FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: AVANDIA® se indica en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, así como en la disminución de su ciclo progresivo.

AVANDIA® como monoterapia está indicado junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

AVANDIA® está indicado para administrarse como terapia dual y concomitantemente con metformina cuando la dieta, el ejercicio y AVANDIA® solos o la dieta, el ejercicio y metformina solos no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2. Para pacientes inadecuadamente controlados con una dosis máxima de metformina, AVANDIA® debe sumarse a la metformina en vez de sustituirla.

AVANDIA® también está indicado para administrarse concomitantemente como terapia dual con sulfonilurea cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con AVANDIA®, o la dieta, el ejercicio y la monoterapia con alguna sulfonilurea, no dan por resultado un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.

AVANDIA® también se indica para uso en combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple), cuando la dieta, ejercicio, y la terapia doble con AVANDIA®, metformina o una sulfonilurea, no producen como resultado un control glucémico adecuado en los pacientes con diabetes tipo 2.

Cuando se haya establecido una monoterapia con AVANDIA®, es posible combinarla con una terapia con insulina (véase Dosis y vía de administración).

El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para un tratamiento adecuado del paciente diabético debido a que le ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto resulta importante, no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento. Antes de iniciar la terapia con AVANDIA®, deben investigarse y tratarse las causas secundarias del deficiente control glucémico, por ejemplo, infección.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Descripción: AVANDIA® (maleato de rosiglitazona) es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. AVANDIA® se emplea en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no dependiente de la insulina [NIDDM por sus siglas en inglés] o diabetes de inicio en adultos). AVANDIA® mejora el control glucémico al tiempo que reduce los niveles de insulina circulante. Estudios farmacológicos en modelos animales indican que la rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La rosiglitazona no está relacionada ni química ni funcionalmente con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de a-glucosidasa. Químicamente, la rosiglitazona es (Z) -2-butenodioato de (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino) etoxi] fenil] metil]-2,4-tiazolidinediona, (1:1), con un peso molecular de 473.52 (357.44 base libre). La molécula tiene un solo centro quiral y está presente como un racemato. Debido a la rápida interconversión, los enantiómeros no pueden distinguirse funcionalmente entre sí.

La fórmula estructural es:

Maleato de rosiglitazona

La fórmula molecular es C18H19N3O3S•C4H4O4. La rosiglitazona es un sólido blanco a blancuzco con un punto de fusión en el intervalo de 122 a 123°C. Los valores de pKa de la rosiglitazona son 6.8 y 6.1. Es fácilmente soluble en etanol y en una solución acuosa amortiguada con pH de 2.3; su solubilidad disminuye al aumentar el pH en el intervalo fisiológico.

Propiedades farmacológicas:

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción: La rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico mejorando la sensibilidad a la insulina. La rosiglitazona es un agonista potente y altamente selectivo de la isoforma gama del receptor activador de la proliferación de peroxisoma (PPARg). En humanos, los receptores PPARg se encuentran en los tejidos blanco claves para la acción de la insulina, como son el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARg regula la transcripción de los genes que responden a la insulina y que están implicados en el control, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a PPARg también participan en la regulación del metabolismo de ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una particularidad primaria característica de la patogenia de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2, en donde la hiperglucemia y/o tolerancia inadecuada a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en tejidos blanco. La rosiglitazona reduce las concentraciones de glucosa sanguínea y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y ratas Zucker grasa fa/fa. La rosiglitazona también previene el desarrollo de diabetes manifiesta tanto en modelos de ratón db/db como de rata Zucker grasa diabética fa/fa. Además, la rosiglitazona previene el desarrollo de proteinuria y el daño renal en ratas Zucker y aumenta el contenido de insulina pancreática en ratones db/db y ratas ZDF tratados.

Estos datos fueron predictivos del efecto clínico en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con AVANDIA® como monoterapia o en combinación con sulfonilureas o metformina.

Usando el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA por sus siglas en inglés), se demostró sensibilidad aumentada a la insulina (resistencia reducida a la insulina) y función aumentada de las células ß después de 26 semanas de tratamiento con AVANDIA®. En estos estudios también se observaron reducciones en las concentraciones promedios del producto resultado de la ruptura de la pro-insulina plasmática.

En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la rosiglitazona estaba mediada por un aumento en la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejidos adiposos. La expresión del transportador de glucosa GLUT-4, regulada por insulina, aumentó en el tejido adiposo. La rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales de diabetes tipo 2 y/o tolerancia inadecuada a la glucosa.

Farmacocinética: La concentración plasmática máxima (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) de rosiglitazona aumentaron en una forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéutica (tabla 1).

La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, y es independiente de la dosis.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedio
(SD = desviación estándar) de rosiglitazona
después de dosis orales únicas (n = 32)

* CL/F = Depuración oral.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas pico se observaron 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no dio por resultado cambios en la exposición total (ABC), pero hubo una disminución en Cmáx. de aproximadamente 28% y un retardo en Tmáx. (1.75 horas).

Es probable que estos cambios no sean clínicamente significativos y por lo tanto, AVANDIA® puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: La media (CV% por sus siglas en inglés) del volumen de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de rosiglitazona oral es de aproximadamente 17.6 (30%) L, con base en el análisis farmacocinético de la población. La rosiglitazona está ligada en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina.

Metabolismo: La rosiglitazona se metaboliza ampliamente, sin que se excrete en la orina el fármaco intacto. Las rutas principales de metabolismo son N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos en circulación son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizadora a la insulina que tiene la rosiglitazona.

Los datos in vitro han demostrado que la rosiglitazona es metabolizada principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 (CYP), con una contribución menor del CYP2C9.

Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que el gemifibrozilo (un inhibidor del CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición a la rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la rosiglitazona (véanse Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Un estudio realizado en diez voluntarios normales sanos demostró que la rifampicina (un inductor del CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la rosiglitazona a 65% (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto producido por la administración de dosis repetidas de rosiglitazona(8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) en la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de administrar rosiglitazona durante 8 días, la Cmáx. y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron 18 (IC de 90%: 11 a 26%) y 15 (IC de 90%: 8 a 23%), respectivamente, en comparación con las mismas dosis de metotrexato administradas en ausencia de rosiglitazona.

Excreción: Después de la administración oral o intravenosa de [14C] rosiglitazona, aproximadamente 64 y 23% de la dosis se eliminó en la orina y en las heces, respectivamente. La vida media en plasma del material relacionado con 14C varió de 103 a 158 horas.

Farmacocinética de la población en pacientes con diabetes tipo 2: Los análisis de farmacocinética de la población de tres estudios clínicos extensos, que incluyeron 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (edades entre 35 y 80 años) mostraron que la farmacocinética de la rosiglitazona no se ve influida por la edad, raza, tabaquismo o consumo de alcohol. Tanto la excreción o depuración (CL/F) como el volumen de distribución en el estado estable (Vss/F) de rosiglitazona oral mostraron incremento al aumentar el peso corporal. En el intervalo de peso observado en estos análisis (50 a 150 kg) el intervalo de los valores pronosticados de CL/F y Vss/F varió en < 1.7 y < 2.3 veces, respectivamente. Además, la CL/F de rosiglitazona se vio influida tanto por el peso como por el sexo, siendo menor en pacientes del sexo femenino (aproximadamente 15%).

Poblaciones especiales de pacientes:

Insuficiencia renal: No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la rosiglitazona en pacientes con insuficiencia renal leve a severa o en pacientes dependientes de hemodiálisis, en comparación con los sujetos con función renal normal. Por lo tanto, en los pacientes que reciben AVANDIA® no se requiere de ajuste de dosis. Debido a que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, en estos pacientes está contraindicada la coadministración de metformina con AVANDIA®.

Insuficiencia hepática: La depuración no ligada de rosiglitazona oral fue significativamente menor en pacientes con hepatopatía de moderada a severa (Clase Child-Pugh B/C) en comparación con sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx. no ligada y la ABC0-inf aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de rosiglitazona fue de aproximadamente 2 horas más en pacientes con hepatopatía, en comparación con sujetos sanos.

No se debe iniciar la terapia con AVANDIA® si los pacientes exhiben evidencia clínica de hepatopatía activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALAT > 2.5 veces el límite superior del intervalo normal) en la línea basal.

