FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula o la bolsa flexible contienen:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

AVELOX® Solución 400 mg:

Está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas causadas por cepas sensibles:

• Neumonía adquirida en la comunidad, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad causada por cepas multirresistentes.

• Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (incluyendo tratamiento de infecciones como la del pie diabético).

• Infecciones intraabdominales complicadas (incluyendo infecciones polimicrobianas tales como abscesos).

Streptococcus pneumoniae multirresistente (MDRSP), incluye cepas conocidas como PRSP (Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, por sus siglas en inglés) y cepas resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilina CIM ≥ 2 µg/ml, cefalosporinas de 2a. generación (por ejemplo, cefuroxima), macrólidos, tetraciclinas así como trimetoprim/sulfametoxazol.

Se deben considerar las recomendaciones oficiales sobre el empleo apropiado de agentes antibacterianos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción y biodisponibilidad: La farmacocinética es lineal en el rango de 50-1,200 mg en dosis única y hasta 600 mg una vez al día, durante 10 días. El estado de equilibrio se alcanza en 3 días.

Después de una infusión única intravenosa de 400 mg durante 1 hora se alcanzaron concentraciones máximas plasmáticas de aproximadamente 4.1 mg/L al final de la infusión, lo que corresponde a un incremento promedio de aproximadamente 26% con respecto a la administración oral.

La exposición al fármaco en términos del ABC, a un valor de aproximadamente 39 mg*h/L, es sólo ligeramente mayor en comparación con la exposición después de la administración oral (35 mg*h/L), de acuerdo con la biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 91%.

Después de la administración intravenosa (infusión en 1 hora) múltiple, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en estado de equilibrio (400 mg una vez al día) oscilaron entre 4.1 a 5.9 y 0.43 a 0.84 mg/L, respectivamente.

En estado de equilibrio, la exposición al fármaco durante el intervalo posológico es aproximadamente 30% mayor que después de la primera dosis. En los pacientes se observaron concentraciones en medias en estado de equilibrio de 4.4 mg/L al final de una infusión de 1 hora.

Distribución: Moxifloxacino se distribuye muy rápidamente hacia los espacios extravasculares. La exposición al fármaco en términos del ABC (ABC normal = 6 kg*h/L) es alta; con un volumen de distribución en estado estable (Vss) de 2 L/kg aproximadamente. En saliva, se pueden alcanzar concentraciones pico mayores a las plasmáticas.

En estudios in vitro y ex vivo la unión a proteínas en el rango entre 0.02 y 2 mg/L resultó en una unión a proteínas de aproximadamente 45%, independiente de la concentración del fármaco. Moxifloxacino se une principalmente a la albúmina sérica. Debido a una baja unión a proteínas (aproximadamente de 45%), se observan concentraciones pico libre elevadas (> 10 x CIM).

Moxifloxacino alcanza altas concentraciones en tejidos como pulmón (líquido epitelial, macrófagos alveolares, tejido biótico), senos paranasales (senos maxilares y etmoidal, pólipos nasales) y lesiones inflamadas (líquido de vesículas), donde se alcanzan concentraciones que exceden a las plasmáticas. Se observan concentraciones elevadas del fármaco libre en los líquidos intersticiales (saliva, intramuscular, subcutáneo). Adicionalmente, se detectaron concentraciones elevadas del fármaco en tejidos y líquidos abdominales y en el aparato genital femenino. Concentraciones máximas de moxifloxacino halladas en tejidos humanos después de la administración oral (tabla superior) e intravenosa (tabla inferior) de una dosis única de 400 mg (media geométrica):

1 10 horas después de la administración.

2 Concentración libre.

3 De 3 a 36 horas después de la administración.

4 Al final de la infusión.

5 2 horas después de la administración.

6 3 horas después de la administración.

Las concentraciones pico y la proporción de la concentración local vs. plasmática en los tejidos donde actúa el medicamento, muestran resultados comparables con ambas vías de administración (oral e I.V.) después de una dosis de 400 mg de moxifloxacino.

Metabolismo: Moxifloxacino experimenta una biotransformación de fase II y se excreta vía renal y vía biliar/fecal como fármaco en una proporción, así como en formas de compuesto sulfatado (M1) y glucorónido (M2). M1 y M2 son los únicos metabolitos relevantes en humanos y son microbiológicamente inactivos. En estudios in vitro y en fase clínica I no se observaron interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que experimentan biotransformación fase I (relacionada con las enzimas del citocromo P450).

