FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:

Ácido acetilsalicílico 81 mg

Esomeprazol magnésico trihidratado equivalente a 20 mg
de esomeprazol

Excipiente, cbp Una cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Prevención de eventos cardio y cerebrovasculares en pacientes que requieren tratamiento continuo con dosis baja de ácido acetilsalicílico y en riesgo de desarrollar úlceras gástricas y/o duodenales relacionadas con ácido acetilsalicílico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico se absorbe principalmente en el intestino delgado superior, pero también en el estómago. La concentración plasmática máxima se alcanza en 40 minutos. El ácido acetilsalicílico se hidroliza con una vida media de 30 minutos a ácido salicílico. La hidrólisis de ácido acetilsalicílico se lleva a cabo en el plasma, hígado y eritrocitos. La vida media de ácido salicílico depende de la dosis, pero es generalmente de 2 a 3 horas con dosis menores de 3 g. En dosis terapéuticas, la unión de ácido salicílico a la albúmina es de 80%. El ácido salicílico y sus metabolitos se excretan en la orina.

Esomeprazol:

Absorción y distribución: Esomeprazol es lábil al ácido y se administra oralmente como gránulos con recubrimiento entérico. In vivo la conversión a isómero R es insignificante. La concentración plasmática máxima de esomeprazol se presenta aproximadamente 3 horas después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es de 64% después de una dosis única de 40 mg y aumenta a 89% después de la administración repetida una vez al día. Para 20 mg de esomeprazol, los valores correspondientes son de 50% y 68%, respectivamente. El volumen de distribución aparente en estado estable en sujetos sanos es de aproximadamente 0.22 L/kg de peso corporal. Esomeprazol se une a las proteínas plasmáticas en 97%. La ingesta de alimento tanto demora como aumenta la absorción de esomeprazol, aunque esto no ejerce influencia importante en el efecto de esomeprazol en la acidez intragástrica.

Metabolismo y excreción: Esomeprazol se metaboliza por completo a través del sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende del CYP2C19 polimórfico, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otra forma específica, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolito principal en plasma.

Los siguientes parámetros reflejan principalmente la farmacocinética en individuos con enzima CYPC19 funcional, metabolizadores extensos.

La depuración plasmática total es aproximadamente de 17 L/h después de una sola dosis y aproximadamente de 9 L/h después de la administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente de 1.3 horas después de dosis repetidas una vez al día. El área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento depende de la dosis y resulta en una relación no lineal dosis-Área bajo la curva (ABC) después de la administración repetida. Esta dependencia en tiempo y en dosis se debe a una disminución del metabolismo de primer paso y de la depuración sistémica, causada probablemente por inhibición de la enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis, sin tendencia a acumularse con la administración una vez al día.

Los metabolitos principales de esomeprazol no ejercen efecto en la secreción de ácido gástrico. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta como metabolitos en orina y el resto en heces. En la orina se encuentra menos del 1% del fármaco original.

Poblaciones de pacientes especiales: Aproximadamente 3% de la población carece de enzima CYP2C19 funcional, y se les denomina metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol probablemente es catalizado principalmente por CYP3A4. Después de la administración oral repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente 100% mayor en los metabolizadores lentos que en sujetos que tienen una enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores extensos). El valor medio de la concentración plasmática pico aumentó aproximadamente un 60%.

Estos hallazgos no tienen implicaciones para la posología de AXANUM®.

El metabolismo de esomeprazol no cambia de forma importante en sujetos de edad avanzada (71 a 80 años de edad).

Después de una dosis única de 40 mg de esomeprazol el área media bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo es aproximadamente 30% más alta en las mujeres que en los hombres. No se observa diferencia por género después de administración repetida una vez al día. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de AXANUM®.

El metabolismo de esomeprazol en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada puede afectarse. La tasa metabólica disminuye en pacientes con insuficiencia hepática severa duplicando el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, no debe excederse una dosis máxima de 20 mg en pacientes con insuficiencia hepática severa. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran tendencia a acumularse con la dosificación una vez al día.

No se han realizado estudios en pacientes con función renal disminuida. Debido a que el riñón es el responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que el metabolismo de esomeprazol cambie en los pacientes con deterioro de la función renal.

Propiedades farmacodinámicas:

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico inhibe la formación del tromboxano eicosanoide A2 mediante la acetilación covalente irreversible de una serina cercana al sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que produce el precursor endoperóxido cíclico del tromboxano A2.