Pacientes de edad avanzada: Los resultados del análisis farmacocinético de la población (n = 716 < 65 años; n = 331 ³ 65 años) mostraron que la edad no afecta significativamente la farmacocinética de la rosiglitazona.

Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético de la población mostraron que la media de la depuración de rosiglitazona oral en pacientes de sexo femenino (n = 405) fue de aproximadamente 6% menor en comparación con pacientes de sexo masculino del mismo peso corporal (n = 642).

Como monoterapia y combinada con metformina, AVANDIA® mejoró el control glucémico tanto en hombres como en mujeres. En los estudios combinados con metformina se demostró que no hubo diferencias de sexo en la respuesta glucémica.

En los estudios de monoterapia se observó una mayor respuesta terapéutica en el sexo femenino; sin embargo, en los pacientes más obesos, fueron menos evidentes las diferencias por sexo. Para un índice de masa corporal (IMC) determinado, las mujeres tienden a tener un mayor tejido graso que los hombres. Ya que el blanco molecular de los PPARg se expresa en los tejidos adiposos, esta característica de diferenciación puede explicar, al menos parcialmente, la mayor respuesta de AVANDIA® en las mujeres. Debido a que la terapia debe ser individualizada, no se necesitan ajustes en la dosis con base solamente en el sexo.

Raza: Los resultados de un análisis farmacocinético de la población que incluían sujetos de raza caucásica, raza negra y de otros orígenes étnicos, indicaron que la raza no tiene influencia sobre la farmacocinética de rosiglitazona.

Uso pediátrico: El análisis farmacocinético poblacional, en el cual se incluyeron 96 pacientes pediátricos de 10 a 18 años de edad y 35 a 178 kg de peso corporal, sugirió que los niños y los adultos presentan una CL/F promedio similar. En la población pediátrica, la CL/F individual se encontró en el mismo intervalo que la CL/F individual de los adultos. La CL/F parece ser independiente de la edad pero, en la población pediátrica, aumentó de manera proporcional con el peso corporal.

Estudios clínicos:

Efectos clínicos: En estudios clínicos, el tratamiento con AVANDIA® dio por resultado una mejoría en el control glucémico, medido por la glucosa plasmática en ayunas (FPG por sus siglas en inglés) y hemoglobina A1c (HbA1c), con una reducción concurrente en insulina y péptido C. También se redujeron la insulina y la glucosa posprandial. Esto resulta consistente con el mecanismo de acción de AVANDIA® como un sensibilizador a la insulina. La mejoría en el control glucémico fue duradera y mantuvo su efecto durante por lo menos 52 semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 8 mg. Los estudios con dosis variables sugirieron que no se obtienen más beneficios con una dosis diaria total de 12 mg.

La adición de AVANDIA® ya sea a metformina o a sulfonilurea dio por resultado reducciones significativas en la hiperglucemia en comparación con cualquiera de estos agentes administrados solos. Estos resultados son consistentes con un efecto sinérgico en el control glucémico cuando se utiliza AVANDIA® en terapia de combinación. Además, la rosiglitazona preservó la función de la célula ß, como se mostró por el aumento de la masa de islotes pancreáticos y contenido de insulina, y previno el desarrollo de hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.

La reducción en la hiperglucemia se asoció a aumentos en el peso corporal. En ensayos clínicos de 26 semanas, la media de la ganancia de peso en pacientes tratados con AVANDIA® fue de 1.2 (4 mg al día) y 3.5 kg (8 mg al día) cuando se administró como monoterapia y de 0.7 (4 mg al día) y 2.3 kg (8 mg al día) cuando se administró combinada con metformina. Se observó una pérdida media de peso de aproximadamente 1 kg tanto para placebo como para metformina sola en estos estudios. En el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida, hubo una ganancia media de peso de 1.75 y 2.95 kg para pacientes tratados con 4 y 8 mg de AVANDIA® al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida.

Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los ensayos clínicos con AVANDIA®. En todos los ensayos controlados de 26 semanas, a través del intervalo de dosis recomendada, como monoterapia estuvo asociada a aumentos en el colesterol total, LDL y HDL y a disminuciones en los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron diferentes en forma estadísticamente significativa de los controles con placebo o glibenclamida (tabla 2).

Los aumentos en LDL se presentaron principalmente durante el primer mes o los primeros 2 meses de terapia con AVANDIA® y los niveles de LDL permanecieron elevados por encima de la línea basal durante todos los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando durante el tiempo. Como resultado, la proporción LDL/HDL tuvo un pico después de 2 meses de terapia y entonces pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal en los cambios de lípidos, el estudio de 52 semanas controlado con glibenclamida es el más pertinente para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. En la línea basal, en la semana 26 y en la semana 52, la media de las proporciones LDL/HDL fueron de 3.1, 3.2 y 3.0, respectivamente para 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día. Los correspondientes valores para glibenclamida fueron de 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio de la línea basal entre AVANDIA® y glibenclamida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.

El perfil de lípidos después de la terapia con AVANDIA® en combinación con metformina, con una sulfonilurea o con insulina, es generalmente similar al observado con la monoterapia con AVANDIA® (es decir, aumentos en los niveles de colesterol total, LDL, HDL y disminuciones en los niveles de ácidos grasos libres).

En pruebas clínicas controladas se ha visto que la rosiglitazona aumenta la relación colesterol de LDL: apolipoproteína B, en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de partícula LDL de las partículas pequeñas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Estos cambios han sido confirmados con la medición de la flotabilidad (Rf por sus siglas en inglés) de la partícula de LDL después de 8 semanas de tratamiento con rosiglitazona en un estudio abierto.

Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con AVANDIA® fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles con placebo o con glibenclamida.

Ya que AVANDIA® no estimula la secreción de insulina, no se espera que ocurra hipoglucemia cuando se administra AVANDIA® como monoterapia o en combinación con metformina. En estudios controlados, en pacientes tratados con AVANDIA® a una dosis diaria total hasta de 4 mg en combinación con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia (4.8%) fue similar a la del grupo tratado con sulfonilurea sola (5.9%).

Tabla 2. Resumen de los cambios en lípidos promedio en estudios con monoterapia, de 26 semanas controlado con placebo y de 52 semanas controlado con glibenclamida

* Se combinaron los grupos con dosificación de una vez al día y dos veces al día.

Monoterapia: Se trataron un total de 2,315 pacientes con diabetes tipo 2, tratados previamente sólo con dieta o con medicamentos antidiabéticos, con AVANDIA® como monoterapia en seis estudios doble ciego, los cuales incluyeron dos estudios controlados con placebo de 26 semanas, un estudio controlado con glibenclamida de 52 semanas y tres estudios con dosis variable controlados con placebo de 8 a 12 semanas de duración. Las medicaciones antidiabéticas previas fueron retiradas y se introdujo a los pacientes a un periodo de 2 a 4 semanas con placebo antes de la aleatorización. Se llevaron a cabo 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo, de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas de aproximadamente 228 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c de 8.9%). El tratamiento con AVANDIA® produjo mejorías estadísticamente significativas en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c, en comparación con la línea basal y con relación al placebo (tabla 3).

Tabla 3. Parámetros glucémicos en dos ensayos controlados con placebo de 26 semanas

* < 0.0001 comparado con placebo.

Cuando se administró a la misma dosis diaria total, AVANDIA® fue en general más efectiva en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c, cuando se administraron en dosis divididas dos veces al día en comparación con dosis una sola vez al día. Sin embargo, para HbA1c la diferencia entre las dosis de 4 mg una vez al día y 2 mg dos veces al día no fue estadísticamente significativa. El mantenimiento del efecto a largo plazo se evaluó en un ensayo doble ciego, controlado con glibenclamida, de 52 semanas, en pacientes con diabéticos tipo 2. Los pacientes se aleatorizaron al tratamiento con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día (n = 195) o con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día (n = 189) o con glibenclamida (n = 202) durante 52 semanas. Los pacientes que recibieron glibenclamida se les proporcionaron una dosis inicial de 2.5 ó 5.0 mg/día.

La dosis fue entonces aumentada en incrementos de 2.5 mg/día durante las siguientes 12 semanas, hasta una dosis máxima de 15.0 mg/día, con objeto de optimizar el control glucémico. Posteriormente, la dosis de glibenclamida se mantuvo constante.