Independiente de la vía de administración, los metabolitos M1 y M2 se encuentran en el plasma en concentraciones más bajas que el fármaco primario. Se realizaron estudios preclínicos a fin de excluir implicaciones potenciales de ambos metabolitos con respecto a la seguridad y tolerabilidad.

Eliminación: Moxifloxacino se elimina del plasma con una vida media terminal promedio de aproximadamente 12 horas. La depuración corporal total promedio, después de una dosis de 400 mg, varía entre 179 y 246 ml/min. La depuración renal de 24 a 53 ml/min sugiere reabsorción tubular parcial del fármaco a nivel renal. La administración concomitante de ranitidina y probenecid no alteran la depuración renal del fármaco (véase tabla siguiente).

El balance de masas del compuesto original y de los metabolitos del moxifloxacino de la fase II arrojó una recuperación casi completa de 96-98%, independiente de la vía de administración sin indicación de metabolismo oxidativo.

En la tabla siguiente se expone un resumen detallado del balance de masas según las vías de eliminación (renal frente a no renal, metabólica frente a no metabólica) y el modo de aplicación.

Recuperación de una dosis única de 400 mg (media aritmética ± desviación estándar [SD]).

Edad avanzada: La farmacocinética de moxifloxacino no se ve afectada por la edad.

Género: Hubo una diferencia de 33% en la farmacocinética (ABC, Cmáx) de moxifloxacino entre los varones y las mujeres. El género no influyó en la absorción del fármaco. Estas diferencias del ABC y la Cmáx fueron atribuibles a diferencias en el peso corporal, más que de género. No se consideran de relevancia clínica.

Diferencias étnicas: Las posibles diferencias interétnicas se examinaron entre los grupos blanco, japonés, negro y otros grupos étnicos. No se detectaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes en la farmacocinética.

Pediátricos: No se ha estudiado la farmacocinética del moxifloxacino en los pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de moxifloxacino no cambia significativamente en presencia de insuficiencia renal (incluyendo depuración de creatinina menor a 30 ml/min/1.73 m2). Por lo que no se requiere de ajuste de dosis, aún en aquellos pacientes con diálisis crónica; hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh A a la C) no revelan diferencias clínicamente relevantes en comparación con sujetos sanos o con función hepática normal, respectivamente (véase Precauciones generales para el empleo en pacientes con cirrosis hepática).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción: Moxifloxacino es un antibiótico de la clase de las 8-metoxi-fluoroquinolonas, de amplio espectro y acción bactericida. Moxifloxacino posee actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos grampositivos y gramnegativos, anaerobios, bacilos ácido alcohol resistentes y otros microorganismos atípicos, por ejemplo, especies de Chlamydia, Mycoplasma y Legionella.

La acción bactericida se debe a la interferencia con las topoisomerasas II y IV. Las topoisomerasas son enzimas esenciales que controlan la tipología del ADN y colaboran en la replicación, reparación y transcripción del ADN.

Moxifloxacino posee una acción bactericida dependiente de la concentración. Las concentraciones bactericidas mínimas son generalmente similares a las concentraciones inhibitorias mínimas.

Moxifloxacino es eficaz frente a las bacterias resistentes a los ß-lactámicos y macrólidos. En estudios en modelos animales de infección se ha demostrado una gran actividad in vivo.

Resistencia: Los mecanismos de resistencia que inactivan penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas no interfieren con la actividad antibacteriana de moxifloxacino. No hay resistencia cruzada entre moxifloxacino y estos fármacos. Hasta la fecha no se ha observado resistencia mediada por plásmidos.

Al parecer, el radical C8-metoxi contribuye a la mayor actividad y menor selección de mutantes resistentes de las bacterias grampositivas, en comparación con el radical C8-H.

La presencia del sustituyente voluminoso bicicloamino en la posición C-7 evita el eflujo activo, un mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas.

En estudios in vitro se ha demostrado que la resistencia a moxifloxacino se desarrolla lentamente mediante mutaciones multifásicas. Se ha demostrado una frecuencia total de resistencia muy baja (10-7-10-10). La exposición continua de los microorganismos a concentraciones inferiores a la CIM de moxifloxacino sólo provocó un pequeño aumento de los valores de la CIM.