El tromboxano A2 es un inductor de vida corta de la agregación plaquetaria y un vasoconstrictor potente.

Las plaquetas no pueden sintetizar una enzima nueva, por lo que los efectos persisten a lo largo de toda la vida del trombocito, la cual es de 7 a 10 días.

El efecto profiláctico y terapéutico de ácido acetilsalicílico en tromboembolismo arterial depende de este efecto. La dosis necesaria para inhibir la agregación plaquetaria es considerablemente menor que el nivel de dosis analgésico o antiinflamatorio. Para obtener una inhibición continua de la síntesis del tromboxano A2 se requiere una dosis diaria de 75 mg de ácido acetilsalicílico.

El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de la prostaglandina renal. Este efecto es insignificante en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca o insuficiencia hepática, al igual que en condiciones caracterizadas por volúmenes cambiantes en plasma, la síntesis inhibida de las prostaglandinas puede causar insuficiencia renal aguda, retención de líquidos e insuficiencia cardiaca.

Indicaciones terapéuticas de dosis bajas de ácido acetilsalicílico:

• Infarto agudo al miocardio.

• Tratamiento profiláctico después de infarto al miocardio.

• Angina de pecho inestable y estable.

• Isquemia coronaria silenciosa.

• Pacientes que se han sometido a cirugía de implante de derivación de arteria coronaria (CABG) o angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP).

• Tratamiento profiláctico de enfermedades cerebrovasculares isquémicas como, ataque isquémico, ataque isquémico transitorio (AIT) y déficit neurológico isquémico reversible (DNIR).

Esomeprazol: Esomeprazol es el isómero S del omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico por un mecanismo de acción específico. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Tanto el isómero R como el S del omeprazol tienen actividad farmacodinámica similar.

Sitio y mecanismo de acción: Esomeprazol es una base débil y se concentra y convierte a la forma activa en un ambiente altamente ácido del canalículo secretor de la célula parietal, donde inhibe la enzima H+ K+- ATPasa la bomba de ácido e inhibe la secreción de ácido tanto basal como estimulada.

Efecto en la secreción de ácido gástrico: Después de la dosificación oral con esomeprazol 20 mg y 40 mg, el inicio del efecto se presenta dentro de una hora. Después de administración repetida con 20 mg de esomeprazol una vez al día durante 5 días, el pico medio de secreción de ácido después de estimulación de pentagastrina disminuye 90%, medido 6 a 7 horas después de la última dosis en el día 5.

Después de 5 días de dosificación oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 horas y 17 horas, respectivamente, sobre 24 horas en pacientes con ERGE sintomático. La proporción de pacientes que mantuvieron un pH intragástrico superior a 4 durante cuando menos 8, 12 y 16 horas para esomeprazol de 20 mg fueron 76%, 54% y 24%, respectivamente. Las proporciones correspondientes a esomeprazol 40 mg fueron 97%, 92% y 56%.

Se demostró una relación entre la inhibición de la secreción de ácido y la exposición, utilizando el ABC como parámetro subrogado de la concentración plasmática.

Efectos terapéuticos de la inhibición de ácido: La administración conjunta de esomeprazol 20 ó 40 mg con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg) fue significativamente mejor que con el placebo en la prevención de úlceras gástricas y/o duodenales relacionadas con terapia con ácido acetilsalicílico a dosis baja, en pacientes en riesgo (historial previo de enfermedad por úlcera o edad ³60 años con historial de enfermedad arterial coronaria o edad ³65 años).

Otros efectos relacionados con la inhibición de ácido: Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la secreción disminuida de ácido. También la cromogranina A (CgA) aumenta debido a la acidez gástrica disminuida. El aumento en el nivel de CgA puede interferir en las investigaciones de tumores neuroendócrinos. Reportes en la literatura indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones debe ser interrumpido de 5 a 14 días antes de medir la CgA. Si los niveles no han sido normalizados durante este tiempo, las mediciones deben ser repetidas.

En algunos pacientes se ha observado un incremento en el número de células ECL, relacionado posiblemente con el aumento en los niveles de gastrina sérica, durante tratamiento a largo plazo con esomeprazol. Los hallazgos no son considerados de significancia clínica.