La mediana de la dosis aumentada de glibenclamida fue de 7.5 mg. Todos los tratamientos, dieron por resultado una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico a partir de la línea basal (figuras 1 y 2). Al final de la semana 52, la reducción a partir de la línea basal en la glucosa plasmática en ayunas y HbA1c fue de -40.8 mg/dl y -0.53% con 4 mg de AVANDIA®, dos veces al día; -25.4 mg/dl y -0.27% con 2 mg de AVANDIA® dos veces al día; y -30.0 mg/dl y -0.72% con glibenclamida. Para HbA1c, la diferencia entre 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida no fue estadísticamente significativa a las 52 semanas. La caída inicial en la glucosa plasmática en ayunas con glibenclamida fue mayor que con AVANDIA®; sin embargo, este efecto fue menos duradero con el tiempo. La mejoría en el control glucémico se observó con 4 mg de AVANDIA® dos veces al día a la semana 26 se conservó hasta la semana 52 del estudio.

Figura 1. Glucosa plasmática en ayunas promedio
(GPA) durante un estudio controlado
con glibenclamida de 52 semanas

Figura 2. HbA1c promedio durante un estudio
controlado con glibenclamida de 52 semanas

Se reportó hipoglucemia en 12.1% de los pacientes tratados con glibenclamida contra 0.5 (2 mg dos veces al día) y 1.6% (4 mg dos veces al día) de los pacientes tratados con AVANDIA®. Las mejorías en el control glucémico se asociaron a una media en la ganancia de peso de 1.75 y 2.95 kg en los pacientes tratados con 2 y 4 mg de AVANDIA® 2 veces al día, respectivamente, contra 1.9 kg en los pacientes tratados con glibenclamida. En los pacientes tratados con AVANDIA®, se redujeron significativamente el péptido C, la insulina, la pro-insulina y los productos de desdoblamiento de la pro-insulina en una forma correspondiente con la dosis, en comparación con un aumento en los pacientes tratados con glibenclamida.

ADOPT (un Estudio de Resultados sobre la Progresión de la Diabetes [A Diabetes Outcome Progression Trial]) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con una duración terapéutica de 4-6 años (duración mediana de 4 años), en el cual se comparó la administración de AVANDIA®, administrada a dosis de 4 a 8 mg/día, con metformina (500 a 2,000 mg/día) y glibenclamida (2.5 a 15 mg/día) en 4,351 sujetos que no habían recibido tratamiento previo con el fármaco y que fueron diagnosticados recientemente (£ 3 años) con diabetes tipo 2.

El resultado principal de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia, definido como un valor confirmado de FPG > 180 mg/dl. El tratamiento inicial con AVANDIA® redujo el riesgo de fracaso de la monoterapia en 32%, en comparación con la metformina y en 63%, en comparación con la glibenclamida, durante el ciclo del estudio (véase la figura 3).

Figura 3. Tiempo transcurrido hasta el fracaso de la monoterapia

A los 4 años, la reducción media ajustada en la FPG, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar AVANDIA® que al administrar metformina (diferencia entre tratamientos de -9.8mg/dl, p < 0.0001) y glibenclamida (diferencia entre tratamientos de -17.4 mg/dl, p < 0.0001) (véase la figura 4).

Figura 4. Concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas a través del tiempo

A los 4 años, la reducción media en la HbA1c, comparada con la línea basal, fue significativamente superior al administrar AVANDIA® que al administrar metformina (-0.13%, p = 0.0019) y glibenclamida (-0.42%, p < 0.0001).

AVANDIA® demostró que posee un efecto más prolongado en el control glucémico al mantener una concentración media de HbA1c de < 7.0% hasta la visita realizada a los 57 meses, en comparación con 45 meses de administración de metformina y 33 meses de administración de glibenclamida.

La mayor durabilidad del control glucémico alcanzado con AVANDIA® fue consistente con el incremento en la sensibilidad a la insulina, acompañado por la reducción en la velocidad de pérdida de la función de las células ß, en comparación con la durabilidad alcanzada al administrar metformina o glibenclamida.

AVANDIA® fue asociada con una mejoría de 12.6% (p < 0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S), en comparación con la metformina, y con una mejoría de 41.2% (p < 0.001), en comparación con la glibenclamida, a los 4 años de administración.

Después de 6 meses, la velocidad anual de disminución en la función de las células ß (HOMA-B) fue significativamente inferior al administrar AVANDIA® (-2.0%) que metformina (-3.1%; p = 0.02) y glibenclamida (-6.1%; p < 0.001).

En este estudio, los efectos adversos observados fueron consistentes con el perfil de efectos adversos conocidos en cada uno de los tratamientos, donde además se observó que las mujeres experimentaron un aumento en la incidencia de fracturas óseas al recibir tratamiento con AVANDIA® (véase Precauciones generales; Estudios clínicos; Salud ósea).

El estudio RECORD (descrito más adelante) utilizó un diseño de control activo para proporcionar un control glucémico comparable entre los grupos, con un objetivo de HbA1c < 7% para todos los sujetos.

El cambio a través del tiempo en la HbA1c y la FPG de sujetos tratados con AVANDIA® y metformina o sulfonilurea, así como los cambios en la sensibilidad a la insulina y los estimadores de la función de las células ß (cuantificados a través de la Evaluación del Modelo de Homeostasis [HOMA]), fueron cualitativamente similares a las observaciones del estudio ADOPT (descrito previamente).

Combinación con metformina:

Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2, participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo/activo, de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA® en combinación con metformina. AVANDIA®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima de metformina (2.5 g/día).

En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de metformina (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 216 mg/día y media de la línea basal de HbA1c 8.8%) fueron aleatorizados y recibieron 4 mg de AVANDIA® una vez al día, 8 mg de AVANDIA® una vez al día o placebo adicionado a metformina.

Se observó una mejora estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con combinaciones de metformina y 4 mg de AVANDIA® una vez al día y metformina y 8 mg de AVANDIA® una vez al día, contra los pacientes que continuaron sólo con metformina (tabla 4).

Tabla 4. Parámetros glucémicos en un
estudio combinado de 26 semanas

* < 0.0001 comparado con metformina.

En el segundo estudio de 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 con control inadecuado en 2.5 g/día de metformina, los pacientes que fueron aleatorizados para recibir la combinación de 4 mg de AVANDIA® dos veces al día y metformina (n = 105) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y una media del efecto por tratamiento para la HbA1c de -0.8% por encima de la metformina sola.

La combinación de metformina y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que cualquier agente solo.

Los pacientes que fueron controlados en forma inadecuada con una dosis máxima de (2.5 g/día) de metformina y los que cambiaron a la monoterapia con AVANDIA® demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en la glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c. En este grupo, también se observaron aumentos en LDL y VLDL.

Combinación con sulfonilurea: Un total de 1,216 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en tres estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo/activo de 26 semanas, diseñados para valorar la eficacia de AVANDIA® combinada con sulfonilurea.

AVANDIA®, administrada ya sea en regímenes de dosificación de una vez al día o de dos veces al día, se agregó a la terapia de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con sulfonilurea.

En el primer estudio, los pacientes controlados inadecuadamente en una dosis constante de glibenclamida, glipicida, o glicalcida (media de la línea basal de glucosa plasmática en ayunas 205 mg/dl y media de la línea basal de HbA1c 9.2%), fueron aleatorizados y recibieron 1 mg de AVANDIA® 2 veces al día o 2 mg de AVANDIA® 2 veces al día.

En el segundo estudio, los pacientes que estaban controlados inadecuadamente en al menos la mitad de glibenclamida máxima (> 10 mg/día), fueron aleatorizados y recibieron ya sea 2 mg de AVANDIA® una vez al día o 4 mg de AVANDIA® una vez al día o glibenclamida sola.

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c en pacientes tratados con una combinación de sulfonilurea y 2 mg de AVANDIA® una vez al día y de sulfonilurea y 4 mg de AVANDIA® una vez al día contra pacientes que continuaron sólo con sulfonilurea (tabla 5).

Tabla 5. Parámetros glucémicos en dos
estudios combinados de 26 semanas

FPG = glucosa plasmática en ayunas por sus siglas en inglés.