Se ha observado resistencia cruzada entre las quinolonas. Sin embargo, algunos microorganismos grampositivos y anaerobios resistentes a otras quinolonas son sensibles a moxifloxacino.

Efecto sobre la flora intestinal humana: En dos estudios con voluntarios se observaron los cambios siguientes en la flora intestinal después de la administración oral de moxifloxacino. El número de E. coli, especies de Bacillus, Bacteroides vulgatus, enterococos y especies de Klebsiella disminuyó, al igual que el de los anaerobios Bifidobacterium, Eubacterium y Peptostreptococcus. Estos cambios se normalizaron en un plazo de dos semanas. No se detectó la toxina de Clostridium difficile.

Datos de sensibilidad in vitro:

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

+ AVELOX® no se recomienda para el tratamiento de infecciones por S. aureus resistentes a meticilina (SARM). En caso de sospecha o confirmación de infección debido al SARM, se debe iniciar el tratamiento con un agente antibacteriano adecuado.

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies. Conviene disponer de información local sobre resistencia de microorganismos, sobre todo cuando se traten infecciones graves. La información anterior se ofrece a título orientativo sobre la probabilidad de que un microorganismo sea sensible a moxifloxacino.

Comparación de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos indirectos de la administración intravenosa y oral de una dosis única de 400 mg de moxifloxacino.

En los pacientes que precisan hospitalización, los parámetros ABC/CIM90 mayores de 125 y Cmáx/CIM90 de 8-10 predicen la curación clínica (Schentag). En los pacientes ambulatorios, estos parámetros indirectos son generalmente menores, es decir, ABC/CIM90 mayor de 30-40 (Dudley y Ambrose).

En la tabla siguiente se exponen los parámetros PK/PD indirectos respectivos, calculados de los datos de dosis únicas de 400 mg de moxifloxacino administrados por vía intravenosa y oral:

a) 1 h de infusión.

CONTRAINDICACIONES: AVELOX® está contraindicado en caso de hipersensibilidad conocida a moxifloxacino u otras quinolonas y/o a cualquier componente de la formulación. Asimismo, su uso está contraindicado durante el embarazo y la lactancia, y en pacientes menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se ha establecido la seguridad del uso de moxifloxacino en mujeres embarazadas. En algunos niños que han recibido quinolonas se han descrito daños articulares reversibles; sin embargo, este efecto no se ha reportado en fetos expuestos a quinolonas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para humanos es desconocido.

Consecuentemente, el uso de moxifloxacino está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia: Al igual que con otras quinolonas, moxifloxacino ha demostrado estar relacionado a lesiones en el cartílago de las articulaciones que soportan peso de animales inmaduros. La evidencia preclínica indica que una cantidad pequeña de moxifloxacino puede secretarse en la leche humana. No existen datos disponibles sobre su uso durante la lactancia. Por lo tanto, el uso de moxifloxacino en mujeres en periodo de lactancia está contraindicado.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: A continuación se presentan las reacciones farmacológicas adversas (RA) basadas en todos los estudios clínicos con moxifloxacino 400 mg (tratamiento oral y secuencial [I.V./oral]/administración sólo intravenosa), clasificadas según las categorías de frecuencia CIOMS III (n total = 17,951, incluyendo n = 4,583 de los estudios de tratamiento secuencial/intravenoso; fecha: mayo de 2010): Las RA descritas como frecuentes se observaron con una frecuencia inferior a 3%, con excepción de náuseas y diarrea.

Las RA deducidas de los informes poscomercialización (fecha: mayo de 2010) se imprimen en negrita cursiva.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10).

Poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100).

Raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Muy raros (< 1/10,000).

Las siguientes reacciones adversas tienen una mayor frecuencia en el subgrupo de pacientes tratados secuencialmente I.V./oral:

Frecuentes: Gammaglutamiltranspeptidasa aumentada.

