, 14 y 28 tabletas de 4 mg/1 mg.

Cajas con 7, 14 y 28 tabletas de 4 mg/2 mg.

Cajas con 7, 14 y 28 tabletas de 4 mg/4 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use durante el embarazo y la lactancia.
No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Hecho en Estados Unidos por:

GlaxoSmithKline

Acondicionado por:

GlaxoSmithKline,

Distribuido por:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 362M2007, SSA IV