*< 0.0001 en comparación con sulfonilurea.

En el tercer estudio, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día), que fueron aleatorizados y recibieron la combinación de 2 mg de AVANDIA® dos veces al día y glibenclamida (n = 98) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control glucémico con una media del efecto por tratamiento para glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dl y para HbA1c de -1.4% por encima de glibenclamida sola. La combinación de glibenclamida y AVANDIA® dio por resultado menores niveles de glucosa plasmática en ayunas y HbA1c que con cualquier agente solo. Los pacientes que fueron controlados inadecuadamente en una dosis máxima de glibenclamida (20 mg una vez al día) y los que cambiaron a la dosis más baja recomendada de AVANDIA® como monoterapia, demostraron la pérdida del control glucémico, según dan evidencias los aumentos en glucosa plasmática en ayunas y en HbA1c.

Combinación con insulina: En un estudio de combinación de dosis fijas de rosiglitazona-metformina más insulina, se administró la dosis máxima de rosiglitazona-metformina (4 mg/1 g dos veces al día) a sujetos con diabetes mellitus tipo 2 durante un periodo de inducción de 8 semanas de duración, después del cual los sujetos que requirieron un control glucémico adicional fueron distribuidos aleatoriamente para seguir recibiendo un tratamiento con rosiglitazona-metformina e iniciar una terapia con insulina, o bien, para cambiar el tratamiento con rosiglitazona-metformina por placebo e iniciar una terapia con insulina durante la fase doble ciega de 24 semanas de duración del estudio. Los sujetos que padecen insuficiencia cardiaca congestiva, o que desarrollaron edema, o cuyo edema experimentó un agravamiento durante el periodo de inducción del tratamiento con rosiglitazona-metformina, no fueron elegibles para la distribución aleatoria. La adición de insulina a la terapia con rosiglitazona-metformina fue superior a la monoterapia con insulina en la reducción de las concentraciones de HbA1c (–1.96 vs. –1.32%; diferencia media entre tratamientos de 0.65%; p < 0.0001). Además, la dosis total diaria media final de insulina fue significativamente más baja en el grupo tratado con rosiglitazona-metformina más insulina (33.2 U vs. 58.6 U; diferencia media entre tratamientos de 25.4 U; p < 0.0001). La proporción de sujetos que experimentaron efectos adversos durante el tratamiento (43%) fue similar a la de los sujetos transferidos de un tratamiento con la dosis máxima de rosiglitazona-metformina a una monoterapia con insulina (38%).

Los porcentajes de sujetos que notificaron hipoglucemia fueron similares (43 y 45%, respectivamente) entre los grupos tratados con rosiglitazona-metformina más insulina y con monoterapia de insulina. Se notificaron casos de edema en 7% de los sujetos que tomaron rosiglitazona-metformina más insulina, y en 3% de los sujetos que tomaron insulina como monoterapia. En ninguno de los tratamientos se notificaron eventos de insuficiencia cardiaca.

En dos estudios aleatorios, doble ciego, con dosis fija, controlados con placebo, de 26 semanas de duración, diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de AVANDIA® en combinación con insulina. AVANDIA® se administró a pacientes no controlados adecuadamente con insulina (65 a 76 unidades/día, rango promedio basal), fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir AVANDIA®, 4 mg más insulina (n = 206) o placebo más insulina (n = 203). La duración promedio de la enfermedad en estos pacientes fue de 12 a 13 años. En comparación con insulina más placebo, dosis diarias únicas o divididas de AVANDIA® 4 mg más insulina, redujeron significativamente los niveles de glucosa plasmática en ayunas (reducción promedio de 32 a 40 mg/dl) y de HbA1c (reducción promedio de 0.6 a 0.7%). Aproximadamente, 40% de todos los pacientes tratados con AVANDIA® disminuyó su dosis de insulina.

En un estudio doble ciego, realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal crónica (112 recibieron 4 u 8 mg de AVANDIA® más insulina y 108 recibieron insulina como control), no surgieron preocupaciones adicionales sobre seguridad, en cuanto a estos pacientes renalmente afectados, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no presentaban insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de AVANDIA® como terapia de adición en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con insulina (véase Dosis y vía de administración).

Combinación con metformina y una sulfonilurea (terapia oral de combinación triple): AVANDIA® administrada en combinación con una sulfonilurea (glibenclamida) y metformina (terapia oral de combinación triple), en dos estudios doblemente ciegos, produjo un control glucémico mejorado en pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación doble, con una sulfonilurea (glibenclamida) y metformina.

Seguridad cardiovascular:

Estudios clínicos controlados: El estudio RECORD (rosiglitazona evaluada en cuanto a resultados cardiacos y regulación de la glucemia en la diabetes [Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes]) fue un estudio extenso (de 4,447 sujetos), abierto, aleatorizado y controlado (con una media de seguimiento de 5.5 años), en el cual los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con las dosis máximas permitidas o máximas toleradas de metformina o sulfonilurea (glibenclamida, gliclazida o glimepirida) fueron aleatorizados para recibir terapia de adición con AVANDIA® o control activo (metformina/sulfonilurea), de acuerdo con su terapia antidiabética oral de fondo. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años. El criterio primario de valoración adjudicado fue la primera ocurrencia de hospitalización por evento cardiovascular (CV) (incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular. No se observó diferencia alguna en los eventos adjudicados de los criterios primarios de valoración para los grupos de tratamiento de combinación con AVANDIA® (321/2,220), frente al grupo de tratamiento con control activo (323/2,227) (Cociente de riesgo de 0.99 [IC de 95% 0.85, 1.16]), satisfaciendo el criterio predefinido de no inferioridad de 1.20 (p de no inferioridad = 0.02). No hubo diferencias significativas en los criterios secundarios clave de valoración (véase tabla 6), excepto en la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), la cual fue significativamente más alta en el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA®.

Tabla 6. Criterios secundarios de valoración de muertes y hospitalizaciones por causas cardiovasculares en el estudio RECORD

* valores p < 0.05 indican diferencias significativas entre los grupos de tratamiento.

Como la tasa global de eventos CV fue menor que la anticipada, la interpretación de los subgrupos con pequeños números de sujetos es limitada. En el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA®, más sujetos con antecedentes basales de cardiopatía isquémica (IHD) experimentaron un evento del criterio primario de valoración (105 vs. 88) que en el grupo de control activo (cociente de riesgo de 1.26 [IC de 95% 0.95, 1.68]); p de interacción = 0.055). Este desequilibrio estuvo representado principalmente por más sujetos que experimentaron insuficiencia cardiaca en el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA® (17 vs. 8). Los eventos de infarto de miocardio (20 vs. 19), accidente cerebrovascular (10 vs. 9), muerte cardiovascular (23 vs. 24) o muerte por todas las causas (43 vs. 45) fueron similares entre los grupos, en sujetos con IHD en la línea basal. Además, el riesgo relativo de desarrollar eventos CHF fue similar en sujetos con y sin IHD en la línea basal. El desequilibrio en el criterio principal de valoración en el subgrupo con IHD no pudo atribuirse a los componentes de la IHD en la línea basal (angina de pecho estable o infarto de miocardio previo). Por lo tanto, es incierta la significancia clínica de este hallazgo.

En el estudio ADOPT (véase la descripción anterior del estudio bajo la sección Estudios Clínicos-Monoterapia), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardiaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia. La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con AVANDIA® (0.4 eventos por 100 años-paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con metformina (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 años-paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable. El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con rosiglitazona (0.12 eventos por 100 años-paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.16 eventos por 100 años-paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 años-paciente, 0.83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con AVANDIA®, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con metformina (0.24 eventos por 100 años-paciente, 0.8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 años-paciente, 0.2%).

El estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de AVANDIA® y, de forma separada, el del ramipril (un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2,365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron AVANDIA®, y 2,634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron AVANDIA®.

En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14,067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron AVANDIA® N = 6,311, grupos comparadores N = 7,756), con una exposición de 25,771 años-paciente para AVANDIA® y 29,887 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebro vascular), al que denominaremos MACE, por su sigla en inglés de ahora en adelante. Esta variable difirió de la variable amplia del metaanálisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la figura 5, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre AVANDIA® y los comparadores.