Se ha reportado con frecuencia, un incremento en la presencia de quistes glandulares gástricos durante el tratamiento a largo plazo con fármacos antisecretores. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la inhibición pronunciada de secreción de ácido, son benignos y parecen ser reversibles.

La acidez gástrica disminuida por cualquier medio, incluyendo los inhibidores de la bomba de protones, aumenta la cuenta bacteriana gástrica presente normalmente en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede ocasionar un riesgo ligeramente mayor de infecciones gastrointestinales por Salmonella y Campylobacter y posiblemente también Clostridium difficile en pacientes hospitalizados.

CONTRAINDICACIONES: AXANUM® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a esomeprazol, benzimidazoles sustituidos y ácido acetilsalicílico, o a cualquier otro elemento de la formulación. Debido a reacciones cruzadas, AXANUM® está contraindicado en pacientes que reaccionan con síntomas de asma, rinitis o urticaria a la administración de ácido acetilsalicílico o fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Debido a que AXANUM® contiene ácido acetilsalicílico, está contraindicado en pacientes con hemofilia, trombocitopenia, cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca severa o trastorno renal severo (tasa de filtración glomerular menor de 30 mL/min).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No se ha establecido la seguridad y eficacia de AXANUM® en mujeres embarazadas. Deberá tenerse precaución al prescribirlo a mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por lo tanto, no deberá utilizarse AXANUM® durante la lactancia.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico puede inhibir las contracciones del útero y demorar el parto. Puede además producir hipertensión pulmonar en el feto e insuficiencia respiratoria neonatal mediante el cierre intrauterino del ducto arterioso. Puede inhibirse la función trombótica del feto.

Tomar ácido acetilsalicílico dentro de los 5 días anteriores a la fecha estimada de parto aumenta la tendencia a sangrado en la madre y el feto/recién nacido. En el último trimestre, únicamente deberá administrarse ácido acetilsalicílico después de considerarlo cuidadosamente y en bajas dosis. El ácido acetilsalicílico no debe administrarse el día anterior a la fecha esperada de parto.

Esomeprazol: Para esomeprazol se cuenta con datos clínicos limitados en embarazos expuestos al mismo. Los estudios en animales con esomeprazol no indicaron efectos perjudiciales directos o indirectos en relación con el desarrollo embrional/fetal. Los estudios en animales con mezcla racémica no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos en relación con el embarazo, parto o desarrollo posnatal. Deberá tenerse cuidado al prescribirse a mujeres embarazadas.

Se desconoce si esomeprazol se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por lo tanto, no deberá utilizarse esomeprazol durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Se utilizan las siguientes definiciones de frecuencias:

Común >1/100

Poco común >1/1000 y <1/100

Raro ³ 1/10000 y <1/1000

Muy raro <1/10000

Ácido acetilsalicílico:

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático:

Común: Aumento en el tiempo de sangrado

Trastornos gastrointestinales:

Común: Dispepsia

Raro: Sangrado gastrointestinal severo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Poco común: Rinitis, asma

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Poco común: Urticaria

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Poco común: Reacciones alérgicas

Esomeprazol: En el programa de estudios clínicos para esomeprazol y/o en el uso posterior a la comercialización se han identificado o sospechado las siguientes reacciones adversas al fármaco. No se encontró que alguna de ellas estuviera relacionada con la dosis.

Trastornos del sistema sanguíneo o linfático:

Raro: Leucopenia, trombocitopenia

Muy raro: Agranulocitosis y pancitopenia

Trastornos del sistema inmune:

Raro: Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo angioedema y reacción o choque anafiláctico

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Poco común: Edema periférico

Raro: Hiponatremia

Muy raro: Hipomagnesemia. La hipomagnesemia puede resultar en hipocaliemia. La hipomagnesemia severa podría resultar en hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco común: Insomnio

Raro: Agitación, confusión, depresión

Muy raro: Agresión, alucinación

Trastornos del sistema nervioso:

Común: Cefalea

Poco común: Mareo, parestesia, somnolencia

Raro: Alteraciones del gusto

Trastornos oculares:

Raro: Visión borrosa

Trastornos del oído y laberinto:

Poco común: Vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Raro: Broncoespasmo

Trastornos gastrointestinales:

Común: Dolor abdominal, diarrea, flatulencia, nausea/vómito, constipación

Poco común: Resequedad en la boca

Raro: Estomatitis, candidiasis gastrointestinal

Muy raro: Colitis microscópica

Trastornos hepatobiliares:

Poco común: Aumento en enzimas hepáticas

Raro: Hepatitis con o sin ictericia

Muy raro: Insuficiencia hepática, encefalopatía hepática

Trastornos en tejido cutáneo y subcutáneo:

Poco común: Dermatitis, prurito, urticaria, erupción

Raro: Alopecia, fotosensibilidad

Muy raro: Eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson, necrolisis tóxico epidérmica (NTE)

Trastornos músculo esqueléticos, del tejido conectivo y hueso:

Raro: Artralgia, mialgia

Muy raro: Debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios:

Muy raro: Nefritis intersticial

Trastornos del sistema reproductor y mama:

Muy raro: Ginecomastia

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Raro: Malestar, hiperhidrosis

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Ácido acetilsalicílico: No se han observado lesiones gastrointestinales leves y transitorias con las dosis altas de ácido acetilsalicílico administradas a perros, aunque los datos disponibles son muy limitados.

Esomeprazol: Los estudios preclínicos puente no revelaron peligros específicos para los humanos, tomando como base los estudios convencionales con dosis repetida de toxicidad, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. Los estudios de carcinogenicidad en rata con la mezcla racémica mostraron hiperplasia de la célula ECL gástrica y carcinoides. Estos efectos gástricos en la rata son resultado de hipergastrinemia sostenida y pronunciada, secundaria a una producción reducida de ácido gástrico y se observan después del tratamiento a largo plazo en la rata con inhibidores de secreción del ácido gástrico.

Esomeprazol y ácido acetilsalicílico: La administración oral de niveles de dosis altas, durante tres meses de una combinación de esomeprazol y ácido acetilsalicílico en un estudio de toxicidad con dosis repetida en perros únicamente mostró efectos aditivos. En este estudio no se observaron hallazgos toxicológicos nuevos ni inesperados.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Ácido acetilsalicílico:

Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA): La administración concomitante de ácido acetilsalicílico puede disminuir los efectos hiponatrémicos e hipotensivos de los inhibidores de la ECA, debido a su efecto indirecto en la vía de conversión renina-angiotensina.

Acetazolamida: El uso concurrente de ácido acetilsalicílico y acetazolamida puede conllevar a altas concentraciones de acetazolamida en suero (y toxicidad), debido a la competencia por secreción en el túbulo renal.

Terapia con anticoagulantes/inhibidores de agregación plaquetaria diferentes al ácido acetilsalicílico: Los pacientes con terapia de anticoagulación están en mayor riesgo de sangrado debido a las interacciones fármaco-fármaco y el efecto en plaquetas. El ácido acetilsalicílico puede desplazar warfarina de los sitios de unión a proteína, ocasionando prolongación tanto del tiempo de protrombina como del tiempo de sangrado. La combinación de terapia anticoagulante y ácido acetilsalicílico debe utilizarse con precaución debido a un aumento en el riesgo de sangrado. Existe un mayor riesgo de sangrado con la combinación de ácido acetilsalicílico y otros antiplaquetarios.

Anticonvulsivos: El salicilato puede desplazar la unión a proteína de la fenitoína y el ácido valproico, ocasionando una disminución en la concentración total de fenitoína y un aumento en los niveles séricos de ácido valproico.

Betabloqueadores: La administración concomitante de ácido acetilsalicílico puede disminuir los efectos hipotensores de los betabloqueadores debido a la inhibición de prostaglandinas renales, ocasionando disminución en el flujo sanguíneo renal y retención de líquidos y sal.

Diuréticos: La administración concomitante de ácido acetilsalicílico puede disminuir la efectividad de los diuréticos en pacientes con enfermedad renal subyacente o enfermedad cardiovascular, debido a la inhibición de prostaglandinas renales, ocasionando disminución del flujo sanguíneo renal y retención de líquidos y sal.

Metotrexato: El salicilato puede inhibir la depuración renal de metrotrexato, ocasionando toxicidad en médula ósea, especialmente en personas de edad avanzada o con deterioro renal.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE´s): El uso concurrente de ácido acetilsalicílico con AINE´s puede aumentar el sangrado o llevar a función renal disminuida.

Hipoglucémicos orales: Dosis moderadas de ácido acetilsalicílico pueden aumentar la efectividad de los fármacos hipoglucémicos, ocasionando hipoglucemia.

Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona): Los salicilatos antagonizan la acción uricosúrica de los agentes uricosúricos.

Esomeprazol:

Efectos de esomeprazol en la farmacocinética de otros fármacos: La disminución de acidez gástrica durante el tratamiento con esomeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP), pueden incrementar o disminuir la absorción de fármacos que dependen del pH gástrico. Como con otros fármacos que disminuyen la acidez intragástrica, la absorción de fármacos como: ketoconazol, intraconazol y erlotinib puede disminuir, mientras que la absorción de fármacos como: digoxina puede aumentar durante el tratamiento con esomeprazol y ácido acetilsalicilico. El tratamiento concomitante con omeprazol (20 mg al día) y digoxina en sujetos sanos aumentó la biodisponibilidad de la digoxina en un 10% (hasta 30% en dos de cada diez sujetos).

Esomeprazol inhibe CYP2C19, la principal enzima metabolizante de esomeprazol. La administración simultánea de esomeprazol 30 mg y diazepam resultó en una disminución del 45% en la depuración de este último por CYP2C19. Es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica. La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol dio como resultado un aumento del 13% en los niveles plasmáticos de fenitoína en pacientes epilépticos; en este estudio no se requirió ajustar la dosis. La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina mostró que, a pesar de una ligera elevación en la concentración plasmática del isómero R menos potente de warfarina, los tiempos de coagulación permanecieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, a partir de la comercialización se han reportado casos de elevación del INR (International Normalized Ranges) clínicamente significativos durante el tratamiento concomitante con warfarina. Se recomienda supervisión estrecha al iniciar y terminar el tratamiento con warfarina u otros derivados de cumarina.

Los resultados de estudios realizados en sujetos sanos han demostrado una interacción farmacocinética/farmacodinámica entre clopidogrel (dosis de carga 300 mg/dosis diaria de mantenimiento 75 mg) y esomeprazol (dosis oral diaria 40 mg), con una disminución promedio del 40% en la exposición al metabolito activo de clopidogrel, originando una disminución promedio del 14% en la inhibición máxima de la agregación plaquetaria (ADP inducida).

Sin embargo, es incierto hasta qué punto esta interacción es clínicamente importante. Un estudio prospectivo, aleatorizado (incompleto) (en más de 3760 pacientes, comparando placebo con omeprazol 20 mg, en pacientes tratados con clopidogrel y AAS) y el análisis post-hoc de resultados no aleatorizados de largos estudios clínicos aleatorizados y prospectivos (en más de 47,000 pacientes) no mostraron evidencia alguna de un aumento en el riesgo de resultados cardiovasculares adversos cuando clopidogrel y los IBPs, como esomeprazol, se administran de forma concomitante.

Los resultados de una serie de estudios observacionales son inconsistentes en relación al aumento o no aumento del riesgo de eventos cardiovasculares tromboembólicos cuando clopidogrel es administrado junto con un IBP.

Cuando en un estudio realizado en sujetos sanos se administró clopidogrel junto con AXANUM® en comparación con clopidogrel solo, se observó una disminución en la exposición al metabolito activo de clopidogrel de casi 40%. Sin embargo, los niveles máximos de inhibición de la agregación plaquetaria (ADP inducida) fueron los mismos en los grupos de sujetos tratados con clopidogrel y los sujetos tratados con clopidogrel + AXANUM®, probablemente debido a la administración concomitante de dosis bajas de AAS.

Omeprazol al igual que esomeprazol actúan como inhibidores del CYP2C19. Omeprazol, administrado en dosis de 40 mg a sujetos sanos en un estudio cruzado aumentó la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (ABC) de cilostazol en 18% y 26% respectivamente y uno de sus metabolitos activos en 29% y 69%, respectivamente.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol dio como resultado un aumento del 32% en el área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática-tiempo y una prolongación del 31% en la vida media de eliminación (t1/2), pero sin un aumento importante en los niveles plasmáticos pico de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente prolongado observado después de la administración solamente de cisaprida, no se prolongó más al administrar cisaprida en combinación con esomeprazol.

Se ha reportado un incremento en los niveles séricos de tacrolimus con la administración concomitante de esomeprazol.

Cuando es administrado junto con inhibidores de la bomba de protones, se ha reportado que en algunos pacientes los niveles de metotrexato aumentan. En la administración de dosis altas de metotrexato es posible que se tenga que considerar un retiro temporal de AXANUM®.