Poco frecuentes: Taquiarritmias ventriculares, hipotensión, edema, colitis asociada a antibióticos (en casos muy raros asociada a complicaciones potencialmente mortales), convulsiones de diversas manifestaciones clínicas (incluyendo convulsiones de tipo gran mal), alucinaciones, insuficiencia renal y falla renal (debido a deshidratación, en especial en adultos mayores con trastornos renales preexistentes).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínica: Al igual que para otras quinolonas los principales órganos blanco de moxifloxacino, desde el punto de vista toxicológico, son el sistema hematopoyético (hipocelularidad de la médula ósea en perros y monos), el sistema nervioso central (convulsiones en monos) y el hígado (aumento de las enzimas hepáticas, necrosis de células aisladas en ratas, perros y monos). Estas alteraciones se observaron con frecuencia sólo después del tratamiento con dosis altas de moxifloxacino o después de un tratamiento prolongado.

En un estudio de tolerabilidad local realizado en perros no se observaron signos de intolerancia local cuando se administró moxifloxacino por vía intravenosa. Tras la inyección intraarterial se observaron cambios inflamatorios del tejido blando periarterial, sugiriendo que debiera evitarse la administración intraarterial de moxifloxacino.

Carcinogenicidad, mutagenicidad: No se han efectuado estudios convencionales de larga duración para determinar el potencial carcinógeno de moxifloxacino, pero el fármaco se ha sometido a una serie de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo. Además, se realizó un bioensayo acelerado de carcinogénesis humana (ensayo de iniciación/promoción) con ratas.

Se obtuvieron resultados negativos en 4 cepas del ensayo de Ames, en el análisis de la mutación HPRT de células de ovario de hámster chino y en el ensayo UDS con hepatocitos primarios de rata. Como con otras quinolonas, la prueba de Ames con TA 102 fue positiva y el ensayo in vitro con células v79 de hámster chino presentó anomalías cromosómicas a concentraciones altas (300 mcg/ml). Sin embargo, la prueba in vivo de micronúcleos en ratones fue negativa. También fue negativo un ensayo adicional in vivo, la prueba de letalidad dominante en ratones. Se concluye que los resultados negativos in vivo reflejan adecuadamente la situación in vivo en términos de genotoxicidad. En el análisis de iniciación/promoción con ratas no se encontraron indicios de carcinogenicidad.

Fototoxicidad: Moxifloxacino es muy fotoestable y tiene un potencial de fotogenotoxicidad muy bajo. En estudios in vitro en modelos animales, el moxifloxacino parece tener menos potencial para inducir fototoxicidad y fotogenotoxicidad que otras quinolonas. Algunas quinolonas potencian la acción de fotocarcinogenicidad inducida por los rayos UV-A si se administran simultáneamente a ratones expuestos a luz ultravioleta. No se ha efectuado ningún estudio de fotocarcinogenicidad con moxifloxacino. La ausencia de potencial fototóxico se ha confirmado en un estudio de fase I con voluntarios sanos.

ECG: A altas concentraciones, moxifloxacino es un inhibidor de la corriente rectificadora retardada de potasio del corazón y puede, por tanto, causar prolongación del intervalo QT. Los estudios de toxicidad realizados en perros, usando dosis orales ≥ 90 mg/kg que dan concentraciones plasmáticas ≥ 16 mg/L, causaron prolongaciones del intervalo QT pero no arritmias. Se observaron arritmias ventriculares reversibles y no mortales sólo después de la administración intravenosa de dosis acumulativas muy altas de más de 50 veces la dosis humana (> 300 mg/kg), que dan concentraciones plasmáticas ≥ 200 mg/L (más de 30 veces el nivel terapéutico después de la administración intravenosa).

Oftalmotoxicidad: Los ensayos de toxicidad en ratas y monos (de dosis repetidas por hasta 6 meses) no revelaron indicios de tal riesgo. En perros, las dosis orales altas (≥ 60 mg/kg) que dan lugar a concentraciones plasmáticas ≥ 20 mg/L causaron cambios en el electrorretinograma y, en casos aislados, atrofia de la retina.

Artrotoxicidad: Las quinolonas son conocidas por causar lesiones en el cartílago de las principales articulaciones diartrodiales de los animales inmaduros. La dosis oral más baja de moxifloxacino que produce toxicidad articular en perros jóvenes era cuatro veces mayor que la dosis terapéutica máxima recomendada (400 mg para una persona de 50 kg) sobre una base de mg/kg, con las concentraciones plasmáticas dos o tres veces mayores que las de la dosis terapéutica recomendada.

