FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Favipiravir 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Para el tratamiento de infecciones por el virus de la influenza A, B y C in vitro; nuevas o reemergentes (para usar solo en pacientes que no han respondido o no han respondido lo suficiente a otros medicamentos contra el virus de la influenza).

• El tratamiento con Favipiravir se sugiere debe ser ambulatorio, a reserva del estado general del paciente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Actividad antiviral in vitro: El favipiravir tiene actividad antiviral contra las cepas de laboratorio de los virus de la influenza A y B (la mitad de la concentración máxima efectiva (EC50) 0.014-0.55 μg/ml).

Para las cepas de virus de influenza A y B resistentes a adamantano (amantadina y rimantadina), oseltamivir o zanamivir, la CE50 es 0703-0.94 μg/ml y 0.09-0.83 μg/ml, respectivamente. Para las cepas de influenza A (incluidas las resistentes a adamantano, oseltamivir y zanamivir), como la influenza porcina tipo A y la influenza aviar tipo A, incluidas las cepas altamente patógenas (incluidas H5N1 y H7N9), la CE50 es de 0.06 a 3.53 μg/ml.

Para las cepas de virus de la influenza A y B resistentes al adamantano, oseltamivir y zanamivir, la CE50 es de 0.09 a 0.47 μg/ml; no se observa resistencia cruzada.

Mecanismo de acción: Favipiravir se metaboliza en las células a una forma de ribosil trifosfato (Favipiravir RTP) y que Favipiravir RTP inhibe selectivamente la ARN polimerasa involucrada en la replicación viral de la influenza. Con respecto a la actividad contra las ADN polimerasas α, β y ℽ humanas, Favipiravir RTP (1000 μmol/L) no mostró ningún efecto inhibidor sobre α, un efecto inhibidor del 9.1-13.5% sobre β y un efecto inhibidor del 11 .7-41 .2% sobre ℽ. La concentración inhibitoria (IC50) de Favipiravir RTP en la ARN polimerasa II humana fue de 905 μmol/L.

Resistencia: No se observó ningún cambio en la susceptibilidad de los virus de la influenza de tipo A al favipiravir después de 30 pases en presencia del favipiravir, y no se han seleccionado virus resistentes. En estudios clínicos, incluido el estudio mundial de fase III, no se ha obtenido información sobre la aparición de virus de la influenza resistentes al favipiravir.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

Concentraciones en sangre: La siguiente tabla muestra los parámetros farmacocinéticos de favipiravir después de una administración oral en 10 adultos sanos a 1800 mg dos veces al día durante 1 día, luego 800 mg dos veces al día durante 21 días seguidos de 800 mg una vez al día durante 1 día (día 22).

Parámetros farmacocinéticos de favipiravir

1) El valor máximo de la concentración plasmática media de favipiravir fue 64.39 μg/ml después de la dosis inicial el día 1, después de lo cual el valor varió entre 87.37 ~ 103. 79 μg/ml durante el periodo desde la dosis inicial el día 5 ~ después de la dosificación el día 22. La Cmin para la concentración plasmática media fue de 21.60 μg/ml después de la dosis inicial el día 1, después de lo cual el valor osciló entre 55.74 ~ 75.00 μg/ml durante el periodo desde la segunda dosificación el día 1 ~ después de la segunda dosificación el día 21. No se observaron diferencias importantes ni para el valor máximo de la concentración plasmática media de favipiravir ni para la Cmin después del día 5.

2) El valor de la media geométrica (coeficiente de variación) para la Cmáx de favipiravir fue 65.06 (22. 7%) μg/ml después de la dosis inicial el día 1, 104.08 (21.3%) μg/ml después de la dosis inicial el día 12, y 100.39 (21.3%) μg/ml después de la dosificación el día 22. El valor medio geométrico (coeficiente de variación) para el AUC después de la dosificación inicial el día 1 fue 724.56 (47.1%) μg• h/ml, mientras que los valores de la media geométrica (coeficiente de variación) para el AUCτdespués de la dosis inicial el día 12 y después de la dosis el día 22 fueron 966.41 (23.9%) y 932.44 (24.6%) μg• h/ml, respectivamente. El valor mediano para el tmax, fue 1.5 horas después de la dosis inicial el día 1, después de la dosis inicial el día 12 y después de la dosis el día 22, mientras que la media ± desviación estándar para el t½ fue 7.5 ± 2.7, 17.6 ± 7.4 y 8.1 ± 2.6 horas en estos puntos de tiempo.