Figura 5. Cocientes de riesgo para el riesgo de MACE (infarto del miocardio, muerte cardiovascular o accidente cerebro vascular), infarto de miocardio y mortalidad total con AVANDIA® en comparación con un grupo control

En el análisis retrospectivo de ECI de 42 datos obtenidos a partir de estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contenían AVANDIA®, 2.00% frente a comparadores,1.30% [cociente de riesgo 1.30 (IC de 95% 1.004-1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0.15% de los regímenes que contenían AVANDIA®, y 0.12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con AVANDIA® y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron AVANDIA® como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación).

AVANDIA® agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina: En el análisis de ECI se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó AVANDIA® a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardiaca también fue mayor cuando se agregó AVANDIA® al tratamiento con insulina (1.27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0.75%).

En un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de AVANDIA® e insulina, se agregó insulina al tratamiento con rosiglitazona-metformina (n = 161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n = 158), después de un periodo ciego de inducción de rosiglitazona-metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico, y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el periodo de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió rosiglitazona-metformina más insulina hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina.

AVANDIA® en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con AVANDIA® que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (AVANDIA® 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación.

En el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con AVANDIA® 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%).

En el estudio RECORD descrito previamente, no hubo indicios de diferencias en el riesgo relativo de desarrollar un evento del criterio principal de valoración, al comparar el pequeño número de sujetos que utilizaron nitratos en la línea basal con los que no lo hicieron, según lo indica una prueba de interacción no significativa (p = 0.50).

En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron AVANDIA® u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidindionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron AVANDIA® [34.8 por 1,000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55.9 por 1,000 años-persona] (véase Estudios observacionales para obtener más detalles).

En una actualización al análisis ICT de 42 estudios, se incluyeron 10 estudios adicionales que satisficieron los criterios de inclusión, pero no estuvieron disponibles al momento del análisis original. En este análisis actualizado, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes que contienen AVANDIA®, 2.21%, frente a los comparadores, 2.08% (cociente de riesgo de 1.098 [IC de 95% 0.809-1.354]).

Estudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidindionas (AVANDIA® y pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891,901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0.53 por 100 años-persona. En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC de 95%: 0.94-1.11] para AVANDIA®, 0.90 [IC de 95%: 0.82-0.98] para la pioglitazona y 0.56 [IC de 95%: 0.53-0.59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para AVANDIA® y para otros agentes antidiabéticos.

En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron AVANDIA® u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidindionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de “MI y revascularización coronaria” fue 1.75 eventos por 100 años-persona para regímenes con AVANDIA® y 1.76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.93 (IC de 95%: 0.80-1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 años-persona para regímenes con AVANDIA® y 0.83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.92 (IC de 95%: 0.73-1.16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con rosiglitazona, pero no con pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidindionas, AVANDIA® y pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de MI, revascularización coronaria y muerte súbita en 91,358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con AVANDIA® o pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1) cambio Mayor en el Régimen; 2) suspensión; 3) cambio Menor en el Régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para AVANDIA® en relación con la pioglitazona fue 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta Cambio Mayor en el Régimen, 1.02 [IC de 95%: 0.93-1.13] hasta Suspensión, y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.29] hasta Cambio Menor en el Régimen. Para MI, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC de 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC IM de 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC de 95%: 1.16-1.88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC de 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC de 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC de 95%: 0.97-1.31].

En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron AVANDIA®, pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0.46 por 100 años-persona para regímenes con AVANDIA®, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando AVANDIA® con la pioglitazona, fue 1.07 [IC de 95%: 0.89-1.27]. Cuando se comparó AVANDIA® con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1.06 [IC de 95%: 0.92-1.21]. Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1.03 [IC de 95%: 0.93-1.14], comparando AVANDIA® con la pioglitazona, y 1.01 [IC de 95%: 0.93-1.10] comparando AVANDIA® con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularización coronaria fue 1.04 [IC de 95%: 0.94-1.14] y 1.03 [IC de 95%: 0.95-1.11] cuando AVANDIA® fue comparada con pioglitazona y con otros agentes antidiabéticos, respectivamente.

Insuficiencia cardiaca de grado leve a moderado (clases I y II según la NYHA): En un estudio ecocardiográfico controlado de 52 semanas de duración, se demostró que AVANDIA® era no inferior al control en cuanto al cambio observado de la línea basal a la semana 52 en la fracción de expulsión en 224 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con insuficiencia cardiaca clases I ó II según la NYHA, bajo terapia de fondo con antidiabéticos orales y tratamiento de insuficiencia cardiaca. AVANDIA® no afectó las medias de los parámetros ecocardiográficos funcionales y estructurales. En este estudio, un comité independiente realizó una evaluación ciega de ocho eventos cardiovasculares o relacionados con líquidos, en conformidad con los criterios predefinidos (adjudicación). Los siguientes eventos adjudicados ocurrieron a una tasa de incidencia más alta en aquellos pacientes tratados con AVANDIA®, en comparación con el grupo control: casos nuevos o exacerbación de edema y/o disnea (30% con AVANDIA®, 18% con el control), exacerbación de la insuficiencia cardiaca (cinco (4.5%) pacientes con AVANDIA®, cuatro (3.5%) con el control), aumento en el uso de medicamentos para tratar la insuficiencia cardiaca (los cuales incluyen diuréticos; 33% con AVANDIA®, 18% con el control) y hospitalización cardiovascular (19% con AVANDIA®, 13% con el control).

No se recomienda el uso de AVANDIA® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática (véanse Precauciones Generales y Contraindicaciones).

Salud ósea: En el estudio ADOPT (descrito previamente), se observó una mayor incidencia de fracturas óseas en mujeres que tomaron AVANDIA® (9.3%, 2.7 pacientes por 100 años-paciente) vs. metformina (5.1%, 1.5 pacientes por 100 años-paciente) o gliburida/glibenclamida (3.5%, 1.3 pacientes por 100 años-paciente) (véase Precauciones generales). En este estudio, la incidencia observada de fracturas en pacientes varones fue similar entre los tres grupos de tratamiento.

En el estudio RECORD (descrito previamente), hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos incluidos en el grupo de tratamiento de combinación con AVANDIA®, en comparación con el control activo [8.3 vs. 5.3%, cociente de riesgo de 1.57 (IC de 95% 1.26-1.97)]. El riesgo de fracturas pareció ser mayor en mujeres en relación con el control [11.5 vs. 6.3%, cociente de riesgo de 1.82 (IC de 95% 1.37-2.41)], que en hombres en relación con el control [5.3 vs. 4.3%, cociente de riesgo de 1.23 (IC de 95% 0.85-1.77)]. Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fracturas en hombres después de un periodo de seguimiento más extenso.

CONTRAINDICACIONES: AVANDIA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto o a cualquiera de sus componentes.

El inicio de un tratamiento con AVANDIA® (al igual que con otras tiazolidinedionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clases III y IV según la NYHA (New York Heart Association), (véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad: AVANDIA®, al igual que otras tiazolidinedionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejorada sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado.

Aunque en estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, afección de la fertilidad), la significancia clínica de estos hallazgos no es conocida. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán revisarse los beneficios de continuar con la terapia con AVANDIA®.

Embarazo:

Categoría C: Se ha reportado que AVANDIA® atraviesa la placenta humana y es detectable en los tejidos fetales. No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDIA® durante el embarazo. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante el embarazo de las pacientes que padecen diabetes. AVANDIA® sólo debe emplearse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de AVANDIA® en el trabajo de parto y el parto en humanos.

Lactancia: No existen datos adecuados que respalden el uso de AVANDIA® durante la lactancia humana. Se desconoce si AVANDIA® se excreta en la leche materna durante la lactancia. Por lo general, se recomienda utilizar insulina durante la lactancia de las pacientes que padecen diabetes. AVANDIA® sólo debe emplearse durante la lactancia si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el lactante (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A continuación se listan los efectos adversos medicamentosos (EAMs) por clase de sistema de órganos y frecuencia de incidencia. La frecuencia se define como: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 y < 1/10), no común (³ 1/1,000 y < 1/100), rara (³ 1/10,000 y < 1/1,000) y muy rara (< 1/10,000) con inclusión de comunicaciones aisladas. Las frecuencias de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes, se determinaron a partir de una perspectiva general de estudios clínicos que implicaron > 5,000 pacientes tratados con AVANDIA®.