Toxicidad reproductiva: Los estudios de reproducción realizados con ratas, conejos y monos indican que moxifloxacino atraviesa la placenta. Los estudios con ratas (vías oral e I.V.) y monos (vía oral) no mostraron indicios de teratogenicidad o alteración de la fertilidad después de la administración de moxifloxacino. Se observaron malformaciones esqueléticas en los conejos que habían sido tratados con una dosis intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado del estudio es consistente con los efectos conocidos de las quinolonas en el desarrollo esquelético (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). A las concentraciones terapéuticas humanas, hubo un aumento de la incidencia de abortos en monas y conejas. En ratas, la administración de dosis 63 veces superiores a la máxima recomendada, sobre una base de mg/kg, con concentraciones plasmáticas en el intervalo de la dosis terapéutica humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Las siguientes sustancias no tienen interacción clínicamente relevante con moxifloxacino: atenolol, ranitidina, suplementos de calcio, teofilina, ciclosporina, anticonceptivos orales, glibenclamida, itraconazol, digoxina, morfina, probenecid. Para la indicación concomitante con estos fármacos no es necesario el ajuste de dosis.

Ranitidina: La administración concomitante de ranitidina no alteró las características de absorción de moxifloxacino. Los parámetros de absorción (Cmáx, tmáx, ABC) fueron comparables, lo que indica ausencia de influencia del pH gástrico en la absorción gastrointestinal de moxifloxacino.

Suplementos de calcio: Al administrar dosis altas de suplementos de calcio, sólo se observó una ligera reducción de la velocidad de absorción, mientras el grado de absorción permaneció inalterado. El efecto de suplementos de calcio a dosis altas en la absorción de moxifloxacino no se considera clínicamente relevante.

Teofilina: De acuerdo con los datos in vitro, moxifloxacino no influye en la farmacocinética de la teofilina en estado de equilibrio y viceversa, lo que indica que moxifloxacino no interfiere con los subtipos 1A2 de las enzimas del citocromo P450.

Warfarina: Durante el tratamiento concomitante con warfarina no se ha observado interacción sobre la farmacocinética, el tiempo de protrombina y otros parámetros de la coagulación.

Cambios en el INR (índice internacional normalizado): Se han descrito casos de actividad anticoagulante aumentada en pacientes que recibieron anticoagulantes junto con antibióticos, incluido moxifloxacino. Son factores de riesgo la enfermedad infecciosa (y su proceso inflamatorio asociado), la edad y el estado general del paciente. En los estudios clínicos no se han demostrado interacciones entre moxifloxacino y warfarina; sin embargo, debe efectuarse un control del INR y, si procede, ajustar adecuadamente la dosis del anticoagulante oral.

Anticonceptivos orales: No se ha producido interacción entre moxifloxacino y los anticonceptivos orales después de su administración oral concomitante.

Antidiabéticos: No se ha observado interacción clínicamente relevante entre glibenclamida y moxifloxacino.

Itraconazol: El tratamiento concomitante de moxifloxacino sólo alteró ligeramente la exposición (ABC) al itraconazol. El itraconazol no modificó significativamente la farmacocinética de moxifloxacino. No es necesario ajustar la dosis de itraconazol cuando se administre con moxifloxacino ni viceversa.

Digoxina: La farmacocinética de digoxina no es significativamente influenciada por moxifloxacino y viceversa. Después de la dosificación repetida en voluntarios sanos, moxifloxacino aumentó la Cmáx de digoxina en aproximadamente 30% en estado estable sin afectar el ABC o niveles circulantes.

Morfina: La administración parenteral de morfina con moxifloxacino no redujo la biodisponibilidad oral de moxifloxacino y sólo disminuyó ligeramente la Cmáx (17%).

Atenolol: La farmacocinética de atenolol no es alterada significativamente por moxifloxacino. Tras la administración de una dosis única a personas sanas, el ABC aumentó ligeramente (aproximadamente 4%) y las concentraciones pico disminuyeron 10%.

Probenecid: En un estudio clínico sobre el efecto de probenecid en la excreción renal, no se halló ningún efecto significativo en la depuración corporal total aparente ni en la depuración renal de moxifloxacino.