3) Según la simulación de los cambios en la concentración plasmática media de favipiravir utilizando el modelo MBI-PK, los valores medidos reales y los valores predichos para los cambios en la concentración plasmática de favipiravir coincidieron en su mayoría.

4) La media geométrica para el Cmax, según se estimó utilizando el modelo MBI-PK después de la segunda dosis del Día 1, fue de aproximadamente 100 μg/mL, mientras que la media geométrica para el Cmin fue de aproximadamente 65 μg/mL, y la media geométrica para el AUCτ fue de aproximadamente 1000 μg• hr/mL. La media geométrica para las AUC diarias se mantuvo aproximadamente 2000 μg• hr/mL a partir del Día 2, mientras que la media geométrica para las AUC acumuladas hasta el Día 22 fue aproximadamente 43500 μg• hr/mL.

Distribución: Cuando se administró favipiravir por vía oral a 20 sujetos varones adultos sanos a 1200 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 800 mg dos veces al día durante 4 días (1200 mg/800 mg BID), la concentración media geométrica del fármaco en el semen fue de 18.341 μg/mL el día 3, y de 0.053 μg/mL el segundo día después del tratamiento. Los niveles de semen se situaron por debajo del límite de cuantificación (0.02 μg/mL) en todos los sujetos en los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento.

La relación media entre la concentración de droga en el semen y la del plasma fue de 0.53 el día 3 y de 0.45 el segundo día después del tratamiento.

La relación de unión de las proteínas séricas fue de 53.4 a 54.4% (in vitro, ultrafiltración centrífuga) en 0.3 a 30 μg/mL.

Biotransformación: El favipiravir no fue metabolizado por el citocromo P-450 (CYP), sino principalmente por la oxidasa aldehídica (AO), y fue parcialmente metabolizado a una forma hidroxilada por la xantina oxidasa (XO). En estudios realizados con microsomas de hígado humano, la formación de hidroxilato osciló entre 3.98 y 47.6 pmol/mg de proteína/min, con una variación interindividual de la actividad de la AO de 12 veces como máximo. Se observó un conjugado de glucuronato en el plasma y la orina humanos como un metabolito distinto de la forma hidroxilada.

Eliminación: El favipiravir se excretaba principalmente en forma hidroxilada en la orina, y se observó poca cantidad del medicamento sin cambios.

En un estudio oral de dosis múltiples de 7 días de duración (Nota 8) con 6 adultos sanos, la proporción de excreción urinaria acumulada del medicamento sin cambios y de la forma hidroxilada fue del 0.8% y el 53. 1 %, respectivamente, durante 48 horas después de la última administración.

Nota 8. 1200 mg + 400 mg en el día 1, luego 400 mg dos veces al día los días 2 a 6 seguidos de 400 mg una vez al día el día 7. La dosis aprobada de favipiravir es "1600 mg por vía oral dos veces al día durante 1 día seguido de 600 mg por vía oral dos veces diariamente durante 4 días".

CONTRAINDICACIONES:

El favipiravir está contraindicado en los siguientes pacientes:

• Mujeres de las que se sabe o se sospecha que están embarazadas (se han observado muertes embrionarias tempranas y teratogenicidad en estudios con animales).

• Pacientes con un historial de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

• Pacientes con insuficiencia hepática de gravedad severa (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

• Pacientes con insuficiencia renal de gravedad severa y terminal (TFG < 30 ml/min).

• Pacientes con sangrado gastrointestinal.

• Pacientes inmunosuprimidos, incluyendo pacientes con VIH, cáncer y algún tratamiento inmunosupresor asociado.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No administre favipiravir a mujeres que se sepa o se sospeche que están embarazadas. (Se han observado muertes embrionarias tempranas [ratas] y teratogenicidad [monos, ratones, ratas y conejos] en estudios con animales con niveles de exposición similares o inferiores a la exposición clínica).