Pruebas clínicas: Se han asignado categorías de frecuencia, con base en las diferencias en cuanto a frecuencia de ocurrencia, entre el medicamento del tratamiento y el placebo, o el grupo de agentes comparativos, en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de reacciones adversas medicamentosas que pueden atribuirse al tratamiento con AVANDIA®. Para las reacciones adversas medicamentosas que se relacionan con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de AVANDIA®. Las categorías de frecuencia no toman en cuenta otros factores, incluyendo alguna variación en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características del paciente en la línea basal. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para las reacciones adversas medicamentosas, sustentadas en la experiencia en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.

Trastornos generales:

Edema:

AVANDIA® en monoterapia vs. placebo: común.

AVANDIA® + metformina vs. metformina: común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: muy común.

AVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: muy común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: muy común.

Los casos de edema, generalmente relacionados con la dosis y de naturaleza leve a moderada, se observaron más frecuentemente cuando se usó AVANDIA® en combinación con una sulfonilurea o con insulina.

Trastornos de la sangre y sistema linfático:

Anemia:

AVANDIA® en monoterapia vs. placebo: común.

AVANDIA® + metformina vs. metformina: común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

AVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: muy común.

Los casos de anemia (reducción en los niveles de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Hipercolesterolemia:

AVANDIA® en monoterapia vs. placebo: común.

AVANDIA® + metformina vs. metformina: no común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

AVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: común.

Las elevaciones en los niveles de colesterol total se asociaron con aumentos en los niveles tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total : HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Aumento de peso:

AVANDIA® en monoterapia vs. placebo: común.

AVANDIA® + metformina vs. metformina: común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

AVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: común.

Por lo general, el aumento de peso estuvo relacionado con la dosis. No es claro el mecanismo de aumento de peso, pero probablemente implica una combinación
de retención de líquidos y acumulación de grasa.

Hipoglucemia:

AVANDIA® + metformina vs. metformina: común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: común.

AVANDIA®+ met + SU (terapia triple) vs. met + SU: muy común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: muy común.

Los casos de hipoglucemia se relacionaron con la dosis cuando AVANDIA® se administró en combinación con una sulfonilurea o con insulina y, por lo general, fueron de naturaleza leve a moderada. Los pacientes que reciben AVANDIA® en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, pueden estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que podría ser necesario reducir la dosis del agente concomitante.

Aumento de apetito:

AVANDIA® en monoterapia vs. placebo: no común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: no común.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar:

AVANDIA® + sulfonilurea vs. metformina + sulfonilurea: común.

AVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: común.

AVANDIA® + metformina vs. sulfonilurea + metformina: común.

Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca cuando se adicionó AVANDIA® (administrada tanto a 4 como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen alguna sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de AVANDIA®, en comparación con la administración de 4 mg de AVANDIA® (dosis total diaria).

Eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca:

AVANDIA® + insulina vs. insulina: común.

Se observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó AVANDIA® al tratamiento establecido con insulina (véase Advertencias y precauciones; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con AVANDIA®. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios siendo, en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que AVANDIA® estuviera asociada con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala, especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) para comparar AVANDIA® frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de AVANDIA® (véase Precauciones generales, Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

En el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con AVANDIA® que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el periodo de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos que limitó la interpretabilidad de esta observación. En un estudio aleatorizado y a largo plazo de resultados cardiovasculares adjudicados prospectivamente, no hubo diferencia alguna en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular u hospitalización, en un pequeño número de sujetos que recibieron nitratos en la línea basal (véase Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

Trastornos gastrointestinales:

Estreñimiento:

AVANDIA® en monoterapia vs. placebo: no común.

AVANDIA® + metformina vs. metformina: común.

AVANDIA® + sulfonilurea vs. sulfonilurea: no común.

AVANDIA® + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: común.

AVANDIA® + insulina vs. insulina: no común.

El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.

Trastornos musculoesqueléticos del tejido conjuntivo y alteraciones óseas:

Fracturas óseas:

AVANDIA® en monoterapia vs. metformina: común.

AVANDIA® en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: común.

Rosiglitazona + metformina vs. sulfonilurea + metformina: común.

Rosiglitazona + sulfonilurea vs. metformina + sulfonilurea: común.

La mayoría de las fracturas en sujetos recibiendo rosiglitazona se reportó en extremidades superiores e inferiores distales (véase Precauciones generales).

Datos de poscomercialización: Las categorías de frecuencia para las reacciones adversas medicamentosas se asignaron con base en la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos comunicados con AVANDIA® después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia con agentes antidiabéticos concomitantes. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de datos obtenidos después de la comercialización, y denotan la tasa de efectos comunicados y no la frecuencia real.

Trastornos del sistema inmunitario:

Reacción anafiláctica: muy raro.

Trastornos cardiacos:

Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: Raros.

Rara vez se han recibido reportes posteriores a la comercialización, en relación con AVANDIA® administrada en monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Se sabe que el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca está aumentado sustancialmente en los sujetos diabéticos, en comparación con los no diabéticos.

Trastornos hepatobiliares:

Disfunción hepática, evidenciada principalmente por un aumento en las enzimas hepáticas: Raro.

No se ha establecido una relación causal con AVANDIA®. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un amplio programa clínico (4,327 pacientes tratados con AVANDIA®) la incidencia en las elevaciones de los niveles de ALAT (por sus siglas en inglés), superiores al triple del límite superior del normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue baja e igual que la del placebo (0.7%). En pruebas clínicas previas a la aprobación, no hubo casos de reacciones medicamentosas idiosincráticas que hayan conducido a insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Angioedema: muy raro.

Urticaria: muy raro.

Exantema: muy raro.

Prurito: muy raro.

Trastornos oculares:

Edema maculoso: muy raro.

Véase Precauciones generales.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se llevaron a cabo estudios de carcinogénesis de dos años en ratones Charles River CD-1 con dosis de 0.4, 1.5 y 6 mg/kg/día en la dieta (dosis superiores equivalentes a aproximadamente 12 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). Durante dos años, se administraron a ratas Sprague-Dawley machos y hembras, por sonda oral, dosis de 0.05, 0.3 y 2 mg/kg/día (dosis más alta equivalente aproximadamente a 10 a 20 veces el área bajo la curva en humanos a la dosis máxima diaria recomendada para humanos).

La rosiglitazona no resultó carcinogénica en ratones. Hubo un aumento en la incidencia de hiperplasia adiposa en ratones a dosis > 1.5 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En ratas, hubo un aumento significativo en la incidencia de tumores benignos de tejido adiposo (lipomas) a dosis > 0.3 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). Estos cambios proliferativos en las dos especies se consideran debidos a la sobreestimulación farmacológica persistente del tejido adiposo.

Mutagénesis: La rosiglitazona no resulta ser mutagénica o clastogénica en ensayos con bacterias in vitro para mutación genética, la prueba de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo y el ensayo UDS en rata in vivo/in vitro.

Hubo un pequeño aumento (de aproximadamente el doble) en la mutación en el ensayo de linfoma de ratón in vitro en presencia de activación metabólica.

Afección de la fertilidad: La rosiglitazona no tuvo efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas macho administradas con hasta 40 mg/kg/día (aproximadamente 116 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). La rosiglitazona alteró el ciclo estral (2 mg/kg/día) y redujo la fertilidad (40 mg/kg/día) en ratas hembra en asociación con menores niveles plasmáticos de progesterona y estradiol (de aproximadamente 20 y 200 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente). Estos efectos no fueron observados a 0.2 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada). En monos, rosiglitazona (0.6 y 4.6 mg/kg/día, aproximadamente 3 y 15 veces el área bajo la curva en humanos a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente) disminuyó la elevación de la fase folicular en estradiol sérico con una reducción consecuente en la descarga de hormona luteinizante, los niveles de progesterona en la fase luteínica inferior y la amenorrea. El mecanismo de estos efectos parece ser la inhibición directa de la esteroidogénesis ovárica.