Carbón activado: La administración concomitante de carbón activado y 400 mg de moxifloxacino oral reducen la biodisponibilidad sistémica del fármaco en más de 80% al reducir la absorción in vivo. La administración de carbón activado en la fase primaria de absorción previene el aumento posterior de la exposición sistémica en casos de sobredosis.

Contrariamente después de la administración intravenosa del fármaco, el carbón activado reduce sólo levemente la exposición sistémica (aproximadamente en 20%).

Alimentos y productos lácteos: La absorción de moxifloxacino no se altera por el consumo de alimentos (incluyendo productos lácteos). AVELOX® Tabletas puede ser ingerido independientemente de los horarios de comida.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han descrito dentro de los eventos secundarios, alteración de las pruebas de función hepática, alteraciones en la biometría hemática (leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia, trombocitosis y anemia), disminución del tiempo de protrombina, aumento de la amilasa. Como con cualquier fármaco potente, es aconsejable en el caso de terapia prolongada, realizar evaluación periódica de las funciones renal, hepática y hematopoyética.

PRECAUCIONES GENERALES: A veces la hipersensibilidad y las reacciones alérgicas ocurren después de la primera administración y se debe informar inmediatamente al médico.

En muy raras ocasiones, las reacciones anafilácticas pueden evolucionar hasta choque potencialmente mortal, en algunos casos después de la primera administración. En estos casos se interrumpirá el tratamiento con moxifloxacino y se instaurará tratamiento médico (por ejemplo, tratamiento del choque).

Se ha demostrado que moxifloxacino prolonga el intervalo QT del electrocardiograma en algunos pacientes.

Las mujeres tienden a tener un intervalo QTc basal más largo en comparación con los hombres, por tanto, las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el intervalo QTc. Los pacientes adultos mayores también pueden ser más sensibles a los efectos asociados al fármaco en el intervalo QT.

Como la prolongación del intervalo QT puede aumentar con concentraciones crecientes del fármaco, no debe superarse la dosis recomendada ni la velocidad de infusión (400 mg en 60 minutos). Sin embargo, en pacientes con neumonía no se observó correlación entre las concentraciones plasmáticas de moxifloxacino y la prolongación del QTc. La prolongación del QT puede ocasionar un riesgo aumentado de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia helicoidal. No ocurrió morbimortalidad cardiovascular atribuible a prolongación del QTc con el tratamiento de moxifloxacino en estudios clínicos con más de 9,000 pacientes; sin embargo, algunos trastornos predisponentes pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Por tanto, debe evitarse el tratamiento con moxifloxacino debido a la falta de experiencia clínica con el fármaco en estas poblaciones de pacientes:

• En pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, en pacientes con hipocaliemia no corregida.

• En pacientes en tratamiento con antiarrítmicos de clases IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).

Moxifloxacino debe usarse con precaución pues no puede excluirse un efecto aditivo de moxifloxacino en el intervalo QT para las condiciones siguientes:

• En pacientes tratados concomitantemente con fármacos que prolongan el intervalo QT como cisaprida, eritromicina, antipsicóticos y antidepresivos tricíclicos.

• En pacientes con trastornos proarrítmicos activos, como bradicardia clínicamente significativa, isquemia miocárdica aguda.

• En pacientes con cirrosis hepática, pues no puede excluirse la prolongación del QT preexistente en estos pacientes.

• En mujeres y pacientes de edad avanzada, quienes pueden ser más sensibles a fármacos que prolongan el QTc.

Se han comunicado con moxifloxacino (véase Reacciones secundarias y adversas) casos de hepatitis fulminante que pueden ocasionar insuficiencia hepática (incluyendo casos mortales). Se debe aconsejar a los pacientes que contacten inmediatamente a su médico antes de continuar el tratamiento si se presentan síntomas relacionados con insuficiencia hepática.

Se han notificado con moxifloxacino (véase Reacciones secundarias y adversas) casos de reacciones cutáneas ampulosas como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica. Se debe aconsejar a los pacientes que contacten inmediatamente a su médico antes de continuar el tratamiento si se presentan reacciones cutáneas y/o en las mucosas.

Se sabe que las quinolonas pueden provocar crisis convulsivas, por lo que moxifloxacino debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones del sistema nervioso central que puedan predisponer a crisis convulsivas o disminuir el umbral convulsivo.