Se ha reportado que el omeprazol interactúa con algunos fármacos antirretrovirales. La importancia clínica y los mecanismos detrás de estas interacciones reportadas, no siempre son conocidos. El incremento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción del fármaco antirretroviral. Otros posibles mecanismos de interacción son por medio de CYP2C19. Se ha reportado disminución en los niveles séricos para algunos fármacos antirretrovirales, como atazanavir y nelfinavir cuando se administran junto con omeprazol, por lo que no se recomienda la administración concomitante. Se ha reportado aumento en los niveles séricos de otros fármacos antirretrovirales como saquinavir. También existen algunos fármacos antirretrovirales para los cuales se ha reportado niveles séricos sin cambio cuando se administran con omeprazol. Debido a los efectos farmacodinámicos y a las características farmacocinéticas similares de omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y fármacos antirretrovirales como atazanavir y nelfinavir.

Se ha demostrado que esomeprazol no tiene efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

Los estudios para evaluar la administración concomitante de esomeprazol y naproxen (AINE no selectivo) o rofecoxib (AINE selectivo de ciclooxigenasa 2 [COX-2]), no identificaron interacción clínicamente significativa.

Se ha demostrado que esomeprazol no tiene efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de ácido acetilsalicílico.

Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de esomeprazol: Esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día), produjo la duplicación de la exposición (ABC) a esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4, como voriconazol, puede dar como resultado más del doble de la exposición de esomeprazol. Sin embargo, en ninguna de estas situaciones se requiere ajustar la dosis de esomeprazol.

Los fármacos que se sabe inducen CYP2C19 o CYP2A3, o ambos (como rifampicina y la hierba de San Juan) pueden ocasionar disminución en los niveles séricos de esomeprazol al aumentar el metabolismo de esomeprazol.

Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico no tiene efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de esomeprazol.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han reportado las siguientes alteraciones en pruebas de laboratorio: comúnmente puede presentarse incremento en los tiempos de sangrado, rara vez leucopenia, trombocitopenia, hiponatremia y muy rara vez agranulocitosis, pancitopenia e hipomagnesemia.

PRECAUCIONES GENERALES:

Ácido acetilsalicílico: Deberá tenerse precaución en pacientes con trastornos de sangrado y en aquéllos tratados con anticoagulantes. En pacientes con insuficiencia cardiaca leve a moderada, trastornos renales o trastornos hepáticos, especialmente en aquéllos con tratamiento concomitante con diuréticos, deberá considerarse el riesgo de retención de líquidos y daño en la función renal.

Esomeprazol: En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo pérdida importante no intencional de peso, vómito persistente, disfagia, hematemesis o melena) y cuando exista presencia o se sospeche de úlcera gástrica deberá excluirse una malignidad, ya que el tratamiento con esomeprazol pudiera aliviar los síntomas y demorar el diagnóstico.

Los pacientes con tratamiento a largo plazo (especialmente aquéllos tratados durante más de un año) deberán mantenerse bajo supervisión regular.

No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con fármacos como atazanavir y nelfinavir (ver "Interacciones medicamentosas y de otro género").

La interacción farmacocinética/farmacodinámica entre clopidogrel (dosis de carga 300 mg/dosis de mantenimiento diaria 75 mg) y esomeprazol (dosis oral diaria 40 mg), ha demostrado una disminución promedio del 40% en la exposición al metabolito activo de clopidogrel en sujetos sanos, originando una disminución promedio del 14% en la inhibición máxima de agregación plaquetaria (ADP inducida). Una disminución similar en los niveles del metabolito activo de clopidogrel se observó cuando se administró AXANUM® junto con clopidogrel, sin embargo no hubo diferencia en los niveles máximos de inhibición en la agregación plaquetaria (ADP inducida) en estos sujetos. El uso concomitante de AXANUM® y clopidogrel debe ser considerado de manera individual por paciente, teniendo en cuenta estos datos y si los beneficios superan los riesgos. El uso concomitante de esomeprazol y clopidogrel debe ser evitado (ver "Interacciones medicamentosas y de otro género").

Algunos estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con el inhibidor de la bomba de protones (IBP) puede estar asociada con un pequeño incremento en el riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis, sin embargo, en otros estudios observacionales similares, no se ha encontrado tal incremento.