Toxicología animal: Aumentaron los pesos del corazón en ratones (3 mg/kg/día), ratas (5 mg/kg/día) y perros (2 mg/kg/día) con los tratamientos con rosiglitazona (aproximadamente 5, 22 y 2 veces la AUC humana a la máxima dosis diaria humana recomendada, respectivamente).

La medición morfométrica indicó que había hipertrofia en los tejidos ventriculares cardiacos, lo cual puede deberse a un aumento en el trabajo cardiaco como resultado de la expansión del volumen de plasma.

Toxicología en la reproducción: Al administrar el tratamiento con rosiglitazona, no hubo efecto alguno sobre la implantación o el embrión durante la preñez temprana en ratas, pero el tratamiento administrado durante la gestación media-tardía se asoció con muerte fetal y retraso en el crecimiento, tanto de ratas como de conejos. No se observó teratogenicidad al administrar dosis de hasta 3 mg/kg, en ratas, y 100 mg/kg, en conejos (aproximadamente 20 y 75 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos, respectivamente). La rosiglitazona fue causante de patologías placentarias en ratas (3 mg/kg/día). El tratamiento administrado en las ratas, durante la gestación y a través de la lactancia, redujo el tamaño de la camada, la viabilidad neonatal y el crecimiento posnatal, con un retraso reversible en el crecimiento después de la pubertad. En lo referente a los efectos sobre la placenta, el embrión/feto y la descendencia, la dosis que no produjo efectos fue la de 0.2 mg/kg/día, en ratas, y 15 mg/kg/día, en conejos. Estas concentraciones libres de efectos representan aproximadamente 4 veces el ABC humano a la dosis diaria máxima recomendada en los humanos. Se ha detectado rosiglitazona y/o sus metabolitos en la leche de ratas lactantes (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Fármacos metabolizados por el citocromo P-450: Los estudios de metabolismo del medicamento in vitro sugieren que la rosiglitazona no inhibe ninguna de las enzimas P-450 importantes a concentraciones clínicamente relevantes. Los datos in vitro demuestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente mediante el CYP2C8 y en menor grado por el CYP2C9.

La coadministración de AVANDIA® con inhibidores del CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo) ocasionó un aumento en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Puesto que existe un riesgo potencial de aumento en la incidencia de efectos adversos relacionados con la dosis, es posible que se necesite disminuir la dosis de AVANDIA® cuando se coadministren inhibidores de la CYP2C8.

La coadministración de AVANDIA® con algún inductor del CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) ocasionó una disminución en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona (véase Farmacocinética y farmacodinamia). Por tanto, se debe poner en consideración una estrecha vigilancia del control glucémico, así como cambios en el tratamiento de la diabetes, cuando se coadministren inductores de la CYP2C8.

AVANDIA® (en 4 mg dos veces al día) ha mostrado no tener efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de la nifedipina y los anticonceptivos orales (etinilestradiol y noretindrona), que son metabolizados principalmente por el CYP3A4.

La coadministración de dosis terapéuticas de AVANDIA® no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacodinamia o farmacocinética de estado estacionario de otros agentes antidiabéticos orales, con inclusión de metformina, glibenclamida, glimepirida y acarbosa.

Digoxina: La dosificación oral repetida de AVANDIA® (8 mg una vez al día) durante 14 días, no alteró la farmacocinética de estado estable de digoxina (0.375 mg una vez al día) en voluntarios sanos.

Warfarina: La dosificación repetida con AVANDIA® no tuvo efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de estado estable de los enantiómeros de warfarina.

Etanol: La administración única de una cantidad moderada de alcohol no aumentó el riesgo de hipoglucemia aguda en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con AVANDIA®.

Ranitidina: El pretratamiento con ranitidina (150 mg dos veces al día durante 4 días) no alteró la farmacocinética de las dosis simples ni orales únicas ni intravenosas de rosiglitazona en voluntarios sanos.

Estos resultados sugieren que la absorción de rosiglitazona oral no se ve alterada en condiciones acompañadas por aumento en el pH gastrointestinal.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Hematológicas: Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.

Lípidos: Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total: HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.

Niveles de transaminasas séricas: No se ha establecido alguna relación causal con AVANDIA®. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4,327 pacientes tratados con AVANDIA®), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT, superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue menor e igual que la del placebo (0.7%). En pruebas clínicas previas a la aprobación, no hubo casos de efectos medicamentosos idiosincrásicos que condujeran a insuficiencia hepática.

PRECAUCIONES GENERALES:

Diabetes mellitus tipo I: Debido a su mecanismo de acción, AVANDIA® es activa sólo en presencia de insulina. Por lo tanto, AVANDIA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Los pacientes tratados con AVANDIA® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia, y puede ser necesaria una reducción en la dosis del agente concomitante.

Mujeres premenopáusicas anovulatorias: AVANDIA®, al igual que otras tiazolidinedionas, puede ocasionar el reinicio de la ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Como consecuencia de su mejorada sensibilidad a la insulina, estas pacientes pueden estar en riesgo de embarazo si no utilizan un método anticonceptivo adecuado.

Aunque en estudios preclínicos se ha observado un desequilibrio hormonal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad, Afección de la fertilidad), la significancia clínica de estos hallazgos no es conocida. Si se presenta disfunción menstrual inesperada, deberán revisarse los beneficios de continuar con la terapia con AVANDIA®.

Cardiovascular: En estudios preclínicos, las tiazolidindionas, incluyendo la rosiglitazona, ocasionaron una expansión del volumen plasmático e hipertrofia cardiaca inducida por precarga. En dos estudios de ecocardiografía, realizados en pacientes con diabetes tipo 2 y diseñados para detectar cualquier cambio igual o superior a 10% en la masa ventricular izquierda, no se observaron alteraciones perjudiciales en la estructura o función cardiaca, después de 148 semanas de tratamiento con 8 mg de rosiglitazona.

AVANDIA®, al igual que otras tiazolidindionas, es capaz de ocasionar insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas), o exacerbar este padecimiento si ya existe. Después de iniciar un tratamiento con AVANDIA®, y después de aumentar la dosis, se deberá vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia cardiaca (incluyendo un aumento rápido y excesivo de peso corporal, disnea y/o edema). Si el paciente desarrolla estos signos y síntomas, se deberá tratar su insuficiencia cardiaca de acuerdo a los estándares actuales de manejo. Además, se deberá contemplar la suspensión o la reducción posológica de AVANDIA®.

No se recomienda el uso de AVANDIA® en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática. El inicio de un tratamiento con AVANDIA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca clases III y IV establecida según la NYHA (véase Contraindicaciones).

Los pacientes que experimentan síndromes coronarios agudos (SCA, esto es, angina de pecho inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, infarto de miocardio con elevación del segmento ST) no han sido estudiados en estudios clínicos controlados con AVANDIA®. Debido a que los pacientes que experimentan SCA se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, y en vista del potencial de AVANDIA® de ocasionar insuficiencia cardiaca o exacerbarla, no se recomienda iniciar un tratamiento con AVANDIA® en pacientes que experimenten algún evento coronario agudo. Aún más, se debe contemplar la suspensión del tratamiento con AVANDIA® durante la fase aguda.

Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con AVANDIA®. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42 estudios siendo, en su mayoría, estudios clínicos integrados (ECI) a corto plazo, demostró que AVANDIA® se asocia con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con AVANDIA® frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de AVANDIA® (véase Reacciones secundarias y adversas; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

Además, no hay indicios concluyentes sobre los efectos comparativos de los medicamentos antidiabéticos orales, incluyendo tiazolidindionas, en los riesgos y beneficios macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Al adicionar AVANDIA® al tratamiento de pacientes que ya se encuentran recibiendo terapia con insulina, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca, los cuales ocurrieron a mayor frecuencia con la combinación de insulina más AVANDIA® (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). Por lo tanto, no se recomienda el uso de AVANDIA® como tratamiento agregado para pacientes que ya se encuentren recibiendo insulina (véase Dosis y vía de administración).

En un estudio separado, donde se agregó insulina al tratamiento de pacientes bajo terapia establecida con rosiglitazona-metformina, no hubo eventos adversos de insuficiencia cardiaca, pero sí un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) en el grupo tratado con rosiglitazona-metformina más insulina. A la luz de estos datos, en pacientes bajo terapia establecida con AVANDIA® que reciban tratamiento agregado con insulina, la dosis de insulina deberá ser ajustada cuidadosamente después de llevar a cabo una evaluación clínica adecuada para valorar el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos, y otros eventos cardiovasculares (véase Dosis y vía de administración; Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

La diabetes tipo 2 es un gran factor de riesgo de cardiopatía coronaria y resultados adversos posteriores a un evento isquémico miocárdico.