Se ha reportado colitis asociada a antibióticos con el uso de antimicrobianos de amplio espectro incluso moxifloxacino; por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea severa durante o después del uso de moxifloxacino. En esta situación clínica se deben tomar inmediatamente medidas terapéuticas adecuadas. Los fármacos que inhiben el peristaltismo están contraindicados en los pacientes que presenten diarrea intensa.

Moxifloxacino debe usarse con precaución en pacientes con miastenia gravis, pues se pueden exacerbar los síntomas.

Pueden ocurrir inflamación y lesiones tendinosas durante el tratamiento con quinolonas, incluyendo moxifloxacino particularmente en pacientes adultos mayores y en aquellos que reciben corticosteroides en forma concomitante. Se han comunicado casos que ocurrieron hasta varios meses después de finalizar la terapia. Al primer signo de dolor o inflamación, los pacientes deben suspender el tratamiento y en reposo la(s) extremidad(es) afectada(s).

Fotosensibilidad: Se ha demostrado que las quinolonas pueden provocar reacciones de fotosensibilidad en los pacientes. Sin embargo, en estudios preclínicos y clínicos especialmente diseñados con moxifloxacino no se ha observado fotosensibilidad. Además desde que se lanzó al mercado no existe evidencia clínica de que moxifloxacino provoque reacciones de fotosensibilidad. No obstante, debe indicarse a los pacientes que se encuentren en tratamiento con quinolonas, el evitar la exposición prolongada a radiación ultravioleta o a la luz solar.

Para las pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica complicada (por ejemplo, asociada con absceso pélvico o tubo ovárico), se considera necesario seguir el tratamiento intravenoso, no se recomienda el tratamiento oral con tabletas de 400 mg de moxifloxacino.

Moxifloxacino no está recomendado para el tratamiento de las infecciones por SARM. En caso de sospecha o confirmación de infección debido al SARM, se debe iniciar el tratamiento con un agente antibacteriano adecuado (véase Propiedades farmacodinámicas).

La actividad de moxifloxacino in vitro puede interferir con la prueba de cultivo de Mycobacterium spp. por supresión del crecimiento micobacteriano, produciendo resultados falso negativos en muestras de pacientes que toman actualmente AVELOX®.

Se han comunicado casos de polineuropatía sensorial o sensitivomotora que da lugar a parestesias, hipoestesias, disestesias o debilidad en pacientes tratados con quinolonas, incluyendo AVELOX®. Debe advertirse a los pacientes en tratamiento con AVELOX® que informen a su médico antes de continuar con el tratamiento si desarrollan síntomas de neuropatía como dolor, ardor, hormigueo, insensibilidad o debilidad (véase Reacciones secundarias y adversas).

Pueden producirse reacciones psiquiátricas, incluso tras la primera administración de fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino. En casos muy raros, la depresión o las reacciones psicóticas han progresado a pensamientos suicidas y conducta autolesiva como intentos de suicidio (véase Reacciones secundarias y adversas). Si el paciente desarrollara estas reacciones, debe interrumpirse AVELOX® e instaurar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si AVELOX® se va a utilizar en pacientes psicóticos o en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.

Debido a la diseminación y prevalencia creciente de infecciones por Neisseria gonorrhoeae resistentes a fluoroquinolonas, la monoterapia con moxifloxacino debe evitarse en pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica, a menos que pueda excluirse N. gonorrhoeae resistente a las fluoroquinolonas. Si no se puede excluir N. gonorrhoeae resistente a las fluoroquinolonas, se debe considerar la adición de un antibiótico adecuado, que sea activo normalmente frente a N. gonorrhoeae (por ejemplo, una cefalosporina) al tratamiento empírico con moxifloxacino.

Disglucemia: Como con todas las fluoroquinolonas, se han reportado alteraciones en la glucosa sanguínea, incluyendo hipoglucemia e hiperglucemia con el uso de AVELOX®. En los pacientes tratados con AVELOX® se presentaron casos de disglucemia principalmente en pacientes diabéticos geriátricos que recibían tratamiento concomitante con hipoglucemiante oral (por ejemplo, sulfonilurea) o con insulina. Se recomienda atenta vigilancia en pacientes diabéticos con relación a sus niveles de glucosa en sangre (véase Reacciones secundarias y adversas).