En estudios clínicos de AstraZeneca aleatorizados, doble ciego y controlados con omeprazol y esomeprazol (incluidos dos estudios abiertos a largo plazo hasta por más de 12 años) no hay indicios de que la terapia con inhibidores de la bomba de protones (IBP) esté asociada con fracturas por osteoporosis. Aunque no se ha establecido una relación causal entre omeprazol/esomeprazol y las fracturas osteoporóticas, se recomienda a los pacientes con riesgo de desarrollar osteoporosis o fracturas osteoporóticas, un monitoreo clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas vigentes para estas condiciones.

Efectos en la habilidad para conducir u operar maquinaria: No es probable que AXANUM® afecte la capacidad de manejar u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La cápsula debe tragarse entera con líquido. No debe masticarse ni triturarse.

La dosis usual es 1 cápsula (81 mg/20 mg) una vez al día. Los factores de riesgo de úlcera incluyen: historial previo de enfermedad de úlcera péptica o edad ³ 60 años con historial de enfermedad arterial coronaria o edad ³65 años.

Daño en función renal: Debido al ácido acetilsalicílico, AXANUM® está contraindicado en pacientes con trastorno renal severo (ver "Contraindicaciones") y si está en tratamiento concomitante con diuréticos deberá considerarse el riesgo de retención de líquidos y deterioro de la función renal.

Deterioro de la función hepática: Debido al componente ácido acetilsalicílico, AXANUM® está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática (ver "Contraindicaciones") y si está con tratamiento concomitante con diuréticos deberá considerarse el riesgo de retención de líquidos y deterioro de la función renal.

Edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en personas de la edad avanzada.

Niños: No deberá utilizarse AXANUM® en menores de 18 años debido a que no se tienen datos disponibles.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Ácido acetilsalicílico: La sobredosis de ácido acetilsalicílico puede dar como resultado los siguientes síntomas y signos, los cuales pueden presentarse después de algunas horas:

• Mareo, tinnitus, deterioro de la audición, irritación, ansiedad, alucinaciones, temblor, asterixis hiperventilación, sed, erupción, sudoración, nausea, vómito y dolor abdominal.

• En casos severos inconsciencia, convulsiones, coma, hipertermia.

• Alcalosis respiratoria inicial en adultos.

• Acidosis metabólica en niños y después de dosis grandes tanto en adultos como en niños.

• Hiperglucemia o hipoglucemia (en niños).

• Deshidratación, deficiencia de potasio, oliguria, fenómeno hemorrágico, daño en la función hepática, pancreatitis, edema pulmonar, rabdomiolisis, insuficiencia renal.

En caso de sobredosis deberán aplicarse las siguientes acciones:

• Inducción de vómito o lavado gástrico.

• Administración repetida de carbón activado.

• Laxante.

• Rehidratación, corrección de la alcalosis metabólica y del desequilibrio de electrolitos.

• Se deberá administrar intravenosamente una infusión de solución de bicarbonato, si fuera posible en cantidad suficiente para mantener diuresis alcalina a fin de aumentar la eliminación del fármaco.

• Deberá administrarse glucosa para controlar la acidosis metabólica.

• Deberá darse seguimiento al estado de la coagulación y en caso de ser necesario administrar transfusión de sangre o concentrado de trombocitos, plasma fresco y vitamina K.

• En casos severos y en pacientes con insuficiencia renal deberá practicarse hemodiálisis.

• Tratamiento sintomático de hipertermia, edema pulmonar y cerebral.

Esomeprazol: Los síntomas descritos en relación con sobredosis deliberada de esomeprazol (experiencia limitada de dosis superiores a 240 mg/día), son pasajeros. Las dosis únicas de 80 mg de esomeprazol no produjeron eventos. Se desconoce un antídoto específico. Esomeprazol se une ampliamente a proteínas plasmáticas y por lo tanto no se dializa fácilmente. En cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y utilizarse medidas de apoyo general.

PRESENTACIONES: Caja con 10, 20, 30 y 60 cápsulas con 81 mg de ácido acetilsalicílico/20 mg de esomeprazol.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños.
Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo ni en la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.

ASTRAZENECA, S. A. de C. V.

Super Av. Lomas Verdes Núm. 67,
Fracc. Lomas Verdes,
C.P. 53120, Naucalpan de Juárez, México

Reg. Núm. 083M2012, SSA IV

133300415D0058/RM 2013