Por lo tanto, independientemente de la elección del agente antidiabético, se deben identificar los factores de riesgo cardiovascular y tomar medidas correctivas donde sea posible.

Trastornos oculares: En muy raras ocasiones, han surgido reportes posteriores a la comercialización de edema macular diabético de nueva aparición, o en agravamiento, con agudeza visual disminuida, al administrar AVANDIA®. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. En algunos casos, los efectos visuales se resolvieron o mejoraron después de suspender la administración del fármaco. Los médicos que prescriben el medicamento deben permanecer en estado de alerta en cuanto a la posibilidad de que surjan casos de edema maculoso, si los pacientes comunican trastornos en su agudeza visual.

Hipoglucemia: Aquellos pacientes que se encuentren recibiendo un tratamiento con AVANDIA®, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia relacionada con la dosis, si reciben regímenes de combinación que contengan alguna sulfonilurea o insulina. Por tanto, es posible que sea necesario reducir la dosificación del agente concomitante.

Salud ósea: Los estudios a largo plazo muestran una mayor incidencia de fracturas óseas en pacientes que toman AVANDIA®, especialmente mujeres (véase Estudios clínicos; Salud ósea). Se reportó que la mayoría de las fracturas se han presentado en extremidades superiores e inferiores distales. En mujeres, se observó esta mayor incidencia después del primer año de tratamiento y persistió durante el tratamiento a largo plazo. Se debe considerar el riesgo de fractura en el cuidado de los pacientes, tratados con AVANDIA®, y se debe poner atención en la valoración y mantenimiento de la salud ósea de acuerdo a los estándares actuales.

Administración con otros fármacos: Es posible que se requiera instituir una vigilancia estrecha del control glucémico, y realizar un ajuste en la dosificación de rosiglitazona, cuando AVANDIA® se coadministre con inhibidores o inductores de la CYP2C8 (véase Dosis y Vía Administración, Interacciones medicamentosas, Farmacocinética y farmacodinamia).

Información para los pacientes: Se debe informar a los pacientes lo siguiente:

El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir control dietético. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento adecuado del paciente diabético, ya que éstos ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto es importante no sólo en el tratamiento primario de diabetes tipo 2, sino para conservar la eficacia de la terapia con el medicamento.

AVANDIA® puede administrarse con o sin alimentos.

Cuando se usa AVANDIA® en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, se debe explicar a los pacientes y a sus familiares los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento, así como las condiciones que predisponen a este desarrollo.

El uso de AVANDIA® puede provocar el reinicio de ovulación en mujeres premenopáusicas anovulatorias con resistencia a la insulina. Por lo tanto, debe considerarse el tomar medidas anticonceptivas.

Los pacientes que experimentan edema o aumento de peso inusualmente rápido o que desarrollan deficiencia en la respiración u otros síntomas de deficiencia cardiaca durante el tratamiento con AVANDIA®, deben reportar inmediatamente estos síntomas a su médico.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El manejo de la terapia antidiabética debe ser individualizado. Deben realizarse mediciones periódicas de glucosa de la sangre en ayunas, para vigilar la respuesta terapéutica, antes de practicar la titulación ascendente.

AVANDIA® puede tomarse con o sin alimentos.

Cuando AVANDIA® se coadministra con ciertos fármacos, es posible que se necesite realizar un ajuste en su dosificación (véanse Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, Farmacocinética y farmacodinamia).

Monoterapia: La dosis normal de inicio de AVANDIA® es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Para pacientes que responden inadecuadamente después de 12 semanas de tratamiento, según se determina mediante la reducción en la glucosa plasmática en ayunas (FPG, por sus siglas en inglés), la dosis puede aumentarse a 8 mg, administrada como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Las reducciones obtenidas en los parámetros glucémicos por medio de la dosis y el régimen se describen en Farmacología clínica y en Farmacodinamia y Efectos clínicos. En ensayos clínicos, el régimen de 4 mg dos veces al día dio como resultado la mayor reducción en la glucosa plasmática en ayunas y HbA 1c.

Terapia combinada con metformina: La dosis normal de inicio de AVANDIA®, en combinación con metformina, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a 8 mg/día a las 8 semanas posteriores a la iniciación de la terapia, si es insuficiente la reducción en la glucosa plasmática en ayunas.

AVANDIA® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche.

Terapia combinada con sulfonilurea: La dosis de inicio recomendada de AVANDIA®, cuando se emplea combinada con sulfonilurea, es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. La dosis de AVANDIA® puede aumentarse a las 8 semanas después del inicio de la terapia si hay una insuficiente reducción en la glucosa plasmática en ayunas. Se debe practicar cuidadosamente una titulación ascendente en la dosis de AVANDIA® a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas, y Estudios clínicos). AVANDIA® puede administrarse como una sola dosis por la mañana o bien dividirse y administrarse por la mañana y por la noche. Para optimizar la terapia puede requerirse una reducción en la dosis de sulfonilurea.

Terapia combinada con insulina (adición de insulina a pacientes que reciben una monoterapia con AVANDIA®).

En pacientes bajo monoterapia establecida con AVANDIA® que se encuentren recibiendo una terapia de adición con insulina, se deberá ajustar cuidadosamente la dosis de insulina después de realizar una evaluación clínica adecuada de la respuesta de disminución de las concentraciones de glucosa y del riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos y otros eventos cardiovasculares (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas, Estudios clínicos; Seguridad cardiovascular).

No se recomienda el uso de AVANDIA® como terapia de adición en pacientes que ya estén recibiendo tratamiento con insulina.

Terapia oral de combinación triple con metformina y una sulfonilurea: La dosis inicial recomendada de AVANDIA®, cuando se usa en terapia oral de combinación triple con metformina y una sulfonilurea, es de 4 mg, administrados, ya sea como una dosis simple, una vez al día, o en dosis divididas, dos veces al día. Sólo se dispone de datos limitados sobre dosis de AVANDIA® mayores de 4 mg al día, en combinación con metformina y una sulfonilurea. Los pacientes que no se controlan adecuadamente con 4 mg/día de AVANDIA® en terapia oral de combinación triple, pueden beneficiarse con el ajuste cauteloso de su dosis a 8 mg/día, en un lapso de 8 semanas después de la iniciación de la terapia.

Se debe practicar cuidadosamente una titulación ascendente en la dosis de AVANDIA® a 8 mg/día, después de practicar una evaluación clínica adecuada para evaluar el riesgo del paciente de desarrollar efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Poblaciones especiales de pacientes: No se requiere de ajustes a la dosificación para pacientes de edad avanzada.

No se necesita ajustar la dosificación cuando se emplea AVANDIA® como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en estos pacientes, también está contraindicada la administración concomitante de metformina y AVANDIA® en pacientes con insuficiencia renal.

No debe iniciarse la terapia con AVANDIA® si los pacientes muestran evidencia clínica de enfermedad hepática activa o un aumento en los niveles de transaminasas séricas (ALAT, por su sigla en inglés > 2.5 veces el límite superior del intervalo normal) al inicio de la terapia (véase Farmacocinética, Insuficiencia hepática).

No se dispone de información que respalde el uso de AVANDIA® en niños menores de 10 años de edad. Por tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Existe poca información disponible sobre el uso de AVANDIA® en monoterapia de niños de 10 a 17 años de edad, que no habían recibido tratamiento previo con este medicamento.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se cuenta con datos limitados respecto a sobredosis en humanos. En estudios clínicos con voluntarios, AVANDIA® se administró a dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerada. En el caso de una sobredosis, debe iniciarse un tratamiento de apoyo adecuado según lo dicte la condición clínica del paciente. La rosiglitazona posee un gran nivel de fijación a proteínas plasmáticas y no se depura mediante hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Cajas con 7, 14, 28 y 56 tabletas de 4 y 8 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo y lactancia. No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica.

Hecho en México por:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 178M99, SSA IV

INFORMACIÓN REVISADA