Información sobre los excipientes: En los pacientes en los que la ingesta o administración de sodio pueda resultar problemática por motivos médicos (pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, falla renal, síndrome nefrótico, etcétera) deberá tenerse en cuenta la carga adicional de sodio que conlleva la administración de moxifloxacino I.V. La solución para infusión (250 ml) contiene 34 mmol de sodio.

Efectos en la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria: Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, debido a las reacciones en el SNC y alteraciones de la visión (véase Reacciones secundarias y adversas), pueden ocasionar un deterioro de la capacidad del paciente para conducir vehículos o usar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: La dosis recomendada de AVELOX® es de 400 mg cada 24 horas (250 ml de solución intravenosa) para las indicaciones terapéuticas antes mencionadas. Ésta no debe excederse.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende de la severidad de la infección y la respuesta clínica. Las siguientes recomendaciones generales pueden ser de utilidad para el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores:

* Tiempo total de la duración del tratamiento secuencial (solución I.V. seguida del tratamiento oral).

El tratamiento puede iniciarse con la administración intravenosa y continuarse con la administración oral de tabletas cuando se indique clínicamente.

La duración del tratamiento recomendada para cada indicación, no debe excederse.

Moxifloxacino 400 mg solución para infusión se han utilizado en estudios clínicos de hasta 21 días de tratamiento (en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos).

Forma de administración: La solución inyectable de AVELOX®, deberá administrarse en un periodo no menor a 60 minutos. Puede administrarse directamente o a través de una llave de 3 vías junto con una solución para infusión compatible.

Se ha encontrado que las siguientes infusiones forman mezclas estables con la solución para infusión de moxifloxacino durante un periodo de 24 horas a temperatura ambiente y, por tanto, pueden considerarse compatibles con la solución para infusión de moxifloxacino: agua inyectable, cloruro de sodio a 0.9% y 1 molar, glucosada a 5, 10 y 40%, Xilitol 20%, solución Ringer y Ringer lactato.

Si la administración de AVELOX® Solución se tiene que realizar simultáneamente con otro fármaco, la administración deberá realizarse por separado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes.

Pacientes adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad de moxifloxacino en niños y adolescentes (véase Contraindicaciones).

Diferencias étnicas: No es necesario ajustar la dosis en función del grupo étnico.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (véase Precauciones generales con relación al uso en pacientes con cirrosis hepática).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis (incluyendo depuración de creatinina ≤ 30 ml/min/1.73 m2), aún en aquellos pacientes en diálisis crónica, como hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria.

Incompatibilidades: Las siguientes soluciones son incompatibles con AVELOX® Solución: cloruro de sodio a 10 y 20% y carbonato de sodio a concentraciones de 4.2 y 8.4%.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de pocos datos acerca de la sobredosis. La administración de hasta 1,200 mg en dosis única diaria y de dosis múltiples de 600 mg de moxifloxacino por día durante 10 días en sujetos sanos, no demostró efectos indeseables significativos. En el caso de sobredosis, se recomienda instituir cuidados de apoyo apropiados, incluyendo mediciones en el ECG, basándose en el estado clínico del paciente.

PRESENTACIONES:

Caja con frasco ámpula conteniendo 400 mg/250 ml de AVELOX® Solución inyectable.

Caja con bolsa estéril flexible conteniendo 400 mg/250 ml de AVELOX® Solución inyectable.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en su envase original a no más de 25°C. No se refrigere.

No conservar por debajo de los 15°C. A temperaturas por debajo de los 15°C pueden formarse precipitados, que se redisuelven a temperatura ambiente (15-25°C). Por lo tanto, se recomienda no conservar la solución para infusión en un refrigerador.

Antes de la administración, el producto debe examinarse visualmente para detectar partículas. Debe utilizarse solamente la solución transparente que no contenga partículas.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se use en menores de 18 años. Si no se administra todo el producto deséchese inmediatamente el sobrante.No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos y si el cierre ha sido violado. No se administre con otras soluciones, ni con otros medicamentos si la compatibilidad no está indicada en este instructivo.

Antibiótico: El uso incorrecto de este producto puede causar resistencia bacteriana.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Alemania por:

Bayer Pharma AG

Kaiser Wilhelm Allee

51368 Leverkusen, Alemania

Distribuido por:

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Reg. Núm. 174M2001, SSA IV

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