Cuando se administre favipiravir a mujeres con potencial de embarazarse, confirme el resultado negativo de la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Explique plenamente los riesgos y dé instrucciones detalladas para utilizar los métodos anticonceptivos más eficaces con su pareja durante el tratamiento y durante los siete días siguientes a su finalización. Si se sospecha un embarazo durante el tratamiento, indique a su paciente que interrumpa el tratamiento inmediatamente y consulte a un médico.

Favipiravir se distribuye en el esperma. Cuando se administre el medicamento a pacientes varones, explíqueles plenamente los riesgos e indíqueles que utilicen los métodos anticonceptivos más eficaces en las relaciones sexuales durante y hasta 7 días después de la finalización del tratamiento (los hombres deben usar un preservativo). Además, no debe tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas.

Lactancia: Cuando administre favipiravir a mujeres lactantes, indique que deben dejar de amamantar. (Se encontró que el principal metabolito de favipiravir, una forma hidroxilada, se distribuye en la leche materna).

En el caso de las mujeres se deberá tomar las medidas necesarias de anticoncepción para evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con favipiravir; en el caso de los varones no deberán tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas; y si no están, utilizar métodos de barrera como lo es el condón.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Favipiravir nunca se ha administrado con la dosis aprobada. En los estudios clínicos japoneses y el estudio global de fase III (estudios realizados con niveles de dosis inferiores a la dosis aprobada), se observaron reacciones adversas en 100 de 501 sujetos (19.96%) evaluados para la seguridad (incluidos los valores anormales de las pruebas de laboratorio).

Las principales reacciones adversas incluyeron aumento del nivel de ácido úrico en sangre en 24 sujetos (4.79%), diarrea en 24 sujetos (4.79%), disminución del recuento de neutrófilos en 9 sujetos (1.80%), aumento de AST (TGO) en 9 sujetos (1.80%), aumento de ALT (TGP) en 8 sujetos (1 .60%).

Reacciones adversas clínicamente significativas (fármacos similares): Se han notificado las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas con otros agentes antivirus de la influenza. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente y, si se observa alguna anomalía, se debe suspender el tratamiento y tomar las medidas adecuadas.

• Choque, anafilaxia.

• Neumonía.

• Hepatitis fulminante, disfunción hepática, ictericia.

• Necrosis epidérmica tóxica (NET), síndrome oculomucocutáneo (síndrome de Stevens-Johnson).

• Lesión renal aguda.

• Disminución del recuento de glóbulos blancos, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas.

• Síntomas neurológicos y psiquiátricos (alteración de la conciencia, comportamiento anormal, delirio, alucinaciones, convulsiones, etc.).

• Colitis hemorrágica.

Otras reacciones adversas:

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Dado que en los estudios en animales se han observado muertes embrionarias tempranas y teratogenicidad con el favipiravir, no se debe administrar a mujeres de las que se sepa o se sospeche que están embarazadas.

Antes del tratamiento, explique detalladamente la eficacia y los riesgos (incluido el riesgo de exposición al feto).

Examinar cuidadosamente la necesidad de favipiravir antes de su uso.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

El favipiravir no es metabolizado por el citocromo P-450 (CYP), sino principalmente por la oxidasa aldehídica (AO), y parcialmente por la xantina oxidasa (XO). Favipiravir inhibe el AO y el CYP2C8, pero no induce el CYP.

Precauciones para la administración conjunta.

(El favipiravir debe administrarse con cuidado cuando se combina con las siguientes drogas).

Efectos de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de favipiravir

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Las principales reacciones adversas que se presentaron en el estudio fase II incluyeron aumento del nivel de ácido úrico en sangre en 24 sujetos (4.79%), disminución del recuento de neutrófilos en 9 sujetos (1.80%), aumento de AST (TGO) en 9 sujetos (1.80%), aumento de ALT (TGP) en 8 sujetos (1.60%).

PRECAUCIONES GENERALES:

• Favipiravir es un fármaco cuyo uso se considera solo cuando hay un brote de una infección por el virus de la influenza nueva o reemergente en la que otros agentes antivirus de la influenza no son efectivos o insuficientemente efectivos. Al administrar el medicamento, obtenga la información más reciente y prescriba solo a los pacientes adecuados.

• Favipiravir no es eficaz contra las infecciones bacterianas.

• No se ha administrado favipiravir a niños.

• Pacientes con gota o antecedentes de gota, pacientes con hiperuricemia (el nivel de ácido úrico en sangre puede aumentar y los síntomas pueden agravarse).

• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

• Pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min).

• No se ha realizado ningún estudio clínico para examinar la eficacia y la seguridad del favipiravir con la dosis aprobada. La dosis aprobada se estimó sobre la base de los resultados de un estudio clínico de fase I/II controlado con placebo en pacientes con infección por el virus de la influenza y los datos farmacocinéticos del Japón y de estudios realizados fuera de ese país. En un estudio farmacocinético realizado fuera del Japón se ha notificado un aumento de la concentración plasmática de favipiravir en pacientes con trastornos de la función hepática.

• En pacientes con enfermedades como el VIH o cáncer aún no se cuenta con estudios en los que se mencione la utilidad de Favipiravir o en su defecto alguna contraindicación con algún tratamiento inmunosupresor para estas enfermedades.

• Aunque se desconoce la relación causal, se han notificado síntomas psiconeuróticos como comportamiento anormal después de la administración de agentes antivirus de la influenza, incluido favipiravir. Para el tratamiento de niños y menores, como enfoque preventivo en caso de un accidente por comportamiento anormal como una caída, se debe instruir a los pacientes/sus familiares que, después del inicio del tratamiento con agentes antivirus de la influenza:

- Se puede desarrollar un comportamiento anormal.

- Los tutores y otras personas deben hacer arreglos para que los niños/menores no queden solos durante al menos 2 días cuando son tratados en casa. Dado que se han informado síntomas similares asociados con la encefalopatía por influenza, se deben dar las mismas instrucciones que antes.

• La infección por el virus de la influenza puede complicarse con infecciones bacterianas o puede confundirse con síntomas similares a los de la influenza. En caso de infección bacteriana o sospecha de infección bacteriana, se deben tomar las medidas adecuadas, como la administración de medicamentos antibacterianos.

• Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: No hay información sobre los efectos de favipiravir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Es importante realizar una prueba de diagnóstico por PCR para detectar el virus de la influenza a cualquier paciente que presente sintomatología, antes de empezar el tratamiento con favipiravir.

Previo a la prescripción el paciente debe contar con una prueba PCR positiva.

Posología para la influenza: La dosis habitual de favipiravir para adultos es de 1600 mg por vía oral dos veces al día durante 1 día, seguida de 600 mg por vía oral dos veces al día durante 4 días. El periodo total de administración debe ser de 5 días.

Método de administración: La administración debe iniciarse inmediatamente después de la aparición de síntomas similares a los de la influenza.

Precauciones al administrar: Favipiravir debe administrarse con precaución en pacientes con gota o antecedentes de gota y en pacientes con hiperuricemia (el nivel de ácido úrico en sangre puede aumentar y los síntomas pueden agravarse).

Poblaciones especiales:

Población de edad avanzada (> 65 años): Dado que los ancianos a menudo tienen funciones fisiológicas reducidas, favipiravir debe administrarse con precaución controlando las condiciones generales.

Población pediátrica ( < 18 años): No se ha administrado favipiravir a niños.

Deterioro hepático: Cuando se administró por vía oral favipiravir a sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada (clasificación A y B de Child-Pugh, 6 sujetos cada uno) a 1200 mg dos veces al día durante 1 día seguido de 800 mg dos veces al día durante 4 días (1200 mg/800 mg BID), en comparación con sujetos adultos sanos, la Cmáx y el ABC en el día 5 fueron aproximadamente 1.6 veces y 1.7 veces, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática leve, y 1.4 veces y 1.8 veces, respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

Cuando se administró favipiravir por vía oral a sujetos con insuficiencia hepática grave (clasificación C de Child-Pugh, 4 sujetos) a 800 mg dos veces al día durante 1 día seguido de 400 mg dos veces al día durante 2 días (800 mg/400 mg BID), en comparación con sujetos adultos sanos, la Cmáx y el ABC en el día 3 fueron aproximadamente 2, 1 y 6.3 veces, respectivamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay información sobre la sobredosis de favipiravir.

El manejo en caso de una sobredosis de favipiravir debe ser en unidad hospitalaria, incluir medidas de apoyo generales e incluir si es necesario hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

Caja con envase de burbuja con 100 tabletas de 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre en menores de 18 años. No se use durante el embarazo o lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@landsteiner.com.

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